Добавил:
ivanov666
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Хронический кардиоренальный синдром
.pdf
Более поздние публикации, основывающиеся на данных,
полученных при мета–анализе результатов исследования
ONTARGET, свидетельствуют об отсутствии благоприятного влияния длительного лечения комбинацией ингибиторов
АПФ + АРА по сравнению с монотерапией не только на сердечно–сосудистые, но и на почечные исходы у больных ХБП
с повышенным сердечно–сосудистым риском.
Для оценки клинической эффективности телмисартана (80 мг/сутки), рамиприла (10 мг/сутки) и их комбинации
у пациентов с нарушенной функцией почек из 25 620 участников исследования ONTARGET были выделены 5623 больных с исходным уровнем СКФ < 60 мл/мин/1,73 м2 и разделены на подгруппы с нормоальбуминурией (n = 3837), микроальбуминурией (n = 1178) и явной протеинурией (n = 608).
Сердечно–сосудистые и почечные исходы оценивались спустя 56 месяцев лечения по комбинированным конечным точкам, которые включали соответственно смерть от сердечно–
сосудистых причин, инфаркт миокарда, мозговой инсульт
и госпитализацию по поводу ХСН, а также удвоение содержания креатинина в сыворотке крови и переход больных к
диализной терапии. В результате было установлено, что добавление телмисартана к рамиприлу не улучшает сердечно–
сосудистые и почечные исходы по сравнению с монотерапией рамиприлом во всех подгруппах пациентов с нарушенной
функцией почек, включая подгруппу лиц с исходным средним уровнем СКФ 45,3 мл/мин/1,73 м2 и явной протеинурией. Одновременно комбинированная терапия ингибитором
АПФ и АРА по сравнению с лечением одним ингибитором
АПФ сопровождалась достоверным увеличением частоты
выявления гиперкалиемии с 0,74 до 1,29 случая на 100 больных в год [S. W. Tobe et al., 2011].
121
Клиническая эффективность ингибиторов АПФ и АРА
при ХСН с нарушенной функцией почек
Ингибиторы АПФ и АРА назначаются всем больным ХСН
I–IV ФК NYHA с дисфункцией ЛЖ сердца независимо от клинической картины и тяжести состояния и оказывают благоприятное влияние на прогноз их жизни (таблицы 6.2, 6.3).
Однако в большинстве исследований, выявивших клиническую эффективность этих лекарственных средств при
ХСН разной степени тяжести, практически не участвовали
лица с выраженным нарушением функции почек, у которых
исходное содержание креатинина в сыворотке крови превышало 177 мкмоль/л (2,0 мг/дл), а тем более – 250 мкмоль/л
(2,8 мг/дл). Оставалось поэтому неясным, способны ли ингибиторы АПФ или АРА улучшать клинические исходы у больных ХСН с 3–4 стадиями ХБП, частота выявления которой
может достигать 45% среди амбулаторных пациентов с ХСН
и 64,7% лиц, госпитализированных по поводу ее обострения
[U. D. Patel et al., 2008; R. C. Campbell et al., 2009].
В последнее время выполнен ряд исследований, результаты которых позволяют оценить клиническую эффективность ингибиторов РААС в этой популяции больных ХСН.
Монотерапия ингибиторами АПФ и АРА
Таблица 6.2 – Дозировки ингибиторов АПФ для лечения
ХСН (Национальные рекомендации ВНОК и ОССН по ди-
аг ностике и лечению ХСН, 2009)
Препарат Старто–
вая доза
Эналаприл 2,5 мг х 2 10 мг х 2 20 мг х 2 1,25 х 2
Каптоприл 6,25 мг х 3
(2)**
122
Терапевти–
ческая доза
25 мг х 3 (2) 50 мг х 3
Макси–
мальная
доза
(2)
Стартовая
доза (при
гипотонии)
3,125 мг х 3
(2)
Фозиноприл 5 мг х 1
(2)
Периндо–
прил
Лизиноприл 2,5 мг х 1 10 мг х 1 20 мг х 1* 1,25 мг х 1
Рамиприл 2,5 мг х 2 5 мг х 2 5 мг х 2 1,25 х 2
Спираприл 3 мг х 1 3 мг х 1 6 мг х 1 1,5 мг х 1
Трандола–
прил
Хинаприл 5 мг х 1
Примечания: * – в исследовании ATLAS лизиноприл назначался в
дозах до 35 мг, но дополнительный эффект был минимальным и
такие дозы не могут быть рекомендованы; ** – цифры в скобках
показывают возможность различной кратности назначения ингибиторов АПФ при ХСН.
