Добавил:
ivanov666
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Хронический кардиоренальный синдром
.pdf
почек, которые получали адекватное лечение, включавшее
ингибиторы АПФ/АРА. Исходный уровень СКФ составлял
2
в среднем 71,2 мл/мин/1,73 м
, что соответствует 2 стадии
ХБП. Добавление к лекарственной терапии аторвастатина к
концу наблюдения вызывало достоверное уменьшение индекса альбумин/креатинин мочи на 12%, в то время как розувастатин в указанных дозах не оказывал влияния на величину этого показателя и, в отличие от аторвастатина, вызывал снижение СКФ. Еще более существенные различия
в нефропротективных свойствах розувастатина и аторвастатина были выявлены в исследовании PLANET 2, в котором участвовали 237 пациентов с ХБП недиабетического
происхождения со средним исходным значением СКФ 74,9
2
мл/мин/1,73 м
. Назначение аторвастатина в дозе 80 мг/сутки спустя 52 недели наблюдения сопровождалось уменьшением протеинурии на 24,6%, в то время как розувастатин в
дозах 10 мг/сутки и 40 мг/сутки не оказывал существенного влияния на потерю белков с мочой, но в зависимости от
дозы снижал исходный уровень СКФ [D. Keller, 2010].
Мета–анализ результатов, полученных при сравнительном изучении нефропротективных свойств розувастатина и
аторвастатина в 16 контролируемых исследованиях, включавших 24 278 пациентов с ХБП диабетического и недиабетического происхождения, показал, что оба лекарственных
препарата при длительном применении способны примерно
одинаково, хотя и незначительно, улучшать динамику СКФ,
но аторвастатин превосходит розувастатин у больных с протеинурической нефропатией [Y. Wu et al., 2012].
Применение статинов при ХСН
Статины рассматриваются в настоящее время в качестве
дополнительных лекарственных средств для лечения ХСН.
По данным долгосрочного исследования CORONA, включавшего 5011 пациентов с систолической ХСН II–IV ФК NYHA
191
ишемического происхождения, добавление к оптимальному
лечению розувастатина в дозе 10 мг/сутки снижает количество госпитализаций больных по сердечно–сосудистым причинам, но не оказывает существенного влияния на общую, сердечно–сосудистую смертность и другие сердечно–сосудистые
исходы. У лиц, участвовавших в исследовании, были выявлены значительные нарушения липидного спектра крови, большинство из них (57%) имели умеренную и выраженную ХБП
с исходным уровнем СКФ < 60 мл/мин/1,73 м2 [J. Kjekshus et
al., 2007]. На основании этих данных статины были включены
в перечень вспомогательных препаратов для лекарственной
терапии больных с повышенным риском или уже развившейся ХСН ишемической этиологии. Эксперты, подготовившие
последние рекомендации ВНОК и ОССН по диагностике и лечению ХСН, обращают внимание на следующие моменты:
• статины являются эффективным средством профилактики появления ХСН у больных с коронарной болезнью сердца;
• применение статинов при уже развившейся ХСН не
сопровождается улучшением прогноза жизни больных, независимо от ее этиологии;
• у больных с ишемической этиологией ХСН применение розувастатина + к оптимальной терапии ХСН позволяет уменьшать число госпитализаций (в том числе из–за обострения ХСН) и снижать вероятность
острого инфаркта миокарда и инсульта;
• переносимость розувастатина не отличается от плацебо даже у пациентов с выраженной ХСН;
• если статины были назначены больному с коронарной
болезнью сердца, терапия может быть (и должна!) безопасно продолжена при присоединении симптомов ХСН.
Для практического использования рекомендуется розу-
вастатин в дозе 10 мг/сутки, благоприятное влияние которого
192
на количество госпитализаций у больных ХСН с содержанием общего холестерина в крови более 3,2 ммоль/л доказано в
клинических исследованиях [Национальные рекомендации
ВНОК и ОССН, 2009].
Как показывают результаты крупных клинических исследований, статины не только улучшают функцию почек у
больных коронарной болезнью сердца, включая лиц с ХСН
ишемического происхождения, но и препятствуют у них
прогрессированию ХБП.
