Добавил:
ivanov666
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Хронический кардиоренальный синдром
.pdf
и сердечно–сосудистой смертности. В первую очередь это
касается больных с ГЛЖ, ИБС и другими заболеваниями сердечно–сосудистой системы [D. E. Weiner et al., 2005;
B. C. Astor et al., 2006; K. U. Eckardt et al., 2009].
Особенно часто анемический синдром встречается при
ХСН, осложненной дисфункцией почек. По данным исследования ANCHOR, в котором участвовали 59 772 больных с
хронической декомпенсацией сердца, анемия разной степени тяжести выявляется у 42,6% из общего числа обследованных лиц. Среди анемичных больных 53,6% составляют пациенты, которые одновременно с ХСН имеют ХБП с СКФ ниже
60 мл/мин/1,73 м2. После окончания исследования, продолжавшегося более 2 лет, было установлено, что снижение
уровня гемоглобина в крови весьма существенно ухудшает
прогноз жизни таких пациентов. При этом самыми чувствительными к анемии оказались не больные ХСН с конечной
стадией ХБП, а лица с СКФ 45–59 мл/мин/1,73 м2, риск общей
смертности которых при содержании гемоглобина в крови
110–119 г/л возрастает в 1,64 раза, а при его концентрации
менее 90 г/л увеличивается в 4,96 раза [A. S. Go et al., 2006].
4.5. Уремические токсины
В повреждении сердечно–сосудистой системы больных
ХСН с хроническим кардиоренальным синдромом могут участвовать некоторые уремические токсины, избыточное накопление которых в крови наблюдается уже на ранних стадиях
ХБП. Среди них наиболее изучены асимметричный диметиларгинин (АДМА) и гомоцистеин, которые ускоряют процессы атеросклероза сосудов, а также индоксил сульфат, обладающий более широким спектром повреждающего действия.
Асимметричный диметиларгинин. АДМА, эндогенный ингибитор всех трех изоформ NO–синтазы, образуется в
81
клетках эндотелия сосудов и других тканей под влиянием специфических протеиназ и метилтрансфераз из метилированных белков, содержащих аминокислоту L–аргинин.
Большая часть АДМА специфически метаболизируется диметиларгинин–диметиламиногидролазой (ДДАГ), которая регулирует его содержание в крови и других тканях организма.
В судьбе этого потенциально опасного соединения
особую роль играют почки. Они участвуют в сохранении
в организме L–аргинина и обеспечивают клиренс большей части циркулирующего в крови АДМА за счет его выделения с мочой и интенсивного метаболизма в неактивный цитруллин с помощью почечной тканевой ДДАГ [T.
Teerlink, 2005]. Благодаря этому при повреждении и нарастающем нарушении функции почек АДМА способен накапливаться в крови пациентов с ХБП в количествах, которые могут значительно превышать его концентрацию
в крови больных атеросклерозом, артериальной гипертонией, ХСН или сахарным диабетом, не имеющих нарушения почечной функции. Уровень этого вещества в крови
субъектов с умеренной ХПН в среднем в 2,6 раза, а у тяжелых и диализных больных – в 3,2–3,4 раза выше, чем у относительно здоровых лиц с нормальной функцией почек
[J. T. Kielstein et al., 2002; C. Zoccali et al., 2002].
Избыточное накопление АДМА в крови оказывает неблагоприятное влияние на сердечно–сосудистую систему, которое обусловлено в основном его способностью подавлять
активность NO–синтазы и снижать продукцию NO в клетках
различных тканей. Одним из его нежелательных эффектов является кардиодепрессивное действие, проявляющееся в снижении сердечного выброса и замедлении частоты сердечных
сокращений [V. Achan et al., 2003]. Основной же неблагоприятный эффект АДМА ассоциируется с его способностью вызывать системную эндотелиальную дисфункцию, которая иници-
82
ирует процессы атеросклеротического повреждения коронарных и других сосудов.