В таблице после дозировки препаратов указана кратность
приема.
2 мг х 1 4 мг х 1 8 мг х 1 1 мг х 1
1 мг х 1 2 мг х 1 4 мг х 1 0,5 мг х 1
(2)
10–20 мг х 1
(2)
10–20 мг х 1
(2)
20 мг х 1
(2)
40 мг х 1
(2)
2,5 мг х 1 (2)
2,5 мг х 1 (2)
В одном из первых таких исследований участвовали 794
пациента с ХСН I–IV ФК NYHA, которые в течение 1 года получали ингибиторы АПФ или β–адреноблокаторы, рекомендуемые для лечения ХСН. Все участники были рандомизированы на группы с исходным уровнем СКФ ≥ 90, 60–89, 30–59
2
и < 30 мл/мин/1,73 м
. У большинства из них была выявлена 3 (40%) и 4 (16%) стадии заболевания. В итоге было установлено, что прием ингибиторов АПФ, увеличивает выжи-
2
ваемость больных с СКФ < 60 мл/мин/1,73 м
, хотя и в мень-
шей степени, чем у лиц с исходным уровнем СКФ ≥ 60 мл/
2
мин/1,73 м
. Относительный риск снижения общей смертности составил при этом 0,46 и 0,28 соответственно для первой и второй группы пациентов. Назначение β–адреноблокаторов также оказывало благоприятное влияние на прогноз
2
жизни больных ХСН с СКФ < 60 мл/мин/1,73 м
, у которых
123
риск смерти от всех причин к концу лечения этими препаратами достоверно снизился до 0,40. Эти данные предполагают,
что ингибиторы АПФ и β–адреноблокаторы спустя 1 год лечения примерно одинаково улучшают выживаемость больных ХСН с 3 стадией ХБП [F. A. McAlister et al., 2004].
Оценке клинической эффективности ингибиторов АПФ
при ХСН с нарушенной функцией почек посвящен также ретроспективный анализ результатов исследования DIG, включавшего 6800 амбулаторных больных с фракцией выброса ЛЖ
≤ 45%. Среди этих пациентов более 25% имели клинически
выраженную ХБП 3 стадии с содержанием креатинина в сыворотке крови 1,3–2,5 мг/дл. Из этих лиц были выделены две
рандомизированные группы по 104 человека, одна из которых
в течение 2 лет получала лечение ингибиторами АПФ, а другая
использовалась в качестве контроля. За этот период времени в
группе лиц, лечившихся ингибиторами АПФ, умерло 30% пациентов и 64% были повторно госпитализированы по поводу
обострения ХСН. В контрольной группе больных эти показатели составили соответственно 39% и 69%. Регрессивный анализ полученных данных показал, что назначение ингибиторов
АПФ в течение 2 лет больным ХСН с умеренной дисфункцией
почек снижает риск смерти на 42% и риск повторной госпитализации – на 31% [A. Ahmed et al., 2006].
