Добавил:
ivanov666
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Хронический кардиоренальный синдром
.pdf
благоприятный эффект этот препарат оказывал и на динамику двух других показателей, причем максимальная эффективность лечения, оцениваемая по снижению риска госпитализации по поводу ХСН и комбинированной конечной точке, была отмечена в группе лиц с СКФ < 45 мл/мин/1,73 м2.
Количество побочных эффектов, ведущих к отказу от приема метопролола CR/XL, в этой группе больных оказалось
даже ниже, чем в группе плацебо [J. K. Ghali et al., 2009].
Сведения об эффективности β–адреноблокатора третьего поколения карведилола при систолической ХСН с ХБП
разной степени тяжести пока ограничены, так как целенаправленные исследования в этом плане не проводились.
Первоначальные данные о влиянии этого препарата на клинические исходы в общей популяции больных ХСН с легкой и умеренной дисфункцией почек получены после мета–
анализа результатов двух крупномасштабных исследований CAPRICORN и COPERNICUS. В первом из них изучалась эффективность и безопасность применения карведилола у постинфарктных больных со сниженным сердечным
выбросом, а во втором – у лиц с тяжелой ХСН, длительное
время лечившихся антагонистом рецепторов альдостерона
спиронолактоном. Больные с содержанием креатинина в сыворотке крови более 248 мкмоль/л (2,8 мг/дл) не включались
в исследование. Из участников этих исследований было выделено 2566 пациентов с исходным уровнем СКФ < 60 мл/
мин/1,73 м2, среди которых 50,4% дополнительно принимали карведилол примерно в течение 1 года. Проведенный
анализ данных показал, что в группе лиц с ХБП, получавших
этот препарат, относительные риски общей, сердечно–сосудистой смертности и госпитализации по поводу ХСН достоверно снижаются к концу лечения по сравнению с группой
плацебо до 0,76, 0,76 и 0,74 соответственно. Карведилол хорошо переносился больными, но у пациентов с нарушенной
161

) р
2
2496 976 493
– 0,71 (0,55–0,91) 0,68 (0,49–0,95) 0,41(0,27–0,64) 0,038
> 60 ≥ 75 45–60 < 45
0,52 (0,34–0,80) 0,54 (0,34–0,85) 0,66 (0,45–0,97) 0,76 (0,51–1,14) 0,71
0,56 (0,40–0,78) 0,55 (0,30–0,77) 0,66 (0,49–0,91) 0,72 (0,53–0,99) 0,66
– 0,75 ( 0,62–0,92) 0,68 (0,52–0,89) 0,44 (0,31–0,64) 0,011
162
Таблица 6.6 – Влияние бисопролола (CIBIS–II) и метопролола CR/XL (MERIT–HF) на от-
носительный риск клинических исходов у больных ХСН с нарушенной функцией почек
Клинические исходы Скорость клубочковой фильтрации (мл/мин/1,73 м
(G. K. Ghali et al., 2009; D. Castagno et al., 2010 )
Бисопролол n 863 640 669 450
Общая смертность 0,64 (0,42–0,99) 0,53 (0,34–0,82) 0,69 (0,46–1,04) 0,71 (0,48–1,05) 0,81
Госпитализация по
поводу ХСН
Общая смертность
и госпитализация
по поводу ХСН
Метопролол CR/XL
n
Общая смертность – 0,71 (0,54–0,95) 0,68 (0,45–1,02) 0,68 (0,45–1,02) 0,095
Госпитализация по
поводу ХСН
Общая смертность и
госпитализация по
поводу ХСН