Концентрация АДМА в крови пациентов с легкой или
умеренной ХПН коррелирует с такими маркерами атеросклероза, как толщина интимы–медии каротидных артерий
и содержание в сыворотке крови растворимых сосудистых
молекул клеточной адгезии–1 (sVCAM–1) [P. W. Nanayakkara
et al., 2005; Y. Bai et al., 2012]. У лиц, находящихся на гемодиализе, обнаружена связь циркулирующего АДМА с гипертрофией и дисфункцией ЛЖ и содержанием в сыворотке
крови С–реактивного белка, отражающей интенсивность
воспалительных процессов в организме [C. Zoccali et al., 2002;
C. Zoccali et al., 2002]. Результаты проспективного исследования, включавшего 225 диализных пациентов, подтверждают наличие тесной связи между уровнем циркулирующего в
крови АДМА и показателями их сердечно–сосудистой и общей смертности [C. Zoccali et al., 2001].
В последнее время установлено, что содержание АДМА
в крови может быть показателем повышенного риска неблагоприятных клинических исходов у лиц с ХСН ишеми-
ческого происхождения. В исследовании, включавшем 285
пожилых больных ишемической ХСН с ФВ ЛЖ около 36%,
выявлена тесная связь между уровнем циркулирующего в
крови АДМА и тяжестью состояния пациентов, оцениваемой по принадлежности к ФК NYHA и содержанию в крови
NT–proBNP, предшественника МНП. Многофакторный анализ результатов исследования, продолжавшегося 2,2 года,
показал, что повышение концентрации АДМА в крови таких
лиц на 1,5 SD ассоциируется с достоверным приростом количества тяжелых сердечно–сосудистых осложнений на 23%
и увеличением показателя, включавшего тяжелые сердечно–сосудистые осложнения и декомпенсацию сердца, на 25%
[C. P. Hsu et al., 2012].
83
По данным, полученным в одном из фрагментов иссле-
дования ADEPT, избыточная концентрация АДМА в крови больных ХСН с нарушенной функцией почек не толь-
ко тесно коррелирует с динамикой диастолической дисфункции ЛЖ сердца, но и является прогностическим маркером
неблагоприятных сердечно–сосудистых исходов. В этом исследовании, продолжавшемся около 3 лет, участвовали 132 амбулаторных больных ХСН II–IV ФК NYHA с легкой и умеренной ХБП. К концу наблюдения повышенный уровень АДМА в
крови ассоциировался у таких пациентов с увеличением риска
общей смертности в 1,84 раза, общей смертности и пересадки
сердца – в 1,65 раза и комбинированного показателя, включавшего общую смертность, пересадку сердца и госпитализацию
по поводу обострения ХСН, – в 1,64 раза [W. Hong et al., 2008].
Вполне вероятно поэтому, что АДМА может прямо включаться в повреждение сердечно–сосудистой системы у больных ХСН с нарушенной функцией почек.
Гомоцистеин. Серосодержащая небелковая аминокислота гомоцистеин, обладающая токсичными свойствами, является побочным продуктом трансметилирования аминокислоты метионина. В процессах метаболизма этого соединения
с обратным рециклированием в метионин или образованием цистеина участвуют витамины группы В (фолиевая кислота, В12, В6), дефицит которых сопровождается увеличением
его содержания в крови. Предполагается, что образующийся
гомоцистеин первоначально превращается с помощью метионил–тРНК–синтетазы в промежуточный циклический изомер тиолактон, который затем опосредует его токсическое
действие на сердечно–сосудистую систему. Наиболее характерный токсический эффект гомоцистеина и его активного
метаболита – оксидативное и нитрозативное повреждение
сосудистой стенки, которое проявляется в эндотелиальной
дисфункции, пролиферации гладкомышечных клеток и по-
84
следующей стимуляции процессов атерогенеза и тромбообразования [K. Karolczak, B. Olas, 2009].
Причины увеличения содержания гомоцистеина в крови
при ХПН не совсем ясны, так как почки не участвуют в его
элиминации из организма. Предполагается, что гипергомоцистеинемия, возникающая у больных ХБП, является следствием нарушения в почках процессов трансметилирования метионина и/или реметилирования самого гомоцистеина, которые особенно выражены в конечной стадии заболевания
[G. Garibotto et al., 2006]. Благодаря этому концентрация гомоцистеина в крови по мере прогрессирования ХБП постепенно нарастает, превышая в 2–4 раза нормальные показатели у
больных с IV–V стадиями заболевания и лиц, находящихся на
диализной терапии. Одновременно растет и частота выявления гипергомоцистеинемии, достигающая 90,2% и 94,7% соответственно у больных на додиализном этапе лечения и получающих диализную терапию [А. В. Смирнов и др., 2005].
