Добавил:
ivanov666
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Хронический кардиоренальный синдром
.pdf
влияние алискирена на показатели нейрогуморальной активации у пациентов с ХСН сохраняется также и при назначении
алискирена больным, которые дополнительно к ингибиторам
АПФ/АРА и β–адреноблокаторам длительное время получали антагонисты рецепторов альдостерона спиронолактон или
эплеренон [B. Pitt et al., 2011].
В другом клиническом исследовании, включавшем 802
пациента с перенесенным за 2–8 недель до этого острым
инфарктом миокарда, оценивалось влияние добавления алискирена (300 мг/сутки) к проводимой лекарственной терапии на процессы ремоделирования ЛЖ сердца и некоторые
клинические исходы. Спустя 36 недель наблюдения не было
отмечено существенных отличий в динамике конечно–систолического объема и фракции выброса ЛЖ, количестве
госпитализаций по поводу ухудшения ХСН и смертей по
сердечно–сосудистым причинам между группой плацебо и
лицами, получавшими алискирен. Одновременно в группе
пациентов, принимавших прямой ингибитор ренина, наблюдалось большее количество побочных эффектов, связанных
с гипотонией, увеличением содержания в сыворотке крови
креатинина и гиперкалиемией [S. D. Solomon et al., 2011].
В настоящее время для выяснения клинической эффективности и безопасности применения алискирена у больных ХСН проводится крупномасштабное исследование
AТMOSPHERE с общим количеством участников до 7000
человек. Главной целью этого исследования является сравнительная оценка влияния монотерапии алискиреном, ингибитором АПФ эналаприлом или комбинацией этих препаратов на сердечно–сосудистую смертность и госпитализацию
по поводу декомпенсации сердца у лиц с систолической ХСН
II–IV ФК NYHA [H. Krum et al., 2011].
151
6.1.4. Заключение
Ингибиторы АПФ и АРА, обладающие выраженными
кардиопротективными и нефропротективными свойствами, являются препаратами первой линии для лечения больных ХСН с нарушенной функцией почек. Включение ингибиторов АПФ или заменяющих их АРА в лекарственную терапию больных систолической ХСН II–IV ФК NYHA со 2 и 3
стадиями ХБП снижает риск общей смертности и госпитализации по поводу сердечно–сосудистых причин примерно
в такой же степени, как и у пациентов с относительно сохраненной функцией почек. Вместе с тем анализ клинической
эффективности этих препаратов у 1665 пожилых больных
ХСН старше 65 лет с фракцией выброса ЛЖ < 45% показывает, что их клиническая эффективность, оцениваемая спустя 8 лет наблюдения по динамике общей смертности и госпитализации из–за обострения ХСН, существенно снижа-
ется в группе пациентов с исходным уровнем СКФ < 60 мл/
мин/1,73 м2 [A. Ahmed еt al., 2012]. Клиническая эффектив-
ность и безопасность монотерапии ингибиторами АПФ/АРА
больных ХСН с 4 стадией ХБП не исследована.
Вопрос о целесообразности совместного назначения ингибиторов АПФ и АРА для «двойной» блокады РАС с целью по-
вышения эффективности лечения больных ХСН с нарушенной
функцией почек остается неясным. По данным исследования
Val–HeFT, включавшем 5010 больных ХСН II–IV ФК NYHA с
фракцией выброса ЛЖ < 40%, добавление АРА валсартана к
ингибиторам АПФ не улучшает выживаемость лиц с умерен-
ной ХБП, но способствует спустя 2 года лечения снижению
риска внезапной смерти, госпитализации и частоты оказания
скорой помощи инотропными средствами или вазодилататорами. Одновременно у таких пациентов существенно увеличивается риск развития гиперкалиемии [I. S. Anand et al., 2009].
