Добавил:
ivanov666
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Хронический кардиоренальный синдром
.pdf
гипокалиемией и другими электролитными и метаболическими нарушениями.
Антагонисты альдостерона, угнетающие реабсорбцию
натрия в конечной части ДК и СТ, обладают слабым диуретическим действием. Спиронолактон, блокирующий рецепторы альдостерона в клетках–мишенях, действует со стороны базолатеральной мембраны канальцевых клеток, и поэтому его диуретический эффект сохраняется при низких
значениях СКФ. При длительном применении высоких доз
спиронолактона может развиваться гиперкалиемия и избыточная задержка в организме ионов Н
+
, способствующая метаболическому ацидозу. В кардиологической практике спиронолактон как диуретик обычно используется совместно с
фуросемидом и/или другими активными диуретиками в дозах 100–300 мг/сутки в комплексной диуретической терапии больных декомпенсированной ХСН с гипергидратацией
[Национальные рекомендации ВНОК и ОССН, 2009].
Торасемид – препарат выбора для диуретической
терапии больных ХСН
Торасемид представляет собой классический петлевой диуретик, который существенно превосходит фуросемид по своим фармакокинетическим свойствам. Прежде всего, это касается его биодоступности, которая превышает 90% и позволяет при назначении меньших доз поддерживать более высокую,
чем у фуросемида, диуретическую активность у пациентов с
тяжелой ХСН, отличающихся нарушением всасывания лекарств в ЖКТ. Торасемид по сравнению с кратковременно действующим фуросемидом обладает также при приеме внутрь
значительно более длительным диуретическим эффектом, который обеспечивает у больных более длительный, плавный
диурез, повышая их приверженность к лечению (таблица 6.8).
Главной особенностью торасемида, отличающей его от
всех других петлевых диуретиков, является способность
171
подавлять активность РААС и уменьшать повреждающее действие альдостерона на сердечно–сосудистую систему и почки.
Этот диуретик ослабляет сосудосуживающее и пролиферативное действие Анг II [A. Fortuno et al., 1999], снижает секрецию альдостерона клетками коры надпочечников и оказывает
характерный антиальдостероновый эффект, препятствуя связыванию гормона с минералокортикоидными рецепторами
клеток почечной ткани [T. Uchida et al., 1991; T. L. Goodfriend
et al., 1998]. В экспериментах на крысах с моделью ХСН, вызванной аутоиммунным миокардитом, доказано, что торасемид, в отличие от фуросемида, тормозит процессы фиброза и
ремоделирования миокарда ЛЖ, улучшает его функциональное состояние и существенно повышает выживаемость животных [P. T. Veeraveedu et al., 2008; H. Tanaka et al., 2009].
Сравнительные клинические исследования показывают, что торасемид, в отличие от других петлевых диуретиков,
снижает концентрацию альдостерона в плазме крови больных ХСН I–II ФК NYHA и ослабляет гиперактивность симпатико–адреналовой системы, препятствуя увеличению содержания в плазме крови норадреналина, выполняющего функцию медиатора в адренергических синапсах СНС [K. Harada
et al., 2009]. Торасемид вызывает сопоставимое с фуросемидом
улучшение клинической симптоматики больных компенсированной ХСН II–III ФК с высоким давлением наполнения ЛЖ
без явных признаков задержки жидкости, но превосходит его
по более благоприятному влиянию на динамику нормализации давления наполнения ЛЖ и восстановления его функционального статуса [А. Г. Азизова и др., 2011].