Гипергомоцистеинемия рассматривается сейчас как самостоятельный фактор повышенного риска сердечно–сосудистой
заболеваемости и смертности. Однако ее критические значения,
способные увеличивать при ХБП сердечно–сосудистую заболеваемость и смертность, достигаются, по–видимому, не ранее V
стадии заболевания. Об этом говорят данные, полученные при
ретроспективной оценке связи содержания в крови гомоцистеина и сердечно–сосудистых исходов у 804 больных с III–IV стадиями ХБП, включенных ранее в исследование MDRD, которое продолжалось в течение 10 лет. Результаты многофакторного анализа подтвердили наличие в этой группе пациентов
тесной связи уровня гипергомоцистеинемии со степенью снижения СКФ и выраженностью протеинурии, но не выявили к
концу наблюдения какой–либо зависимости показателей сердечно–сосудистой и общей смертности от изменения концентрации в крови гомоцистеина [V. Menon et al., 2006]. В то же
85
время многочисленные данные свидетельствуют о существовании тесной корреляции между его содержанием в крови и риском смерти от сердечно–сосудистых причин у додиализных
больных с конечной стадией ХБП и пациентов, получающих
диализную терапию [G. Buccianti et al., 2004; J. Heinz et al., 2009].
Индоксил сульфат. Индоксил сульфат – циркулирую-
щий метаболит пищевой белковой аминокислоты триптофан,
часть которой в кишечнике под влиянием триптофаназы, продуцируемой кишечной микрофлорой, превращается в индол.
После всасывания в кровь индол поступает в печень, где метаболизируется в индоксил сульфат, обладающий токсическими свойствами. В обычных условиях концентрация индоксила
сульфата в крови относительно невелика, так как его большая
часть, подобно другим слабым органическим кислотам, секретируется в почечных проксимальных канальцах и выделяется
с мочой. Повреждение почек у больных ХБП сопровождается снижением почечного клиренса и увеличением содержания
этого токсина в крови, которое у лиц, находящихся в уремическом состоянии, может более чем в 8 раз превышать его нормальные значения [S. Namba et al., 2010].
Токсическое действие индоксил сульфата связано в
основном с его способностью активировать НАДФ(Н)–оксидазу и вызывать в клетках различных тканей локальный
оксидативный стресс, который с участием ядерного транскрипционного фактора NF–kappa B и некоторых МАР–киназ
запускает внутриклеточные сигнальные пути, индуцирующие избыточную продукцию провоспалительных и профибротических факторов. В результате в центральных и периферических сосудах ускоряются процессы эндотелиальной
дисфункции, пролиферации гладкомышечных клеток и кальцификации интимы–медии, участвующие в атеросклеротическом повреждении сосудистой стенки [G. Muteliefu et al.,
2009а; G. Muteliefu et al., 2009; Z. Tumur et al., 2010]. В клетках
86
миокарда под влиянием индоксил сульфата экспрессируются цитокины TNFα и IL–6, которые включаются в механизм
ремоделирования сердечной мышцы, способствуя гипертрофии кардиомиоцитов и избыточной продукции матриксного белка коллагена интерстициальными фибробластами
[S. Lekawanvijit et al., 2010].
О важной роли индоксил сульфата в формировании
фиб ротического повреждения сердца при ХБП говорят данные, полученные в экспериментах на крысах с субтотальной
нефрэктомией, которая сопровождается не только формированием тяжелой нефропатии с 4–5–кратным приростом
содержания этого токсина в крови, но и выраженным фиброзом миокарда ЛЖ. Длительное пероральное назначение
таким животным нового лекарственного препарата кремезина (АST–120), представляющего собой высокоселективный адсорбент, препятствующий всасыванию в кишечнике
индола и подобных ему соединений, оказывает выраженный
нефропротективный эффект, обусловленный значительным
снижением содержания индоксила сульфата в крови, с одновременным замедлением развития фибротического повреждения миокарда ЛЖ сердца [S. Lekawanvijit et al., 2012].
Первоначальные результаты клинических наблюдений
также подтверждают возможность прямого участия индоксил
сульфата в повреждении сердечно–сосудистой системы у
больных с нарушенной функцией почек.
