Добавил:
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз: Предмет: Файл:

Хронический кардиоренальный синдром

.pdf
Скачиваний:
0
Добавлен:
08.09.2026
Размер:
2 Мб
Скачать
☆
благоприятный эффект этот препарат оказывал и на динами­ку двух других показателей, причем максимальная эффек­тивность лечения, оцениваемая по снижению риска госпита­лизации по поводу ХСН и комбинированной конечной точ­ке, была отмечена в группе лиц с СКФ < 45 мл/мин/1,73 м2. Количество побочных эффектов, ведущих к отказу от при­ема метопролола CR/XL, в этой группе больных оказалось даже ниже, чем в группе плацебо [J. K. Ghali et al., 2009].
Сведения об эффективности β–адреноблокатора треть­его поколения карведилола при систолической ХСН с ХБП разной степени тяжести пока ограничены, так как целена­правленные исследования в этом плане не проводились. Первоначальные данные о влиянии этого препарата на кли­нические исходы в общей популяции больных ХСН с лег­кой и умеренной дисфункцией почек получены после мета– анализа результатов двух крупномасштабных исследова­ний CAPRICORN и COPERNICUS. В первом из них изуча­лась эффективность и безопасность применения карведи­лола у постинфарктных больных со сниженным сердечным выбросом, а во втором – у лиц с тяжелой ХСН, длительное время лечившихся антагонистом рецепторов альдостерона спиронолактоном. Больные с содержанием креатинина в сы­воротке крови более 248 мкмоль/л (2,8 мг/дл) не включались в исследование. Из участников этих исследований было вы­делено 2566 пациентов с исходным уровнем СКФ < 60 мл/ мин/1,73 м2, среди которых 50,4% дополнительно прини­мали карведилол примерно в течение 1 года. Проведенный анализ данных показал, что в группе лиц с ХБП, получавших этот препарат, относительные риски общей, сердечно–сосу­дистой смертности и госпитализации по поводу ХСН досто­верно снижаются к концу лечения по сравнению с группой плацебо до 0,76, 0,76 и 0,74 соответственно. Карведилол хо­рошо переносился больными, но у пациентов с нарушенной
161
) р
2
2496 976 493
– 0,71 (0,55–0,91) 0,68 (0,49–0,95) 0,41(0,27–0,64) 0,038
> 60 ≥ 75 45–60 < 45
0,52 (0,34–0,80) 0,54 (0,34–0,85) 0,66 (0,45–0,97) 0,76 (0,51–1,14) 0,71
0,56 (0,40–0,78) 0,55 (0,30–0,77) 0,66 (0,49–0,91) 0,72 (0,53–0,99) 0,66
– 0,75 ( 0,62–0,92) 0,68 (0,52–0,89) 0,44 (0,31–0,64) 0,011
162
Таблица 6.6 – Влияние бисопролола (CIBIS–II) и метопролола CR/XL (MERIT–HF) на от-
носительный риск клинических исходов у больных ХСН с нарушенной функцией почек
Клинические исходы Скорость клубочковой фильтрации (мл/мин/1,73 м
(G. K. Ghali et al., 2009; D. Castagno et al., 2010 )
Бисопролол n 863 640 669 450
Общая смертность 0,64 (0,42–0,99) 0,53 (0,34–0,82) 0,69 (0,46–1,04) 0,71 (0,48–1,05) 0,81
Госпитализация по
поводу ХСН
Общая смертность
и госпитализация
по поводу ХСН
Метопролол CR/XL
n
Общая смертность – 0,71 (0,54–0,95) 0,68 (0,45–1,02) 0,68 (0,45–1,02) 0,095
Госпитализация по
поводу ХСН
Общая смертность и
госпитализация по
поводу ХСН
функцией почек отмечен незначительный прирост случаев гипотонии с преходящим увеличением в сыворотке крови концентрации креатинина [R. K. Wali et al., 2011].