В исследовании TORIC проведена сравнительная оценка влияния назначения торасемида (10 мг/сутки) и фуросемида (40 мг/сутки) в течение 12 месяцев на смертность, госпитализацию по сердечно–сосудистым причинам и другие
клинические исходы у 1377 больных ХСН II–III ФК NYHA,
172
действия
Длительность
эффекта
Максимум
2–3 часа
6–8 часов
минут
1–2 часа до 30
4–6 часов
1–2 часа 15–30
2–4 часа
3,5–4 часа
12–16 часов
минут
минут
1–2 часа до 30
после отмены
Начало
Препараты Путь
действия
введения
0,5–1 час
5 минут
0,5–1 час
в вену
5 минут
0,5–1 час
3–5 минут
в вену
в вену
Таблица 6.8 – Характеристика диуретического действия диуретиков
Тиазидные и тиазидоподоб-
ные диуретики
Гидрохлортиазид Внутрь 2 часа 4 часа 6–12 часов
Индапамид SR Внутрь 1–2 часа 4 часа 36 часов
Хлорталидон Внутрь 2–4 часа 12 часов 24–72 часа
Петлевые диуретики
Фуросемид Внутрь
Торасемид Внутрь
Буметанид Внутрь
Антагонисты альдостерона
Спиронолактон Внутрь 24–48 часов 72 часа 24–48 часов
Триамтерен Внутрь 2–4 часа 4–5 часов 8–10 часов
Ингибиторы карбоангидразы
Ацетазоламид Внутрь 1 час 1–3 часа 12 часов
173
получавших обычную лекарственную терапию. В результате
общая смертность в группе пациентов, получавших торасемид, оказалась в конце наблюдения на уровне 2,2%, а в группе лиц, лечившихся фуросемидом, составила 4,5%, что соответствует снижению риска смерти почти на 52%. Торасемид
достоверно уменьшал по сравнению с фуросемидом количество больных, госпитализированных по поводу ухудшения
ХСН, и оказывал более благоприятное влияние на их клиническую симптоматику и качество жизни, увеличивая число
пациентов, переходящих в более легкий ФК NYHA. К концу наблюдения выяснилось, что оба диуретика существенно снижают содержание калия в сыворотке крови. Однако
необходимость в назначении калийсодержащих препаратов
для профилактики гипокалиемии была отмечена у 30% лиц,
принимавших фуросемид, и только у 3% больных, лечившихся торасемидом [J. Cosin et al., 2002].
Сравнение клинической эффективности этих петлевых
диуретиков у 108 пациентов с компенсированной ХСН II–
III ФК NYHA, получавших стандартную лекарственную терапию, подтвердило, что к концу 6 месяцев лечения фуросемид и торасемид примерно одинаково снижают средний ФК
NYHA, тяжесть клинического состояния и качество жизни
больных. Однако только прием торасемида сопровождается достоверным увеличением дистанции 6–минутного теста
ходьбы, ростом сократимости ЛЖ и значительным снижением содержания в крови маркеров фибротического повреждения миокарда [Ф. Т. Агеев и др., 2013].
О превосходстве торасемида над фуросемидом говорят
также результаты мета–анализа данных, полученных ранее
в двух контролируемых исследованиях при изучении влияния этих диуретиков на частоту повторных госпитализаций по поводу декомпенсации сердца и других сердечно–сосудистых событий у 471 пациента с систолической ХСН.
174
Проведенный анализ показал, что торасемид по сравнению
с фуросемидом не только снижает на 47% риск повторной
госпитализации по поводу ухудшения ХСН (р = 0,008), но и
уменьшает на 23% риск повторных госпитализаций больных
ХСН, вызванных другими сердечно–сосудистыми причинами (р = 0,03) [J. J. DiNicolantonio, 2012].
Таким образом, торасемид, обладающий улучшенными фармакокинетическими и дополнительными антиальдостероновыми свойствами, превосходит фуросемид по
клинической эффективности и безопасности применения у
больных ХСН. Торасемид улучшает функцию ЛЖ, снижает смертность и частоту госпитализаций из–за ухудшения
ХСН, повышает толерантность к физической нагрузке и
улучшает ФК NYHA и качество жизни пациентов. Поэтому
этот петлевой диуретик обоснованно считается препаратом первого выбора для диуретической терапии больных
ХСН, имеющих клинически выраженную задержку жидкости [ACC/AHA Guideline Update, 2005; Национальные рекомендации ВНОК и ОССН, 2009].
Применение диуретиков у больных ХСН
с отечным синдромом
Диуретики применяются только при клинических признаках застоя в организме. Выбор оптимального диуретика и
его дозировка определяются величиной СКФ и степенью гипергидратации больного. Тиазидные диуретики назначаются
пациентам с СКФ > 30 мл/мин/1,73 м
2
, у больных ХСН с 4 и 5
стадиями ХБП они неэффективны. Петлевые диуретики сохраняют свою диуретическую активность у лиц с выраженной почечной недостаточностью (таблица 6.9).