функцией почек отмечен незначительный прирост случаев
гипотонии с преходящим увеличением в сыворотке крови
концентрации креатинина [R. K. Wali et al., 2011].
В небольшой группе лиц с ХСН II–III ФК NYHA, имевших легкую и умеренную дисфункцию почек, установлено,
что карведилол при сопоставимом увеличении фракции выброса левого желудочка значительно превосходит метопролол по нефропротективному действию, так как, в отличие от
этого препарата, препятствует дальнейшему снижению СКФ
при краткосрочном назначении в течение 16 недель [H. Ito et
al., 2010]. Сравнение динамики содержания креатинина в сыворотке крови в группах больных ХСН I–III ФК NYHA, получавших в течение 18 месяцев эналаприл (n = 190) или карведилол (n = 191), также показывает, что длительный прием β–адреноблокатора способствует более существенному
снижению исходной величины этого показателя, чем назначение пациентам ингибитора АПФ [M. Komajda et al., 2004].
В последнее время по данным, полученным ранее в исследовании SENIORS, проведен ретроспективный анализ оценки эффективности и безопасности применения небиволола у пожилых больных ХСН с нарушенной функцией почек.
В него были включены 2112 лиц старше 75 лет с клинически выраженной ХСН II–IV ФК NYHA, из которых только
9,9% имели нормальный уровень СКФ, превышавший 90 мл/
мин/1,73 м2.
По величине исходной СКФ все участники исследования были разделены на группы со средним значением СКФ
> 72,8, 55,5–72,8 и < 55,5 мл/мин/1,73 м2. Эффективность терапии оценивалась спустя 21 месяц лечения по комбинированной конечной точке, включавшей общую смертность и госпитализацию больных по поводу обострения ХСН. Добавление
небиволола к обычной терапии сопровождалось достоверным клиническим эффектом, который был примерно одинаково выражен во всех группах больных. Риск дост
ижения
163

суммарной конечной точки достоверно снизился при этом
до 0,86 в группе лиц с относительно сохраненной функцией почек до 0,75 в средней группе и до 0,84 в группе пациентов с СКФ < 55,5 мл/мин/1,73 м2. Назначение пожилым пациентам с умеренной ХБП небиволола не ухудшало безопасность лечения, за исключением некоторого увеличения числа отказов от его приема из–за выраженной брадикардии
[A. Cohen–Solal et al., 2009].
Недавно опубликованы также данные мета–анализа 8 клинических исследований, в котором оценивались польза и возможные риски применения различных антагонистов β–адренорецепторов у 5972 больных систолической ХСН, получавших обычную лекарственную терапию. В результате подтверждено, что по сравнению с плацебо добавление β–адреноблокаторов к лечению больных ХСН с ХБП разных стадий снижает в целом общую смертность на 28% и смертность от сердечно–сосудистых причин на 34%, одновременно увеличивая у таких пациентов риски развития брадикардии в 4,92 раза и симптоматической гипотонии в 5,08 раза [S. V. Badve et al., 2011].
Современные рекомендации по диагностике и ведению
пациентов с ХСН рассматривают бисопролол, метопролола
сукцинат и карведилол в качестве основных β–адреноблокаторов, которые обычно назначаются дополнительно к ингибиторам АПФ для повышения их терапевтического эффекта.
Небиволол рекомендуется для лекарственной терапии пожилых лиц старше 75 лет с систолической ХСН [ESC Guidelines,
2008; Национальные рекомендации ВНОК и ОССН, 2009].
В клинической практике применение β–адреноблокаторов
у больных ХСН с выраженным нарушением функции почек
ограничено из–за опасения возможных побочных эффектов и
отсутствия достаточной информации об их клинической эффективности. Результаты, полученные в исследовании CIBIS–
II, показывают, что бисопролол при добавлении к обычной
164

лекарственной терапии, включающей ингибиторы АПФ, сохраняет способность снижать риск общей смертности и госпитализации по поводу сердечной декомпенсации у тяжелых
больных ХСН III–IV ФК NYHA с 3 стадией ХБП. В популяции
больных ХСН II–IV ФК NYHA с нарушенной функцией почек
выраженный клинический эффект оказывает также метопролол CR/XL, который значительно снижает риск общей смертности и госпитализации по поводу ухудшения ХСН в группах
пациентов с СКФ 45–60 и < 45 мл/мин/1,73 м2. Эти данные подтверждают сохранение высокой клинической эффективности
бисопролола и метопролола CR/XL у больных ХСН с легкой и
умеренной ХБП. Способны ли эти селективные β1–адреноблокаторы улучшать клинические исходы у лиц с более тяжелой
дисфункцией почек, пока остается неясным.
Среди современных β–адреноблокаторов наиболее перспективным для лечения ХСН с кардиоренальным синдромом
представляется неселективный антагонист β1–, β2– и α1–
адренорецепторов карведилол, который обладает выраженными сосудорасширяющими, антиоксидантными, антипролиферативными и нефропротективными свойствами
[О. Б. Кузьмин, М. О. Пугаева, 2011]. Более широкий спектр
антиадренергической активности, обусловленный дополнительной блокадой α1–адренорецепторов почечной ткани,
позволяет этому препарату ослаблять прямое профибротическое действие избыточной активности симпатических
почечных нервов, которое проявляется в стимуляции апоптоза клеток ПК и выделении ими профибротических факторов, способствующих превращению интерстициальных фибробластов в миофибробласты [J. Kim, B. J. Padanilam, 2013].
По данным ретроспективного анализа результатов исследований CAPRICORN и COPERNICUS, карведилол при добавлении к лекарственной терапии, включающей ингибиторы АПФ и/или спиронолактон, существенно снижает риск
165