В небольшой группе лиц с ХСН II–III ФК NYHA, имев­ших легкую и умеренную дисфункцию почек, установлено, что карведилол при сопоставимом увеличении фракции вы­броса левого желудочка значительно превосходит метопро­лол по нефропротективному действию, так как, в отличие от этого препарата, препятствует дальнейшему снижению СКФ при краткосрочном назначении в течение 16 недель [H. Ito et al., 2010]. Сравнение динамики содержания креатинина в сы­воротке крови в группах больных ХСН I–III ФК NYHA, по­лучавших в течение 18 месяцев эналаприл (n = 190) или кар­ведилол (n = 191), также показывает, что длительный при­ем β–адреноблокатора способствует более существенному снижению исходной величины этого показателя, чем назна­чение пациентам ингибитора АПФ [M. Komajda et al., 2004]. В последнее время по данным, полученным ранее в иссле­довании SENIORS, проведен ретроспективный анализ оцен­ки эффективности и безопасности применения небиволо­ла у пожилых больных ХСН с нарушенной функцией почек. В него были включены 2112 лиц старше 75 лет с клиниче­ски выраженной ХСН II–IV ФК NYHA, из которых только 9,9% имели нормальный уровень СКФ, превышавший 90 мл/ мин/1,73 м2.
По величине исходной СКФ все участники иссле­дования были разделены на группы со средним значением СКФ > 72,8, 55,5–72,8 и < 55,5 мл/мин/1,73 м2. Эффективность тера­пии оценивалась спустя 21 месяц лечения по комбинирован­ной конечной точке, включавшей общую смертность и госпи­тализацию больных по поводу обострения ХСН. Добавление небиволола к обычной терапии сопровождалось достовер­ным клиническим эффектом, который был примерно оди­наково выражен во всех группах больных. Риск дост
ижения
163
суммарной конечной точки достоверно снизился при этом до 0,86 в группе лиц с относительно сохраненной функци­ей почек до 0,75 в средней группе и до 0,84 в группе пациен­тов с СКФ < 55,5 мл/мин/1,73 м2. Назначение пожилым па­циентам с умеренной ХБП небиволола не ухудшало безопас­ность лечения, за исключением некоторого увеличения чис­ла отказов от его приема из–за выраженной брадикардии [A. Cohen–Solal et al., 2009].
Недавно опубликованы также данные мета–анализа 8 кли­нических исследований, в котором оценивались польза и воз­можные риски применения различных антагонистов β–адре­норецепторов у 5972 больных систолической ХСН, получав­ших обычную лекарственную терапию. В результате подтверж­дено, что по сравнению с плацебо добавление β–адреноблока­торов к лечению больных ХСН с ХБП разных стадий снижа­ет в целом общую смертность на 28% и смертность от сердеч­но–сосудистых причин на 34%, одновременно увеличивая у та­ких пациентов риски развития брадикардии в 4,92 раза и сим­птоматической гипотонии в 5,08 раза [S. V. Badve et al., 2011].
Современные рекомендации по диагностике и ведению пациентов с ХСН рассматривают бисопролол, метопролола сукцинат и карведилол в качестве основных β–адреноблока­торов, которые обычно назначаются дополнительно к инги­биторам АПФ для повышения их терапевтического эффекта. Небиволол рекомендуется для лекарственной терапии пожи­лых лиц старше 75 лет с систолической ХСН [ESC Guidelines, 2008; Национальные рекомендации ВНОК и ОССН, 2009]. В клинической практике применение β–адреноблокаторов у больных ХСН с выраженным нарушением функции почек ограничено из–за опасения возможных побочных эффектов и отсутствия достаточной информации об их клинической эф­фективности. Результаты, полученные в исследовании CIBIS– II, показывают, что бисопролол при добавлении к обычной
164
лекарственной терапии, включающей ингибиторы АПФ, со­храняет способность снижать риск общей смертности и го­спитализации по поводу сердечной декомпенсации у тяжелых больных ХСН III–IV ФК NYHA с 3 стадией ХБП. В популяции больных ХСН II–IV ФК NYHA с нарушенной функцией почек выраженный клинический эффект оказывает также метопро­лол CR/XL, который значительно снижает риск общей смерт­ности и госпитализации по поводу ухудшения ХСН в группах пациентов с СКФ 45–60 и < 45 мл/мин/1,73 м2. Эти данные под­тверждают сохранение высокой клинической эффективности бисопролола и метопролола CR/XL у больных ХСН с легкой и умеренной ХБП. Способны ли эти селективные β1–адренобло­каторы улучшать клинические исходы у лиц с более тяжелой дисфункцией почек, пока остается неясным.