Цель диуретической терапии при ХСН – ликвидация задержки жидкости, которая не только ухудшает клиническое
состояние больных, их толерантность к физической нагрузке и качество жизни, но и снижает эффективность лечения
175
ингибиторами АПФ, АРА и другими лекарственными средствами.
Диуретическая терапия при ХСН включает две фазы –
активную (в период гипергидратации и застоя) и поддерживающую (для поддержания эуволюмического состояния
после достижения компенсации). Во время поддерживающей терапии диуретики назначаются ежедневно для поддержания сбалансированного диуреза и сохранения массы
тела больного.
В соответствии с рекомендациями, подготовленными экспертами ВНОК и ОССН, алгоритм назначения диуретиков (в
зависимости от тяжести ХСН) представляется следующим:
• I ФК – не лечить мочегонными;
• II ФК (без застоя) – не лечить мочегонными;
• II ФК (застой) – малые дозы торасемида (2,5–5 мг/
сутки) или тиазидные диуретики (гипотиазид);
• III ФК (декомпенсация) – петлевые диуретики (лучше торасемид) + антагонисты альдостерона (спиронолактон в дозах 100–300 мг/сутки);
• III ФК (поддерживающее лечение) – петлевые диуретики (лучше торасемид) ежедневно в дозах, достаточных для поддержания сбалансированного диуреза +
спиронолактон (малые дозы) + ацетазоламид (по 0,25
х 3 раза в сутки в течение 3–4 дней 1 раз в 2 недели);
• IV ФК – петлевые + тиазидные диуретики (иногда сочетание двух петлевых диуретиков торасемида и фуросемида или этакриновой кислоты) + антагонисты
альдостерона + ингибиторы карбоангидразы (ацетазоламид по 0,25 х 3 раза в сутки в течение 3–4 дней 1
раз в две недели).
Придерживаясь указанных принципов можно успешно
лечить большинство пациентов с декомпенсацией сердечной
деятельности и отечным синдромом [Национальные рекомендации ВНОК и ОССН, 2009].
176
Длитель–
Макси–
ность дей-
мальная
доза
ствия
доза
6–12 часов
200 мг/сут.
36 часов
24–72 часа
4,5 мг/сут.
100 мг/сут.
Окончание таблицы 6.9 на с. 178
Таблица 6.9 – Показания, дозировки и продолжительность действия диуретиков при
лечении больных ХСН (Национальные рекомендации ВНОК и ОССН по диагностике и ле-
чению ХСН, 2009)
Препараты Показания Стартовая
Тиазидные и тиази-
доподобные диурети-
ки
25 мг x 1–2
II–III ФК (СКФ > 30 мл/
1,5 мг x 1
мин.)
II ФК (СКФ > 30 мл/мин.)
Гидрохлортиазид
12,5 мг x 1
II ФК (СКФ > 30 мл/мин.)
Индапамид SR
Хлорталидон
Петлевые диуретики
Фуросемид II–IV ФК (СКФ > 5 мл/мин.) 20 мг x 1–2 600 мг/сут. 6–8 часов
Буметанид II–IV ФК (СКФ > 5 мл/мин.) 0,5 мг x 1–2 10 мг/сут. 4–6 часов
177
Окончание таблицы 6.9
250 мг x
750 мг/сут. 12 часов
1–3–4
дня с пере-
Легочно–сердечная недо-
статочность, апное сна,
рывами 10–
14 дней*
устойчивость к активным
диуретикам (алкалоз)
до 72 часов
8–10 часов
300 мг/сут.
200 мг/сут.
50 мг x 2
50 мг x 2
Декомпенсация ХСН
Гипокалиемия
178
Примечания:
* – при выраженном апноэ сна ацетазоламид назначается в дозах 250–500 мг ежедневно за 1 час
Торасемид I–II ФК 2,5 мг x 1 5 мг x 1 12–16 часов
Торасемид II–IV ФК (СКФ > 5 мл/мин.) 10 мг x 1 200 мг/сут. 12–16 часов
Ингибиторы карбо-
ангидразы
Ацетазоламид
Антагонисты альдо-
стерона
Спиронолактон**
Триамтерен***
до отхода ко сну; ** – имеется в виду применение спиронолактона при обострении ХСН вместе с пет-
левыми диуретиками в качестве калийсберегающего диуретика; *** – применение неконкурентных
антагонистов альдостерона должно ограничиваться лишь случаями гипокалиемии на фоне активных
диуретиков, при непереносимости (или невозможности использования) спиронолактона.