Данные, указывающие на сохранение клинической эффективности ингибиторов АПФ при ХСН с нарушенной
функцией почек, получены при мета–анализе результатов
исследования SOLVD, в котором участвовали 2569 амбулаторных больных систолической ХСН с фракцией выброса ЛЖ ≤ 35% и содержанием креатинина в сыворотке крови
≤ 2,5мг/дл. Из этих пациентов были выделены 1036 человек
с исходной СКФ < 60 мл/мин/1,73 м2, которые были рандомизированы на группу лиц, получавших эналаприл, и группу плацебо. К концу исследования, медиана которого соста-
124
вила около 35 месяцев, выяснилось, что общая смертность
больных ХСН без ХБП, лечившихся ингибитором АПФ, составляет 31% по сравнению с 36% в группе плацебо, что соответствует снижению риска смерти на 18% в группе лиц,
принимавших эналаприл. Похожие данные были выявлены
к концу наблюдения и у больных ХСН с нарушенной функцией почек, среди которых общая смертность в группе эналаприла и группе плацебо составила соответственно 42% и
45% с достоверным снижением риска смерти на 12% у лиц,
получавших ингибитор АПФ. Длительный прием эналаприла оказывал также благоприятное влияние на госпитализацию больных ХСН по поводу сердечно–сосудистых причин,
достоверно снижая ее на 20% у лиц с относительно сохраненной функцией почек и на 23% – у пациентов с 3 стадией ХБП
[C. В. Bowling et al., 2013].
Таблица 6.3 – Показания к применению и дозировки
АРА, рекомендуемые для профилактики и лечения ХСН
(Национальные рекомендации ВНОК и ОССН по диагнос-
тике и лечению ХСН, 2009)
Препарат Показания Старто–
вая доза
Канде–
сартан
Валсартан ХСН I–IV ФК,
Лозартан Неперено–
В таблице после дозировки препаратов указана кратность
приема.
ХСН I–IV ФК,
диаст. ХСН
после ОИМ, у
больных ИБС
(с АГ и без)
симость иАПФ,
профилактика
ХСН
4 мг х 1 16 мг х 1 32 мг х 1
20 мг х 2 80 мг х 2 160 мг х 2
25 мг х 1 50 мг х 1 100 мг х 1
Терапевти–
ческая доза
Макси–
мальная
доза
125
Недавно опубликованы результаты длительного контролируемого исследования, которое было посвящено оценке
клинических исходов лечения ингибиторами АПФ или АРА
1665 пожилых больных ХСН старше 65 лет с фракцией выброса ЛЖ < 45% и исходным уровнем СКФ < 60 мл/мин/1,73
м2. К концу периода наблюдения, продолжавшегося более 8
лет, в группе больных ХСН без ХБП, получавших ингибиторы
АПФ или АРА, было отмечено снижение на 28% риска общей
смертности и на 29% госпитализации по поводу обострения
ХСН, подтвердившее высокую клиническую эффективность
препаратов в этой популяции пациентов. В то же время длительный прием ингибиторов АПФ или АРА пожилыми больными с СКФ < 60 мл/мин/1,73 м2 вызывал достоверное снижение риска общей смертности всего на 14%. Более того,
у таких пациентов к концу исследования не было отмечено
также существенного снижения количества госпитализаций
по поводу обострения ХСН по сравнению с лицами, не получавшими эти лекарственные препараты. Аналогичная динамика общей смертности и госпитализации по поводу обострения ХСН наблюдалась и в отдельной подгруппе пожилых больных ХСН с СКФ < 45 мл/мин/1,73 м2, лечившихся
ингибиторами РААС [A. Ahmed еt al., 2012].
Результаты этих исследований свидетельствуют о том,
что включение ингибиторов АПФ или АРА в лекарственную терапию больных ХСН с 3 стадией ХБП примерно в той
же степени, как и у пациентов с относительно сохраненной
функцией почек, уменьшает риск общей смертности и госпитализации по поводу сердечно–сосудистых причин. У пожилых лиц с умеренно выраженной дисфункцией почек клиническая эффективность ингибиторов РААС заметно ослабляется, хотя и у них сохраняется способность снижать риск общей смертности. Способны ли ингибиторы АПФ или АРА
оказывать благоприятный эффект на клинические исходы у
126
больных ХСН с 4 стадией ХБП (СКФ 15–29 мл/мин/1,73 м2),
остается неясным.