Среди современных β–адреноблокаторов наиболее пер­спективным для лечения ХСН с кардиоренальным синдромом представляется неселективный антагонист β1–, β2– и α1– адренорецепторов карведилол, который обладает выра­женными сосудорасширяющими, антиоксидантными, ан­типролиферативными и нефропротективными свойствами [О. Б. Кузьмин, М. О. Пугаева, 2011]. Более широкий спектр антиадренергической активности, обусловленный допол­нительной блокадой α1–адренорецепторов почечной ткани, позволяет этому препарату ослаблять прямое профибро­тическое действие избыточной активности симпатических почечных нервов, которое проявляется в стимуляции апоп­тоза клеток ПК и выделении ими профибротических факто­ров, способствующих превращению интерстициальных фи­бробластов в миофибробласты [J. Kim, B. J. Padanilam, 2013]. По данным ретроспективного анализа результатов иссле­дований CAPRICORN и COPERNICUS, карведилол при до­бавлении к лекарственной терапии, включающей ингибито­ры АПФ и/или спиронолактон, существенно снижает риск
165
общей смертности, сердечно–сосудистой смертности и го­спитализации по поводу сердечной декомпенсации в об­щей группе больных умеренной и тяжелой ХСН с исходным уровнем СКФ < 60 мл/мин/1,73 м2. Для более точной оценки эффективности и безопасности применения этого β–адрено­блокатора у больных ХСН с ХБП разной степени тяжести не­обходимы дополнительные клинические исследования.
6.3. Диуретики
Диуретики являются единственной группой лекарствен­ных средств, которые способны эффективно устранять за­держку жидкости и улучшать симптоматику у больных ХСН. Несмотря на многолетнее использование этих препаратов для лечения отечного синдрома, крупных контролируемых исследований по изучению клинической эффективности этих препаратов при ХСН не проводилось. Недавно опуб­ликованы результаты ретроспективного анализа 14 ранних клинических исследований, в которых сравнивались исхо­ды лечения одним диуретиком 525 больных застойной ХСН с плацебо или назначением одного активного лекарственно­го препарата (ингибитора АПФ или дигоксина). Результаты анализа показали, что включение обычных мочегонных средств в лекарственную терапию снижает у таких пациен­тов риск смерти в среднем на 76% и риск госпитализации по поводу ухудшения ХСН на 93% [R. F. Faris et al., 2012].
Диуретический эффект, возникающий при приеме мо­чегонных средств, сопровождается гиперактивацией СНС и РААС, приводящей к компенсаторному увеличению ре­абсорбции натрия в почках и рикошетной задержке жид­кости. Более того, постоянная гиперактивность нейрогу­моральных систем, возникающая при назначении одних диуретиков или их комбинации с дигоксином, ускоряет
166
процессы ремоделирования миокарда и существенно ухуд­шает прогноз жизни больных. Поэтому применение ди-
уретиков у пациентов с ХСН должно обязательно соче­таться с приемом ингибиторов АПФ/АРА и других нейро-
гормональных модуляторов.
В зависимости от химической структуры, локализации и механизма действия в нефроне все диуретики делятся на не­сколько групп (таблица 6.7).
Тиазидные и тиазидоподобные диуретики, действую­щие в начальной части ДК, обладают высокой диуретиче­ской активностью, которая максимально проявляется у больных ХСН с сохраненной функцией почек. Под их вли­янием экскретируемая фракция натрия, отражающая долю натрия, выделяемую из профильтровавшейся в клубоч­ках жидкости, может возрастать до 5–10%. Из этой груп­пы препаратов для лечения отечного синдрома чаще все­го используется гипотиазид (гидрохлортиазид), имеющий относительно низкую степень связывания с белками кро­ви. Благодаря этому доставка диуретика к месту действия в начальной части ДК происходит в основном за счет клу­бочковой фильтрации, что значительно ограничивает его клиническую эффективность у лиц с низким уровнем СКФ.
Диуретическое действие гипотиазида ослабляется при СКФ < 50 мл/мин/1,73 м2 и практически исчезает при СКФ < 30 мл/мин/1,73 м2. Поэтому применение этого ди-
уретика у больных ХСН с 4–5 стадиями ХБП становится бесполезным. По мнению экспертов АСС/АНА, подгото­вивших рекомендации по диагностике и ведению больных ХСН, гидрохлортиазид (гипотиазид) и другие диуретики этого ряда предпочтительнее назначать гипертензивным больным ХСН с относительно слабой задержкой жидко­сти, так как они обладают более длительным антигипертен­зивным действием [ACC/AHA Guideline Update, 2005, 2009].