Снижение клинической эффективности диуретиков
Хорошо известно, что по мере прогрессирования ХСН,
характеризующейся избыточной реабсорбцией натрия в ПК
и сниженной доставкой его в ТВКПГ и дистальные сегменты
нефрона, чувствительность почек к диуретикам снижается.
Причины нарастающей устойчивости к этим препаратам разнообразны и связаны с постдиуретической адаптацией почек,
нарушением фармакокинетики, компенсаторной гипертрофией клеток ДК и СТ, гипонатриемией, развитием алкалоза и гипоперфузией почек. Свой вклад в формирование рефрактерности к диуретикам при ХСН вносит и ХБП, которая проявляется в снижении СКФ и потере почечной функции.
Клиническая эффективность тиазидных и петлевых диуретиков определяется рядом фармакокинетических и фармакодинамических факторов, среди которых основное значение имеют величина фильтрационной загрузки нефронов натрием и содержание препарата в канальцевой жидкости, достигающей место его действия в нефроне. У больных легкой и умеренной ХСН с сохраненной функцией почек
доставка диуретиков в канальцевую жидкость поддерживается на нормальном уровне, обеспечивая адекватную диуретическую реакцию при назначении небольших доз этих
препаратов [A. Greither et al., 1979]. Однако по мере снижения СКФ и перехода ХБП в 3 и более тяжелые стадии заболевания чувствительность почек к диуретикам у пациентов
с ХСН уменьшается, способствуя формированию поздней
рефрактерности к этой группе лекарственных средств.
В наибольшей степени это характерно для тиазидных
диуретиков, доставка которых к месту угнетения реабсорбции натрия в начальной части ДК напрямую зависит от величины СКФ. Диуретическое действие гипотиазида и других препаратов этого ряда заметно ослабляется у больных
ХСН с 3б стадией ХБП и практически исчезает при уровне
179
СКФ < 30 мл/мин/1,73 м2, ограничивая их применение у лиц
с тяжелым кардиоренальным синдромом.
Петлевые диуретики, угнетающие реабсорбцию натрия
в ТВКПГ, обладают более мощным диуретическим действием, которое также существенно ослабляется у больных ХСН с
низким уровнем СКФ. Клинические исследования показывают, что нарушение всасывания петлевых диуретиков из ЖКТ
у пациентов с тяжелой ХСН проявляется не столько в уменьшении количества препарата, поступающего в кровь, сколько
в замедлении этого процесса на 4 и более часов [M. R. Vasco
et al., 1985]. Становится поэтому очевидным, что главными
факторами, ослабляющими действие петлевых диуретиков у
больных умеренной и тяжелой ХСН с низким уровнем СКФ,
являются падение фильтрационной загрузки нефронов и нарушение секреции в ПК, снижающее их доставку к месту действия в ТВКПГ. Прямым подтверждением этому являются
данные о том, что общее количество теряемого с мочой натрия при назначении максимальных доз фуросемида пациентам с ХСН падает пропорционально снижению величины
СКФ почти в 3 раза, достигая минимальных значений у лиц
с СКФ менее 15% от нормального уровня. Лекарственная терапия, направленная на повышение СКФ и фильтрационной
загрузки нефронов, способствует восстановлению чувствительности к петлевым диуретикам [S. S. Shancar et al., 2003].
Важную роль в формировании резистентности к диуретикам этого ряда при ХСН с низкой СКФ играет также уменьшение доставки этих препаратов к месту действия в нефроне. Расчеты показывают, что у больных ХБП с СКФ на уровне 15 мл/мин/1,73 м2 поступление петлевых диуретиков с
канальцевой жидкостью к ТВКПГ падает в 5–10 раз по сравнению со здоровыми лицами [D. C. Brater, 1998]. Основная причина этого фармакокинетического дефекта – конкуренция
фуросемида и других петлевых диуретиков с органическими
180
Соседние файлы в предмете [НЕСОРТИРОВАННОЕ]