152
Современные рекомендации по ведению пациентов с
ХСН рассматривают антагонисты рецепторов альдостерона спиронолактон и эплеренон в качестве нейрогормональных модуляторов, которые назначаются «сверху», то есть дополнительно к ингибиторам АПФ/АРА и β–адреноблокаторам для повышения их терапевтического эффекта соответственно у больных систолической ХСН III–IVФК NYHA
[Национальные рекомендации ВНОК и ОССН, 2009] и лиц
старше 55 лет c ХСН II–IVФК NYHA и фракцией выброса
ЛЖ < 35% [Согласованное мнение экспертов ОССН, 2011а;
J. Butler et al., 2012]. Клиническая эффективность антагонистов рецепторов альдостерона сохраняется у больных ХСН с
умеренной ХБП, однако назначение этих препаратов при содержании креатинина в сыворотке крови > 130 мкмоль/л и/
или уровне СКФ < 60 мл/мин/1,73 м
2
требует тщательного
клинического и лабораторного контроля из–за высокого
риска развития гиперкалиемии.
6.2. Бета–адреноблокаторы
Среди лекарственных средств для медикаментозного лечения ХСН важное место занимают β–адреноблокаторы бисопролол, метопролола сукцинат и карведилол, клиническая
эффективность которых доказана в крупных контролируемых исследованиях. В эту группу препаратов входит также
β–адреноблокатор небиволол, который, по данным исследования SENIORS, незначительно, но достоверно снижает риск суммарного показателя общей смертности и госпитализации по поводу обострения ХСН у пожилых пациентов старше 70 лет с декомпенсацией сердца [M. D. Flather
et al., 2005]. Однако в большинство этих исследований
не включались лица с выраженным нарушением функции почек, у которых исходное содержание креатинина в
153
сыворотке крови превышало 177–250 мкмоль/л (2,0–2,8
мг/дл). В связи с этим оставалось неясным, способны ли
β–адреноблокаторы оказывать благоприятное влияние на
клинические исходы у больных ХСН с умеренной и выраженной ХБП, частота выявления которой достигает 45%
среди амбулаторных пациентов с декомпенсацией сердца и
64,7% у лиц, госпитализированных по поводу ее обострения
[U. D. Patel et al., 2008; R. C. Campbell et al., 2009]. В последнее время опубликованы результаты мета–анализов крупных контролируемых исследований, которые позволяют
оценить клиническую эффективность β–адреноблокаторов и в этой популяции больных ХСН, включая препараты третьего поколения – карведилол и небиволол, отличающихся от своих предшественников выраженными нефропротективными свойствами.
Симпатическая гиперактивность у больных ХСН
с нарушенной функцией почек
ХБП, возникающая у большинства пациентов с ХСН, является клиническим проявлением хронического кардиоренального синдрома, который ускоряет повреждение сердца, сосудов
и значительно повышает риск общей и сердечно–сосудистой
смертности. В формировании хронической «сердечной» нефропатии участвуют различные патогенетические факторы, выраженность которых нарастает по мере прогрессирования сердечной декомпенсации и ее перехода в более тяжелые стадии (ФК)
ХСН. Главными причинами появления ХБП у пациентов с ХСН
являются нейрогуморальная активация и нарушение системной
артериальной и венозной гемодинамики, которые запускают в
почках нейрогуморальные, гемодинамические и гипоксические
механизмы склеротического повреждения клубочков, канальцев и околоканальцевого интерстиция, вызывающие потерю почечной функции [Г. П. Арутюнов, 2008; О. Б. Кузьмин, 2011].
154
Таблица 6.4 – Основные эффекты, возникающие в почке при избыточной стимуляции постсинаптических и внесинаптических адренорецепторов
Структура Альфа1–адрено-
рецепторы
Сосуды
коркового
вещества
Клубоч–
ковые
артериолы
Подоциты • Сокращение с уменьше-
Мезан–
гиальные
клетки
• Сужение с уменьшением
почечного кровотока
• Гипертрофия, пролиферация и миграция гладкомышечных клеток и адвентициальных фибробластов
• Сужение афферентных
и эфферентных артериол
с нарастающим снижением СКФ
нием проницаемости и
фильтрационной
поверхности клубочков
• Сокращение с уменьшением проницаемости
и фильтрационной
поверхности клубочков
• Увеличение продукции
матриксного белка
фибронектина
Бета1–адрено-
рецепторы
• Слабая
вазодилатация
• Слабая
вазодилатация?