167
Длительное назначение гипотиазида, помимо нейрогумо­ральной гиперактивации, может вызывать электролитные (гипокалиемия, гипомагниемия) и метаболические нару­шения, связанные с уменьшением объема циркулирующей крови (гипергликемия, гиперхолестеринемия). Более со­временный диуретик индапамид SR (замедленного выве­дения) по своим фармакокинетическим свойствам напо­минает гипотиазид, но существенно превосходит его по профилю безопасности и длительности действия (таблица
6.8). Данных о применении этого диуретика при ХСН не­достаточно. Хлорталидон не зарегистрирован в России и не может быть рекомендован к применению в качестве ди­уретического препарата.
Петлевые диуретики – основные лекарственные сред­ства для диуретической терапии отечного синдрома при ХСН. Они способны увеличивать экскретируемую фракцию до 20–25% и поэтому обладают мощным диуретическим дей­ствием. У больных ХСН чаще всего применяются фуросемид и в последнее время – торасемид, который отличается от фу­росемида почти вдвое большей биодоступностью, позволя­ющей сохранять высокую диуретическую активность у лиц с тяжелой ХСН, более длительным действием и другими бла­гоприятными свойствами. Все петлевые диуретики цирку­лируют в крови в связанном с белками состоянии и поэто­му практически не фильтруются в клубочках. Доставка фу­росемида и других диуретиков этого ряда к месту действия в нефроне в ТВКПГ осуществляется путем секреции в ПК че­рез систему, обеспечивающую удаление из организма с мо­чой органических кислот. Такая особенность фармакоки­нетики позволяет препаратам этого ряда сохранять ди-
уретическую активность у больных ХСН с уровнем СКФ до 5 мл/мин/1,73 м2. Применение фуросемида, торасемида
или других петлевых диуретиков также может осложняться
168
ние калия
с мочой
Калийуретическое
Калийуретическое
действие
Калийуретическое
действие
Калийуретическое
действие
действие
Окончание таблицы 6.7 на с. 170
–котранспорте-
–
–котранспортера
–
, Cl
+
–котранспортера
–
, Cl
+
–котранспортера
–
, Cl
+
+
+
, 2Cl , K
Механизм действия Влияние на выделе-
ра апикальных мембран канальцевых
апикальных мембран канальцевых кле-
ток
Ингибитор Na
апикальных мембран канальцевых кле-
ток
Ингибитор Na
апикальных мембран канальцевых кле-
Хлорталидон Начальная часть
дистального ка-
ток
нальца
Петлевые диуретики
Ингибитор Na
действия
в нефроне
дистального ка-
Начальная часть
дистального ка-
нальца
Препараты Локализация
Таблица 6.7 – Локализация и основной механизм действия диуретиков в нефроне
Тиазидные и тиазидоподобные диуретики
Гидрохлор–
тиазид
нальца
Индапамид Начальная часть
клеток
Ингибитор Na
но петли Генле
Фуросемид Восходящее коле-
169
Окончание таблицы 6.7
Калийуретическое
действие
Калийуретическое
действие
Калийсберегающее
действие
–ка-
+
+
+
Калийсберегающее
–ио-
/ Н
действие
Слабое калийурети-
ческое действие
–
+
+
–котранспорте-
, 2Cl , K
Ингибитор Na
Буметанид Восходящее коле-
ра апикальных мембран канальцевых
клеток
но петли Генле
–
+
+
–котранспорте-
, 2Cl , K
Ингибитор Na
Торасемид Восходящее коле-
ра апикальных мембран канальцевых
клеток
но петли Генле
– АТФ–азы базолате-
+
, К
– ионообменника апи-
+
+
/ Н
+
Антагонист рецепторов альдостерона,
ингибирующий синтез белков Na
кальных и Na
налов, Na
трубки
Антагонисты альдостерона
Спиронолактон Собирательные
–каналов и Na
+
нообменника апикальных мембран ка-
ральных мембран канальцевых клеток
нальцевых клеток
Блокатор Na
трубки
Триамтерен Собирательные
Ингибитор карбоангидразы
Ингибитор карбоангидразы
апикальных мембран канальцевых клеток
каналец
Ацетазоламид Проксимальный
170
Соседние файлы в предмете [НЕСОРТИРОВАННОЕ]