Добавил:
ivanov666
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Хронический кардиоренальный синдром
.pdf
зиновых рецепторов практически не улучшает функцию почек, хотя способствует достоверному снижению массы тела
пациентов на 3,0 кг по сравнению с 2,6 кг в группе плацебо.
Более того, в течение последующих 60 дней наблюдения среди пациентов, лечившихся ролофиллином, отмечались проявления судорожной активности (0,8%), которые отсутствовали у больных группы плацебо, и достоверно возросло количество мозговых инсультов неясной этиологии до 1,6% по
сравнению 0,5% у лиц, включенных в контрольную группу
[A. A. Voors et al., 2012; J. R. Teerlink et al., 2012].
Нефропротективные β–адреноблокаторы. В эту груп-
пу препаратов входят β–адреноблокаторы 3 поколения карведилол и небиволол, которые внесены в перечень лекарственных средств, рекомендуемых для лечения больных ХСН
[Национальные рекомендации ВНОК и ОССН по диагностике и лечению ХСН, 2009]. Эти лекарственные средства тормозят реабсорбцию натрия в почках и препятствуют задержке
жидкости и формированию отечного синдрома у животных
с различными моделями систолической ХСН [G. F. DiBona,
L. L. Sawin, 1999; Н. В. Бучнева, 2011; О. Б. Кузьмин, Н. В. Бучнева,
2012]. В клинических условиях включение препаратов этого
ряда в лекарственную терапию снижает потребность пациентов с ХСН в диуретиках и способствует существенному снижению величины их суточных дозировок [В. Ю. Мареев, 2000].
5.3. Ослабление гипоксического
повреждения почек
Прогрессирование ХСН сопровождается нарастающей
гипоксией почечной ткани, которая наиболее выражена у пациентов с ХСН III–IV ФК NYHA.
Первоначальной причиной хронической гипоксии почек,
возникающей при ХСН, является, по–видимому, нарушение
101
постгломерулярного и перитубулярного кровотоков, которое усугубляется эндотелиальной дисфункцией постгломерулярных капилляров. В формировании этих почеч-
ных сосудистых дефектов важную роль играет повышение
активности сосудистой и почечной тканевой РАС, связанное с избыточной продукцией Анг II, возбуждающего АТ1–
ангиотензиновые рецепторы эндотелиальных клеток и гладкой мускулатуры сосудов. Локальная активация РАС ведет к
нарастающему сужению эфферентных артериол клубочков,
гипоперфузии постгломерулярных капилляров, снижению
доставки кислорода и его напряжения в ткани околоканальцевого интерстиция [M. Nangaku et al., 2007]. Длительное назначение антагониста АТ1–ангиотензиновых рецепторов олмесартана пациентам с умеренной ХБП, характеризующейся гипоксическим повреждением почек, способствует дилатации почечных сосудов, улучшению микроциркуляции и
частичному восстановлению оксигенации почечной ткани
[K. Manotham et al., 2012].
Появлению хронической гипоксии почек при гиперактивности РАС способствует также локальный оксидативный
и нитрозативный стресс, который возникает под влиянием
Анг II в эндотелиальных клетках, клетках ПК и интерстициальной ткани в ответ на активацию клеточной НАДФ(Н)–
оксидазы. Избыточное накопление супероксидных анионов
О2¯ и других кислородных радикалов, с одной стороны, прямо
повреждает сосудистый эндотелий, вызывая потерю околоканальцевых капилляров, с другой – увеличивает потребление
кислорода, нарушая эффективность его использования клетками почечной ткани. В связи с этим угнетение избыточной
активности РАС при ХСН можно рассматривать как один из
подходов к устранению хронической гипоксии почек, благодаря которому улучшается работа гемодинамических механизмов доставки кислорода к клеткам–мишеням и повышается
102
эффективность его использования клетками почечной ткани.
На более поздних стадиях декомпенсации сердца в меха-
низм гипоксического повреждения почек включаются гипок-
семия артериальной крови и системный венозный застой,
который, повышая давление в почечных венах, нарушает кровоснабжение клеток ПК и околоканальцевого интерстиция,
индуцируя в тубулоинтерстициальной ткани оксидативный
стресс и воспалительную реакцию [M. Tanaka et al., 2011].