Больные ХСН с 3–4 стадиями ХБП требуют повышенного
внимания, так как угнетение РААС ведет у них к увеличению
риска развития симптоматической гипотонии, эпизодов гипоперфузии почек и гиперкалиемии. При уровне СКФ < 60 мл/
мин/1,73 м
2
дозы большинства ингибиторов АПФ у таких лиц и
особенно пожилых пациентов должны быть уменьшены вдвое,
а при снижении СКФ < 30 мл/мин/1,73 м
2
– на ¾. Препаратами
выбора в таких случаях могут быть фозиноприл и спираприл,
которые имеют два взаимокомпенсирующих пути выведения
из организма – почечный и печеночный (ЖКТ) в соотношении
50:50 и не требуют коррекции стартовой дозы [Национальные
рекомендации ВНОК и ОССН по диагностике и лечению ХСН,
2009]. При назначении АРА, рекомендованных к профилактике и лечению ХСН (таблица 6.3) стартовая доза кандесартана у
лиц с нарушенной функцией почек также снижается в два раза
[Рекомендации ВНОК и научного общества нефрологов, 2009].
Комбинированная терапия ингибиторами АПФ и АРА
Несмотря на широкое применение ингибиторов АПФ
для лечения больных ХСН с нарушенной функцией почек,
смертность таких пациентов остается высокой. Не исключено, что это связано с недостаточной эффективностью препаратов этого ряда, которые по способности улучшать выживаемость больных ХСН ишемического происхождения
с умеренной и выраженной ХБП не превосходят β–адреноблокаторы [F. A. McAlister et al., 2004; J. Ezekowitz et al., 2004].
Одним из подходов к повышению эффективности лечения
таких лиц является добавление к ингибиторам АПФ препаратов из группы АРА для более «полной» блокады РАС, хотя
при этом еще в большей степени возрастает риск гипотонии,
гиперкалиемии и других побочных эффектов, связанных с
дополнительным подавлением активности РААС.
127
Об эффективности и безопасности «двойной» блокады
РАС можно судить по результатам одного из фрагментов исследования Val–HeFT, посвященного оценке влияния валсартана на исходы лечения больных ХСН с 3 стадией ХБП, получавших ранее ингибиторы АПФ. В нем участвовали 5010 лиц
с ХСН II–IV ФК NYHA с фракцией выброса ЛЖ < 40%, среди которых у 58% была выявлена СКФ < 60 мл/мин/1,73м2 и
8% имели протеинурию. Больные с содержанием креатинина в
сыворотке крови более 221 мкмоль/л (2,5 мг/дл) исключались
из исследования. Клинические исходы оценивались по двум
конечным точкам – общей смертности и показателю, включавшему смерть, внезапную смерть и первые случаи госпитализации пациентов по поводу обострения ХСН или оказания
им скорой помощи с использованием инотропных средств
или вазодилататоров. Добавление валсартана к ингибиторам
АПФ не оказывало спустя 2 года лечения существенного влияния на динамику СКФ у больных с сохраненной и нарушенной функцией почек. К концу наблюдения уровень СКФ в этих
группах пациентов снизился соответственно на 4,0 и 3,6 мл/
мин/1,73 м2. Валсартан не влиял также на общую смертность
лиц с сохраненной и нарушенной функцией почек, но достоверно снижал в группе больных ХСН с СКФ < 60 мл/мин/1,73
м2 риск достижения вторичной конечной точки. Частота выявления гиперкалиемии у таких пациентов выросла по сравнению с лицами без ХБП с 4,5% до 8,5% [I. S. Anand et al., 2009].