Одной из первых таких работ стало исследование
GREACE, посвященное изучению нефропротективных
свойств статинов у 1584 больных коронарной болезнью
сердца с дислипидемией и ХБП 1–3 стадий, которые были
рандомизированы на группы, получавшие аторвастатин,
другие статины или обычную лекарственную терапию. К
концу наблюдения, продолжавшегося 48 месяцев, среди
лиц, принимавших аторвастатин в средней дозе 24 мг/сутки, умерло 12% больных, в то время как в группе пациентов, получавших обычное лечение, смертность составила
24%, что соответствует снижению риска общей смертности почти на 51%. К этому времени в группе аторвастатина было отмечено достоверное увеличение СКФ на 12% по
сравнению с исходным уровнем, в группе пациентов, принимавших другие статины, этот показатель возрос на 4,9%,
а в группе лиц, находившихся на обычной лекарственной
терапии, величина СКФ, напротив, уменьшилась на 5,2%
[V. G. Athyros et al., 2004].
В исследовании TNT проведен сравнительный анализ
влияния аторвастатина в дозах 10 и 80 мг/сутки на липидный
спектр крови, функцию почек и сердечно–сосудистые исходы у 10 001 больного коронарной болезнью сердца, из которых 7,9% имели клинически выраженную ХСН. Средний исходный уровень СКФ составил 65,6 мл/мин/1,73 м2 в первой и
193
65,0 мл/мин/1,73 м2 во второй группе пациентов, что соответствует 2 стадии ХБП. Дополнительное назначение аторвастатина в среднем в течение 59,5 месяца вызывало достоверное
уменьшение числа госпитализаций по поводу ХСН на 10,6%
и 17,3% в группах лиц, получавших соответственно препарат
в дозах 10 или 80 мг/сутки. Одновременно наблюдалось зависимое от дозы аторвастатина улучшение функции почек, которое к концу периода лечения сопровождалось достоверным
приростом СКФ соответственно на 3,5 и 5,2 мл/мин/1,73 м2
по сравнению с исходным уровнем. Влияние аторвастатина на выделение почками альбуминов не исследовалось
[J. Shepherd et al., 2007].
Последовавший затем ретроспективный анализ результатов исследования TNT подтвердил существование у больных коронарной болезнью сердца тесной корреляции между
улучшением функции почек и снижением госпитализации
по поводу ХСН в группе пациентов, получавших аторвастатин в дозе 80 мг/сутки. Проведенные расчеты показали, что
увеличение в течение 1 года уровня СКФ на 5 мл/мин/1,73 м2
ассоциируется у таких лиц с достоверным снижением риска
последующей госпитализации по поводу ХСН в среднем на
15%, хотя и не коррелирует с динамикой снижения уровня
холестерина в ЛПНП [J. E. Ho et al., 2012].
Данные, подтверждающие способность статинов замедлять потерю почечной функции у больных ИБС, получены
и при ретроспективном анализе результатов скандинавского исследования 4S, которое было посвящено оценке клинической эффективности симвастатина у больных стабильной стенокардией. Из участников этого исследования было
выделено 3842 пациента, у которых изучалась функция почек. Скорость прогрессирования ХБП оценивалась по снижению величины СКФ на ≥ 25% от исходного уровня, среднегодовому замедлению СКФ и переходу ХБП в 3 стадию
194
заболевания. Добавление к лекарственной терапии симвастатина в дозе 20–40 мг/сутки спустя 5,5 года лечения достоверно уменьшало риск частоты выявления первого показателя на 32% по сравнению с группой плацебо. В конце наблюдения было отмечено также благоприятное влияние препарата на среднегодовую скорость потери почечной функции.
В группе из 363 пациентов, у которых спустя 5,5 года наблюдения был выявлен уровень СКФ < 60 мл/мин/1,73 м2, риск
достижения 3 стадии ХБП на фоне лечения симвастатином
снизился на 11%, однако его изменения оказались недостоверными [J. Huskey et al., 2009].
Результаты этих исследований свидетельствуют о том,
что длительная гиполипидемическая терапия статинами
не только снижает количество госпитализаций по поводу
ХСН у пациентов с коронарной болезнью сердца, но и препятствует прогрессированию у них ХБП. Выявление у статинов выраженных нефропротективных свойств позволяет рассматривать их в качестве потенциальных лекарственных средств, которые можно использовать у больных ИБС
для профилактики и/или лечения дисфункции почек, появление которой повышает риск развития ишемической ХСН
и формирования хронического кардиоренального синдрома.
Не исключено, что препаратом выбора для нефропротективной терапии таких пациентов может быть аторвастатин, который в умеренных терапевтических дозах не только снижает повышенную при ХСН активность СНС [S. H. Deo et al.,
2012], оказывает выраженный антипротеинурический эффект, но и препятствует снижению СКФ и нарастающей потере почечной функции. Для оценки клинической эффективности и безопасности применения аторвастатина у больных
ишемической ХСН с нарушенной функцией почек необходимы дополнительные клинические исследования.