У большинства пациентов с ХСН и нарушенной функци-
ей почек дополнительной причиной хронической почечной
гипоксии может быть анемия, которая сама по себе снижает доставку кислорода к структурным элементам клубочков,
клеткам почечных канальцев и околоканальцевого интерстиция. По данным проспективного исследования ANCHOR,
в котором участвовали 59 772 больных с ХСН, анемия выявляется у 42,6% из общего числа обследованных лиц. Среди
анемичных больных 53,6% составляют пациенты с хрони-
ческим кардиоренальным анемическим синдромом, которые одновременно с ХСН имеют ХБП с уровнем СКФ менее
60 мл/мин/1,73 м2 и анемию разной степени тяжести. После
окончания исследования, продолжавшегося более 2 лет,
было установлено, что снижение уровня гемоглобина в крови весьма существенно ухудшает прогноз жизни таких пациентов. При этом самыми чувствительными к повреждающему действию анемии оказались не тяжелые больные ХСН
с конечной стадией ХБП, а лица с СКФ 45–59 мл/мин/1,73
м2 (3а стадия ХБП), риск общей смертности которых при
содержании гемоглобина в крови 110–119 г/л возрастает
в 1,64 раза, а при его концентрации ниже 90 г/л увеличивается в 4,96 раза [A. S. Go et al., 2006].
Патологическое значение анемии в механизмах прогрессирования ХСН и ХБП во многом остается неясным, хотя
имеются основания полагать, что она может способствовать
103
нарушению сократительной способности миокарда, активации нейрогуморальных систем и ухудшению функции почек,
увеличивая риск смерти больных как при систолической, так
и при диастолической декомпенсации ЛЖ сердца.
Лекарственная коррекция анемии с помощью активато-
ров рецепторов эритропоэтина и препаратов железа не относится к рутинным методам лечения ХСН, так как результаты многочисленных исследований в общей популяции таких пациентов не подтверждают ее достаточно высокую клиническую эффективность [A. Dessai et al., 2010; D. S. Silveberg,
2011]. Возможно, это отчасти связано с тем, что у лиц с ХСН
анемия протекает, как правило, на фоне повышенного содержания эритропоэтина в крови [M. Volpe et al., 1994], в то время как главная причина хронического анемического синдрома у пациентов с выраженной ХБП – снижение продукции
этого гормона почками [J. N. Basile, 2007].
Недавно опубликованы первоначальные данные, полу-
ченные в одном из фрагментов исследования EPOCARES, посвященного оценке влияния краткосрочной терапии больных ХСН с ХБП малыми дозами эритропоэтина на динамику
концентрации в крови NGAL, одного из маркеров повреждения ПК почек. Спустя две недели в группе пациентов, лечившихся этим препаратом, отмечено достоверное снижение содержания NGAL в крови, что указывает на возможность благоприятного влияния эритропоэтина на функцию
почек у лиц с хроническим кардиоренальным синдромом
[M. E. Emans et al., 2012].
Клиническая эффективность длительного лечения ак-
тиваторами рецепторов эритропоэтина и препаратами железа анемичных больных ХСН с нарушенной функцией почек пока недостаточно исследована. В последнее время
предпринимаются попытки оценить влияние включения в
лекарственную терапию ХСН эритропоэтина и препаратов
104
железа на частоту повторных госпитализаций и другие клинические исходы и в этой категории больных. Одной из первых таких работ стало контролируемое исследование, посвященное изучению у 79 пациентов с хроническим кардиоренальным анемическим синдромом клинической эффективности эритропоэтинов альфа и бета при добавлении их к
стандартному лечению анемии пероральными препаратами
железа. Спустя 12 месяцев в группах больных, получавших
препараты эритропоэтина, было выявлено значительное
увеличение содержания в крови гемоглобина, гематокрита и количества эритроцитов. В этих же группах пациентов
отмечалось достоверное снижение частоты повторных госпитализаций и переход больных ХСН по сравнению с контрольной группой, получавшей препараты железа, в менее
тяжелые ФК NYHA. Величина СКФ и другие показатели, отражающие нарушение функции почек, в этом исследовании
не изучались [A. Palazzuoli et al., 2011].
5.4. Снижение повреждающего действия
диуретиков на почки
Тиазидные и петлевые диуретики широко используются
при ХСН для симптоматической терапии отечного синдрома
и устранения объемной перегрузки сердца. Однако эти препараты способны вызывать многочисленные побочные эффекты, которые проявляются в избыточной активации СНС,
циркулирующей РААС и почечной тканевой РАС, электролитных нарушениях, симптоматической гипотонии и эпизодах
ухудшения функции почек. Результаты ретроспективного
анализа исходов лекарственной терапии 7788 амбулаторных
пациентов с ХСН показывают, что длительное назначение диуретиков, несмотря на их совместное применение с ингибиторами РАС и β–адреноблокаторами, может сопровождаться
105
значительным приростом частоты повторных госпитализаций и смерти как в общей популяции больных, так и особенно
у лиц пожилого возраста [A. Ahmed et al., 2006; 2008].