Таким образом, по данным ретроспективного анализа
результатов исследования Val–HeFT, добавление валсарта-
на к ингибиторам АПФ не улучшает выживаемость больных систолической ХСН с умеренной ХБП, но способству-
ет снижению у них риска внезапной смерти, госпитализации
и частоты оказания скорой помощи инотропными средствами или вазодилататорами. Одновременно у таких лиц значительно возрастает риск развития гиперкалиемии.
128
6.1.2. Антагонисты рецепторов альдостерона
Одной из причин недостаточной клинической эффективности ингибиторов АПФ и АРА у пациентов с систолической ХСН является формирование «феномена ускользация
альдостерона», который развивается у 20–50% таких лиц, несмотря на одновременное назначение β–адреноблокаторов,
подавляющих синтез ренина. При длительном комбинированном применении этих препаратов содержание альдостерона в крови больных снижается только в первые месяцы лечения, а затем постепенно возрастает до прежнего уровня,
ускоряя прогрессирование повреждения сердца, сосудистой
системы и почек [V. G. Athyros et al., 2007]. «Феномен ускользания альдостерона» наблюдается также почти у 50% гипертензивных больных с ХБП при длительном назначении ингибиторов АПФ и АРА и существенно ослабляет у них клиническую эффективность проводимой нефропротективной
лекарственной терапии [A. S. Bomback, P. J. Klemmer, 2007].
Патофизиологическое значение альдостерона
при ХСН и ХБП
Альдостерон является минералокортикоидным гормоном, который продуцируется клетками клубочковой зоны
коры надпочечников и непосредственно участвует в регуляции содержания ионов натрия и калия в плазме крови, объема внеклеточной жидкости и АД. Альдостерон избирательно возбуждает классические цитоплазматические минералкортикоидные рецепторы эпителиальных клеток ДК и СТ и
увеличивает в этих сегментах нефрона реабсорбцию натрия
и воды, специфически стимулируя синтез белков–переносчиков, выполняющих функцию Na
+
, Clˉ–котранспортера,
эпителиальных Na+–каналов и Na+, K+–АТФ–азы [C. P. Bastl,
J. P. Hayslett, 1992; J. G. Abdallah et al., 2001]. Благодаря этим
129
свойствам альдостерон прямо вовлекается в патофизиологический механизм задержки жидкости и формирования отечного синдрома у пациентов с ХСН.
Сейчас стало очевидным, что этот гормон способен также возбуждать цитоплазматические и мембранные минералкортикоидные рецепторы клеток других органов, непосредственно вмешиваясь в клеточные механизмы, индуцирующие процессы тканевого воспаления и фиброза. Длительное
воздействие высоких концентраций альдостерона на кардиомиоциты и сердечные фибробласты вызывает гиперэкспрессию рецепторов этого типа, локальную воспалительную реакцию и фибротическое повреждение ткани миокарда, которое предотвращается антагонистами альдостерона [R. Rocha
et al., 2002; D. V. Martinez et al., 2002]. В патологическую структурно–функциональную перестройку мышцы сердца включаются также индуцируемые альдостероном воспалительные
изменения коронарных артерий, которые сопровождаются
появлением периваскулярного фиброза и фокусных очагов
ишемии и некроза миокарда [I. C. Gerling et al., 2003]. Эти патологические процессы ведут к нарастающему увеличению
«жесткости» сердечной мышцы и способствуют формированию систолической и диастолической дисфункции ЛЖ сердца.
Почки также являются органом–мищенью для повреждающего действия альдостерона. При избыточном возбуждении минералкортикоидных рецепторов в различных
структурах почечной ткани развиваются локальные воспалительные, фибротические и некротические процессы, которые оказывают существенное влияние на структурно–
функциональную перестройку почек при некоторых видах
нефропатий. Наиболее чувствительными к альдостерону
оказались эндотелиальные клетки почечных сосудов, гломерулярные подоциты и мезангиальные клетки клубочков.
Как показывают экспериментальные данные, характерным
130
Соседние файлы в предмете [НЕСОРТИРОВАННОЕ]