Согласно данным, полученным у 1039 пациентов со II–V
стадиями ХБП в течение более 1,5 года наблюдения, избыточное содержание этого токсина в крови не только тесно коррелирует с показателями, отражающими степень кальцификации стенки аорты, но и является самостоятельным неблагоприятным прогностическим фактором повышенного риска
общей смертности [F. C. Barreto et al., 2009]. Косвенно об этом
же говорят результаты оценки в небольшой группе больных
87
ХСН с умеренной ХБП клинической эффективности кремезина (АST–120). Добавление этого препарата к обычной лекарственной терапии ХСН, включавшей ингибиторы АПФ/АРА,
вызывает у таких пациентов спустя 2 года лечения улучшение
показателей функции почек и существенное снижение количества повторных госпитализаций и длительности их пребывания в стационаре [H. Shibahara, N. Shibahara, 2010].
4.6. Заключение
ХБП, возникающая у большинства пациентов с ХСН
III–IV ФК NYHA, ассоциируется со значительным ростом
повторных госпитализаций, сердечно–сосудистой и общей
смертности.
Ухудшение прогноза жизни в этой популяции больных
связано с ускорением под влиянием дисфункции почек патологических процессов, которые лежат в основе развития и/
или прогрессирования сердечно–сосудистых заболеваний.
Ведущее значение среди них имеют атеросклеротическое
повреждение сосудов и ГЛЖ сердца, которые являются самостоятельными факторами риска повышенной сердечно–
сосудистой заболеваемости и смертности. Свой вклад в ускорение декомпенсации сердца у больных ХСН с дисфункцией почек вносит и артериосклероз сосудов, который нарушает эластичность и демпфирующую функцию аорты и других
крупных проводящих артерий.
Участие ХБП в повреждении сердечно–сосудистой системы при ХСН обусловлено взаимодействием ряда патогенетических факторов. Одним из них является гиперактивация СНС и РААС, которая способствует дальнейшему
нарушению нейрогуморального статуса больных и существенному увеличению риска их смерти от сердечно–сосудистых причин. Другой фактор – объемная перегрузка серд-
88
ца и системный венозный застой, вызывающие патологическую структурно–функциональную перестройку миокарда и
ускоряющие процессы его ремоделирования и декомпенсации. Неблагоприятное влияние на прогноз жизни таких пациентов оказывает присоединение кардиоренального анемического синдрома, который сопровождается не только ухудшением доставки кислорода в миокард, но и дополнительной
нейрогуморальной активацией, задержкой жидкости и увеличением объемной перегрузки сердца. В механизм повреждения сердечно–сосудистой системы больных ХСН с нарушенной функций почек включаются также уремические токсины
АДМА, индоксил сульфат и, возможно, гомоцистеин.
89
Глава 5
Подходы к нефропротективной терапии
больных сердечной недостаточностью
с хронической болезнью почек
Развитие и прогрессирование у больных ХСН II–IV ФК
NYHA хронического кардиоренального синдрома является
следствием формирования у них нефропатии, которая имеет неблагоприятное прогностическое значение. В нарушении
функции почек у таких пациентов участвуют различные патогенетические факторы, выраженность которых нарастает
по мере прогрессирования дисфункции ЛЖ сердца. Ведущее
значение среди них имеют нейрогуморальная активация и нарушение системной артериальной и венозной гемодинамики,
которые запускают в почке нейрогуморальные, гемодинамические и гипоксические механизмы склеротического повреждения клубочков и фибротического повреждения ПК и окружающей их тубулоинтерстициальной ткани (рис. 2.1). В связи с этим главным условием эффективного лечения боль-
ных ХСН с нарушенной функцией почек является проведение адекватной кардиопротективной терапии, улучшающей
прогноз их жизни и ослабляющей действие этих повреждающих факторов на сердце, сосудистую систему и почки. Вместе
с тем становится все более очевидным, что эффективность лекарственной терапии таких пациентов может быть повыше-
на благодаря ослаблению или предотвращению развития и
прогрессирования ХБП, которая ускоряет повреждение сер-
дечно–сосудистой системы и увеличивает риск повторной
гос питализации, сердечно–сосудистых и других осложнений.
Появление и прогрессирование дисфункции почек при
ХСН связано с длительным воздействием на них повреждающих факторов, среди которых главную роль играет избыточная нейрогуморальная активация, возникающая в ответ на
нарушение сократительной способности миокарда ЛЖ серд-
ца. Существенный вклад в нарушение нейрогуморального
90
Соседние файлы в предмете [НЕСОРТИРОВАННОЕ]