• Стимуляция клеточного цикла с пролиферацией клеток
Окончание таблицы 6.4 на с. 156
155
Окончание таблицы 6.4
Клетки
проксимальных
канальцев
Клетки
толстого
восходящего
колена петель Генле
Клетки собирательных
трубок коры
и мозгового
слоя
Грануляр–
ные клетки
ЮГА
• Стимуляция реабсорбции натрия с задержкой
в организме
• Слабое увеличение реабсорбции натрия
• Слабая стимуляция секреции ренина
• Слабое увеличение
реабсорбции натрия
• Стимуляция клеточного цикла с пролиферацией клеток
• Активация внутриклеточной РАС с увеличением продукции
Анг II, способствующая профибротическому перерождению
клеток
• Слабое увеличение
реабсорбции натрия
• Стимуляция секреции Н+ и НСО3– соответственно из вставочных клеток А– и
В–типов
• Стимуляция секреции ренина с увеличением активности циркулирующей РААС
и почечной тканевой
РАС
Одним из таких повреждающих факторов является гипер активность СНС, которая первоначально возникает у лиц с ХСН как компенсаторная реакция, направленная
на инотропную поддержку ЛЖ сердца. Почки являются при
этом не только объектом прямого воздействия СНС, но и ее
сенсорным органом, который с помощью афферентной импульсации способен существенно изменять функциональное
156
состояние симпатических структур гипоталамуса. Благодаря
этому у пациентов с ХБП по мере прогрессирования заболевания и снижения чувствительности почечных хемо– и барорецепторов нарастает рефлекторное возбуждение симпатических центров головного мозга, которое сопровождается
усилением симпатических влияний на сердечно–сосудистую
систему и почки [I. H. Klein et al., 2001; T. Tinucci et al., 2001].
Избыточная активность СНС выявляется уже на самых ранних стадиях ХБП, постепенно нарастает, достигая максимума у лиц со средним значением СКФ 41,0 мл/мин/1,73 м
2
, и затем существенно снижается в конечной стадии заболевания
[G. Grassi et al., 2011]. В результате у больных ХСН с хроническим кардиоренальным синдромом наблюдается постоянная
симпатическая гиперактивность, которая не только способствует дальнейшему повреждению и нарушению функции
почек (таблица 6.4), но и вызывает в сердечно–сосудистой
системе многочисленные функциональные и морфологические дефекты. Они включают гипертрофическое ремоделирование сердца и сосудов, нарушение сократительной функции ЛЖ, электрическую нестабильность миокарда, эндотелиальную дисфункцию, повышение агрегации тромбоцитов и т. д. Эти нарушения способствуют прогрессированию
ХСН, развитию атеросклероза коронарных сосудов, инфаркта мио карда и аритмий, которые являются одной из главных
причин внезапной смерти больных с декомпенсацией сердца
[F. Triposkiadis et al., 2009; N. S. Rehsia, N. S. Dhala, 2010].
Клиническая эффективность β–адреноблокаторов
у больных ХСН с нарушенной функцией почек
Современные рекомендации по ведению больных ХСН
рассматривают β–адреноблокаторы как нейрогормональные
модуляторы, которые наряду с ингибиторами АПФ являются
главными средствами лекарственной терапии ХСН. В обычных
157
клинических условиях эти препараты должны применяться «сверху», то есть дополнительно к ингибиторам АПФ у
всех пациентов с ХСН, которые не имеют противопоказаний, обычных для этой группы лекарственных препаратов
(таблица 6.5).
Хорошо известно, что больные с нарушенной функцией
почек, составляющие значительную часть пациентов с ХСН
II и особенно III–IV ФК NYHA, имеют повышенный риск общей и сердечно–сосудистой смертности, который быстро нарастает по мере прогрессирования ХБП и перехода ее в 3 и более тяжелые стадии заболевания. Сейчас становится все более
очевидным, что эта популяция больных нуждается не только в
эффективной кардиопротективной, но и в адекватной нефропротективной терапии, которая может способствовать замедлению прогрессирования декомпенсации сердца и сопутствующих ей сердечно–сосудистых заболеваний. Одним из подходов к такой лекарственной терапии может быть применение β–адреноблокаторов, обладающих выраженными нефропротективными свойствами. В последнее время проведены
исследования, результаты которых позволяют оценить клиническую эффективность бисопролола, метопролола и других
препаратов этого ряда у больных систолической ХСН с хроническим кардиоренальным синдромом.