общей смертности, сердечно–сосудистой смертности и госпитализации по поводу сердечной декомпенсации в общей группе больных умеренной и тяжелой ХСН с исходным
уровнем СКФ < 60 мл/мин/1,73 м2. Для более точной оценки
эффективности и безопасности применения этого β–адреноблокатора у больных ХСН с ХБП разной степени тяжести необходимы дополнительные клинические исследования.
6.3. Диуретики
Диуретики являются единственной группой лекарственных средств, которые способны эффективно устранять задержку жидкости и улучшать симптоматику у больных ХСН.
Несмотря на многолетнее использование этих препаратов
для лечения отечного синдрома, крупных контролируемых
исследований по изучению клинической эффективности
этих препаратов при ХСН не проводилось. Недавно опубликованы результаты ретроспективного анализа 14 ранних
клинических исследований, в которых сравнивались исходы лечения одним диуретиком 525 больных застойной ХСН
с плацебо или назначением одного активного лекарственного препарата (ингибитора АПФ или дигоксина). Результаты
анализа показали, что включение обычных мочегонных
средств в лекарственную терапию снижает у таких пациентов риск смерти в среднем на 76% и риск госпитализации по
поводу ухудшения ХСН на 93% [R. F. Faris et al., 2012].
Диуретический эффект, возникающий при приеме мочегонных средств, сопровождается гиперактивацией СНС
и РААС, приводящей к компенсаторному увеличению реабсорбции натрия в почках и рикошетной задержке жидкости. Более того, постоянная гиперактивность нейрогуморальных систем, возникающая при назначении одних
диуретиков или их комбинации с дигоксином, ускоряет
166

процессы ремоделирования миокарда и существенно ухудшает прогноз жизни больных. Поэтому применение ди-
уретиков у пациентов с ХСН должно обязательно сочетаться с приемом ингибиторов АПФ/АРА и других нейро-
гормональных модуляторов.
В зависимости от химической структуры, локализации и
механизма действия в нефроне все диуретики делятся на несколько групп (таблица 6.7).
Тиазидные и тиазидоподобные диуретики, действующие в начальной части ДК, обладают высокой диуретической активностью, которая максимально проявляется у
больных ХСН с сохраненной функцией почек. Под их влиянием экскретируемая фракция натрия, отражающая долю
натрия, выделяемую из профильтровавшейся в клубочках жидкости, может возрастать до 5–10%. Из этой группы препаратов для лечения отечного синдрома чаще всего используется гипотиазид (гидрохлортиазид), имеющий
относительно низкую степень связывания с белками крови. Благодаря этому доставка диуретика к месту действия
в начальной части ДК происходит в основном за счет клубочковой фильтрации, что значительно ограничивает его
клиническую эффективность у лиц с низким уровнем СКФ.
Диуретическое действие гипотиазида ослабляется при
СКФ < 50 мл/мин/1,73 м2 и практически исчезает при
СКФ < 30 мл/мин/1,73 м2. Поэтому применение этого ди-
уретика у больных ХСН с 4–5 стадиями ХБП становится
бесполезным. По мнению экспертов АСС/АНА, подготовивших рекомендации по диагностике и ведению больных
ХСН, гидрохлортиазид (гипотиазид) и другие диуретики
этого ряда предпочтительнее назначать гипертензивным
больным ХСН с относительно слабой задержкой жидкости, так как они обладают более длительным антигипертензивным действием [ACC/AHA Guideline Update, 2005, 2009].
167