Существенное значение для прогноза жизни таких пациентов имеет величина суточной дозы диуретиков, которая используется для длительной поддерживающей терапии отечного синдрома. Согласно данным, полученным при
5–летнем наблюдении за 4406 пожилыми больными ХСН после выписки их из стационара, повышенные дозы фуросе-
мида являются фактором риска, который предопределяет существенное увеличение у таких лиц количества повторных госпитализаций, ухудшения функции почек и смерти от
сердечно–сосудистых и других причин. Сравнительный анализ, проведенный в группах больных, получавших разные
дозировки фуросемида, показывает, что длительный прием
диуретика в дозах 60–119 мг/сутки или ≥ 120 мг/сутки ведет
к достоверному приросту риска смерти соответственно в 1,96
и 3,00 раза по сравнению с группой лиц, принимавших препарат в дозах ≤ 59 мг/сутки. По мере увеличения дозы фуросемида возрастает также частота выявления эпизодов ухудшения функции почек, которые способствуют их повреждению
и ускорению прогрессирования ХБП. По сравнению с лицами,
получавшими низкие дозы препарата, риск ухудшения функции почек в группе пациентов, принимавших фуросемид в
дозах 60–119 мг/сутки, достоверно возрастает в 1,56 раза, а в
группе больных, получавших диуретик в дозах ≥ 120 мг/сутки,
увеличивается в 2,15 раза [H. M. Abdel–Qadir et al., 2010].
Весьма неблагоприятное значение для прогноза жизни
больных ХСН с ХБП имеет индуцируемая диуретиками ги-
покалиемия, которая по данным ретроспективного анализа
результатов исследования DIG наблюдалась у 527 из 2793 пациентов с СКФ < 60 мл/мин/1,73 м2. В этом случае общая смертность пациентов достоверно возрастает к концу наблюдения,
106
Рисунок 5.3 – Локализация действия различных групп
ингибиторов РАС в ренин–ангиотензиновой системе
Анг I, II – ангиотензины I, II;
АПФ – ангиотензин–I–превращающий фермент;
АТ1–рецепторы – АТ1 – ангиотензиновые рецепторы.
продолжавшегося в течение 57 месяцев, в 1,56 раза, а риск достижения комбинированной конечной точки, включавшей
общую и сердечно–сосудистую смертность – в 1,82 раза. Такая
же закономерность сохраняется и в группе из 169 лиц, имевших СКФ < 45 мл/мин/1,73 м2 [C. B. Bowling et al., 2010].
Вполне очевидно, что прогрессирование ХБП у пациентов с ХСН и особенно переход ее в 3а и более тяжелые стадии
заболевания, способствует повышению риска побочных эффектов диуретиков, которое обусловлено снижением их клинической эффективности и необходимостью увеличения суточных доз препаратов.
Существенное значение в этих условиях приобретает
подбор адекватных суточных доз тиазидных и, особенно,
107
петлевых диуретиков, выведение которых с мочой в больших
количествах сопровождается прямым повреждением клеток ПК, вызывающим дальнейшее прогрессирование ХБП.
Снижению дозы диуретиков может способствовать одновременный прием лекарственных средств из группы β–адреноблокаторов, так как, по данным отечественных авторов,
включение бисопролола в терапию больных систолической
ХСН, получающих иАПФ, достоверно уменьшает суточную
потребность в этих препаратах [В. Ю. Мареев, 2000].
Эффективность и безопасность применения диуретиков
у больных ХСН, включая лиц с нарушенной функцией почек, в значительной мере зависит также от продолжительности их диуретического действия. Сравнение азосемида и фуросемида, петлевых диуретиков с длительным и кратковременным диуретическим эффектом, показывает, что в сопоставимых дозах азосемид у больных ХСН II–III ФК NYHA с ФВ
ЛЖ < 40% подавляет, в отличие от фуросемида, влияние СНС
на сердце и улучшает нейрогуморальный статус организма
[S. Hisatake et al., 2011]. По данным исследования, включавшего 320 пациентов с систолической ХСН, азосемид к концу 35
месяцев наблюдения существенно превосходит фуросемид по
влиянию на сердечно–сосудистую смертность и госпитализацию больных по поводу ХСН. Риск достижения суммарной
конечной точки, включавшей оба этих показателя, в группе
пациентов, получавших этот препарат, составил 0,55 (р = 0,03)
по сравнению с группой фуросемида [T. Masuyama et al., 2012].