Одной из первых подобных работ стало проспективное
исследование, посвященное изучению влияния терапии ингибиторами АПФ, различными β–адреноблокаторами, статинами и аспирином на 1–годовую смертность 6427 больных
ХСН коронарного происхождения, из которых 39% имели
ХБП с исходным уровнем СКФ менее 60 мл/мин. Для оценки
эффективности лечения β–адреноблокаторами лиц с нарушенной функцией почек пациенты, получавшие эти препараты, были разделены на группы с СКФ ≥ 60 мл/мин/1,73 м
(n = 2287), 30–59 мл/мин/1,73 м2 (n = 1009) и < 30 мл/мин/1,73
2
158
м2 (n = 242). В результате выяснилось, что наиболее благоприятный эффект при назначении β–адреноблокаторов наблюдается у больных с относительно сохраненной функцией
почек, а затем эффективность лечения этими препаратами
постепенно снижается. Относительный риск общей смертности достоверно снизился до 0,61 в группе лиц с СКФ ≥ 60
мл/мин/1,73 м2 и до 0,82 в группе больных с СКФ 30–59 мл/
мин, но практически не изменился у пациентов с СКФ < 30
мл/мин/1,73 м2 [J. Ezekowitz et al., 2004].
Таблица 6.5 – Дозировки бета–адреноблокаторов, рекомен-
дуе мые для лечения ХСН (Национальные рекомендации ВНОК и
ОССН по диагностике и лечению ХСН, 2009)
Препарат Стартовая
доза
Бисопролол 1,25 мг х 1 10 мг х 1 10 мг х 1
Метопролола
сукцинат
Карведилол 3,125 мг х 2 25 мг х 2 25 мг х 2
Небиволол 1,25 мг х 1 10 мг х 1 10 мг х 1
Примечание: * – у больных старше 70 лет.
В таблице после дозировки препаратов указана кратность
приема.
12,5 мг х 1 100 мг х 1 200 мг х 1
Терапевти–
ческая доза
Максимальная
доза
Данные, полученные в последующих крупных клинических наблюдениях, позволили оценить клиническую эффективность применения у больных с дисфункцией почек всех
основных β–адреноблокаторов, рекомендуемых для лекарственной терапии ХСН.
Недавно опубликованы результаты одного из фрагментов
исследования CIBIS–II, целью которого был ретроспективный
159
анализ влияния бисопролола на клинические исходы у
2622 больных ХСН III–IV ФК NYHA с ХБП разной степени тяжести. Все участники были распределены по группам
с исходной СКФ ≥ 75, 60–75, 45–60 и < 45 мл/мин/1,73 м2.
Эффективность лечения, продолжавшегося в среднем 1,3 года,
оценивалась по общей смертности, количеству госпитализаций по поводу ХСН и суммарной конечной точке, включавшей оба этих показателя. Полученные результаты показали,
что добавление бисопролола к обычной терапии, включающей ингибиторы АПФ, не только оказывает благоприятное
влияние на исходы ХСН, но его клинический эффект существенно не отличается у лиц с разными исходными уровнями СКФ, хотя и имеет тенденцию к ослаблению в группе
больных с СКФ < 45 мл/мин (таблица 6.6). В этой группе пациентов отмечено также некоторое увеличение числа отказов от продолжения лечения бисопрололом по сравнению с
группой плацебо [D. Castagno et al., 2010].
Данные, подтверждающие благоприятный клинический эффект β–адреноблокаторов второго поколения у
больных систолической ХСН с нарушенной функцией почек были выявлены и при ретроспективной оценке результатов субисследования MERIT–HF, посвященного выяснению клинической эффективности метопролола сукцината
с замедленным высвобождением препарата (CR/XL). В этом
исследовании участвовали 3965 пациентов с ХСН II–IV ФК
NYHA, которые по величине исходной СКФ были для сравнения разделены на группы с СКФ > 60, 45–60 и < 45 мл/
мин/1,73 м2. Исходы лечения оценивались спустя 1 год по
тем же конечным точкам, что и в исследовании CIBIS–II.
В результате было установлено, что включение метопролола CR/XL в лекарственную терапию одинаково эффективно снижает к концу наблюдения риск общей смертности во всех трех группах больных (таблица 6.6). Такой же
160
Соседние файлы в предмете [НЕСОРТИРОВАННОЕ]