Длительное назначение гипотиазида, помимо нейрогуморальной гиперактивации, может вызывать электролитные
(гипокалиемия, гипомагниемия) и метаболические нарушения, связанные с уменьшением объема циркулирующей
крови (гипергликемия, гиперхолестеринемия). Более современный диуретик индапамид SR (замедленного выведения) по своим фармакокинетическим свойствам напоминает гипотиазид, но существенно превосходит его по
профилю безопасности и длительности действия (таблица
6.8). Данных о применении этого диуретика при ХСН недостаточно. Хлорталидон не зарегистрирован в России и
не может быть рекомендован к применению в качестве диуретического препарата.
Петлевые диуретики – основные лекарственные средства для диуретической терапии отечного синдрома при
ХСН. Они способны увеличивать экскретируемую фракцию
до 20–25% и поэтому обладают мощным диуретическим действием. У больных ХСН чаще всего применяются фуросемид
и в последнее время – торасемид, который отличается от фуросемида почти вдвое большей биодоступностью, позволяющей сохранять высокую диуретическую активность у лиц
с тяжелой ХСН, более длительным действием и другими благоприятными свойствами. Все петлевые диуретики циркулируют в крови в связанном с белками состоянии и поэтому практически не фильтруются в клубочках. Доставка фуросемида и других диуретиков этого ряда к месту действия в
нефроне в ТВКПГ осуществляется путем секреции в ПК через систему, обеспечивающую удаление из организма с мочой органических кислот. Такая особенность фармакокинетики позволяет препаратам этого ряда сохранять ди-
уретическую активность у больных ХСН с уровнем СКФ
до 5 мл/мин/1,73 м2. Применение фуросемида, торасемида
или других петлевых диуретиков также может осложняться
168

ние калия
с мочой
Калийуретическое
Калийуретическое
действие
Калийуретическое
действие
Калийуретическое
действие
действие
Окончание таблицы 6.7 на с. 170
–котранспорте-
–
–котранспортера
–
, Cl
+
–котранспортера
–
, Cl
+
–котранспортера
–
, Cl
+
+
+
, 2Cl
, K
Механизм действия Влияние на выделе-
ра апикальных мембран канальцевых
апикальных мембран канальцевых кле-
ток
Ингибитор Na
апикальных мембран канальцевых кле-
ток
Ингибитор Na
апикальных мембран канальцевых кле-
Хлорталидон Начальная часть
дистального ка-
ток
нальца
Петлевые диуретики
Ингибитор Na
действия
в нефроне
дистального ка-
Начальная часть
дистального ка-
нальца
Препараты Локализация
Таблица 6.7 – Локализация и основной механизм действия диуретиков в нефроне
Тиазидные и тиазидоподобные диуретики
Гидрохлор–
тиазид
нальца
Индапамид Начальная часть
клеток
Ингибитор Na
но петли Генле
Фуросемид Восходящее коле-
169

Окончание таблицы 6.7
Калийуретическое
действие
Калийуретическое
действие
Калийсберегающее
действие
–ка-
+
+
+
Калийсберегающее
–ио-
/ Н
действие
Слабое калийурети-
ческое действие
–
+
+
–котранспорте-
, 2Cl
, K
Ингибитор Na
Буметанид Восходящее коле-
ра апикальных мембран канальцевых
клеток
но петли Генле
–
+
+
–котранспорте-
, 2Cl
, K
Ингибитор Na
Торасемид Восходящее коле-
ра апикальных мембран канальцевых
клеток
но петли Генле
– АТФ–азы базолате-
+
, К
– ионообменника апи-
+
+
/ Н
+
Антагонист рецепторов альдостерона,
ингибирующий синтез белков Na
кальных и Na
налов, Na
трубки
Антагонисты альдостерона
Спиронолактон Собирательные
–каналов и Na
+
нообменника апикальных мембран ка-
ральных мембран канальцевых клеток
нальцевых клеток
Блокатор Na
трубки
Триамтерен Собирательные
Ингибитор карбоангидразы
Ингибитор карбоангидразы
апикальных мембран канальцевых клеток
каналец
Ацетазоламид Проксимальный
170
Соседние файлы в предмете [НЕСОРТИРОВАННОЕ]