Еще более впечатляющими оказались данные мета–анализа
двух клинических исследований, посвященных сравнению эффективности диуретической терапии фуросемидом и длительно
действующим петлевым диуретиком торасемидом у 471 больного ХСН со сниженным сердечным выбросом. В результате установлено, что торасемид в этой категории пациентов значительно превосходит фуросемид по благоприятному влиянию на сер-
108
дечно–сосудистые исходы. Торасемид по сравнению с фуросемидом снижает риск госпитализации больных ХСН по разным
причинам до 0,44 (р < 0,0001), госпитализации по поводу ХСН –
до 0,53 (р = 0,08) и госпитализации по сердечно–сосудистым
причинам – до 0,77 (р = 0,03). Риск общей смертности имел при
этом тенденцию к снижению на 14%, но эти изменения не были
достоверными (р = 0,54) [J. J. DiNicolantonio, 2012].
С учетом этого наиболее приемлемым диуретиком для
лечения отечных больных ХСН с ХБП является петлевой ди-
уретик длительного действия торасемид, который отличается от фуросемида доказанным антиальдостероновым действием и более благоприятными фармакокинетическими и
клиническими свойствами. Торасемид улучшает сократительную способность ЛЖ сердца, снижает смертность и частоту госпитализаций по поводу ХСН, повышает толерантность к физической нагрузке и улучшает качество жизни
пациентов и их ФК NYHA. Поэтому этот диуретик обоснованно считается препаратом первого выбора для диуретической терапии больных ХСН, имеющих клинически выраженную задержку жидкости [ACC/AHA Guideline Update, 2005;
Национальные рекомендации ВНОК и ОССН, 2009].
Дисфункцию почек способен вызывать также антагонист альдостерона спиронолактон, который совместно с ингибиторами АПФ и β–адреноблокаторами применяется в
дозах 25–50 мг/сутки для длительной поддерживающей терапии больных ХСН III–IV ФК NYHA. По данным эпидемиологических исследований, эта комбинация препаратов,
которая рассматривается сейчас как наиболее рациональная
схема лечения пациентов с тяжелой ХСН, осложняется гипер-
калиемией и ухудшением функции почек с увеличением содержания креатинина в сыворотке крови в 3,8–7,2% случаев
[K. P. Tamirisa et al., 2004; S. Goland et al., 2011]. Прогрессирующее
уменьшение СКФ и формирование у таких лиц ХПН
109
сопровождается нарастающим снижением потери калия с
мочой, которое ведет при назначении спиронолактона к до-
полнительному повышению риска развития гиперкалиемии и связанных с ней сердечно–сосудистых осложнений.
Выявление повышенного уровня креатинина в сыворотке
крови (>130 мкмоль/л), наличие в анамнезе почечной недостаточности или умеренный прирост концентрации калия в крови (> 5,2 ммоль/л) являются поэтому основанием
для проведения у больных ХСН, получающих антагонисты
альдостерона и ингибиторы АПФ, тщательного клинического и лабораторного контроля [Национальные рекомендации
ВНОК и ОССН по диагностике и лечению ХСН, 2009].
5.5. Заключение
В повреждении почек у больных ХСН II–IV ФК NYHA
принимают участие различные патогенетические факторы,
выраженность которых нарастает по мере прогрессирования сердечной декомпенсации. Большинство из них одновременно включается также в патогенетические механизмы
повреждения, ремоделирования и нарушения сократительной способности миокарда сердца. К ним, прежде всего, относятся нейрогуморальная активация, проявляющаяся в гиперактивности СНС и циркулирующей РААС, увеличение
объема внеклеточной жидкости, венозный застой, гипоксемия и анемия. Ослабление или устранение повреждающего
действия этих факторов на сердце и почки является поэтому основой не только кардиопротективной, но и нефропротективной терапии больных ХСН с нарушенной функцией
почек. В связи с этим пока нет достаточных оснований го-
ворить о спе цифических подходах к нефропротективной
терапии лиц с клиническими проявлениями хроническо-
го кардиоренального синдрома. Скорее, речь должна идти
110
Соседние файлы в предмете [НЕСОРТИРОВАННОЕ]