195
6.6. Заключение
Присоединение клинически выраженной ХБП значительно ускоряет патологические процессы, лежащие в основе повреждения сердца и сосудистой системы у пациентов с
ХСН, повышает риск развития сердечно–сосудистых осложнений и ухудшает качество и прогноз их жизни. Становится
поэтому очевидным, что адекватная нефропротективная
терапия, ослабляющая повреждающее действие ХБП на
сердечно–сосудистую систему, может способствовать более
эффективному лечению больных ХСН с нарушенной функцией почек. Одновременно дисфункция почек может оказывать существенное влияние на клиническую эффективность и безопасность применения у таких пациентов ингибиторов АПФ, АРА, антагонистов рецепторов альдостерона,
β–адреноблокаторов и других препаратов, которые рекомендуются для медикаментозной терапии ХСН в качестве основных и вспомогательных лекарственных средств.
В клинической практике использование многих групп препаратов у больных ХСН с выраженным нарушением функции почек ограничено из–за опасения возможных побочных эффектов и отсутствия достаточной информации об
их клинической эффективности.
Ингибиторы АПФ/АРА. Ретроспективный анализ результатов, полученных в длительных контролируемых исследованиях, свидетельствует о том, что включение ингибиторов АПФ или заменяющих их АРА в лекарственную терапию
общей популяции больных систолической ХСН с исходным
уровнем СКФ < 60 мл/мин/1,73 м2 примерно в той же степени, как и у лиц с относительно сохраненной функцией почек, снижает риск общей смертности и госпитализации по
поводу сердечно–сосудистых причин [A. Ahmed et al., 2006;
C. Bowling et al., 2012]. У пожилых больных систолической
196
ХСН старше 65 лет с исходной СКФ < 60 мл/мин/1,73 м2 клиническая эффективность ингибиторов АПФ/АРА заметно ослабляется, хотя у них сохраняется способность незначительно, но достоверно снижать риск общей смертности
[A. Ahmed et al., 2012].
Согласно данным ретроспективного анализа результатов,
полученных спустя 8 лет наблюдения у 717 лиц старше 65 лет
с диастолической ХСН с ФВ ЛЖ ≥ 45% и исходным уровнем
СКФ < 60 мл/мин/1,73 м2, включение ингибиторов АПФ/АРА
в медикаментозную терапию снижает риск общей смертности
на 18%, но не влияет на частоту повторных госпитализаций по
поводу ухудшения ХСН. Благоприятный эффект на выживаемость пожилых пациентов с диастолической ХСН сохраняется также при назначении ингибиторов АПФ/АРА и в подгруппе больных с более тяжелой ХБП, имевших исходную СКФ <
45 мл/мин/1,73 м2 [A. Ahmed et al., 2013].
Целесообразность дополнительного назначения АРА
для улучшения клинических исходов у больных систолической ХСН с нарушенной функцией почек, получающих ингибиторы АПФ, остается неясной. По данным исследования
Val–HeFT, включавшего 5010 больных ХСН II–IV ФК NYHA
с фракцией выброса ЛЖ < 40%, добавление АРА валсартана к ингибиторам АПФ не улучшает выживаемость лиц с
умеренной ХБП, хотя способствует уменьшению риска внезапной смерти, госпитализации и частоты оказания скорой
помощи инотропными средствами или вазодилататорами.
Одновременно у таких пациентов существенно увеличива-
ется риск развития гиперкалиемии [I. S. Anand et al., 2009].
Назначение ингибиторов АПФ/АРА больным ХСН с
3–4 стадиями ХБП требует более тщательного клинического и лабораторного контроля состояния пациентов, так как
связано с повышением риска развития симптоматической
гипотонии, эпизодов гипоперфузии почек, вызывающих
197
временное увеличение содержания креатинина в сыворотке
крови, и гиперкалиемии.
Бета–адреноблокаторы. Бисопролол, метопролола сук-
цинат и карведилол, клиническая эффективность которых
была доказана в длительных контролируемых исследованиях, обычно назначаются дополнительно к ингибиторам АПФ
у всех больных ХСН, не имеющих к ним противопоказаний.
Небиволол рекомендуется для лечения пожилых пациентов
старше 75 лет с систолической ХСН [Национальные рекомендации ВНОК и ОССН, 2009] и по своей клинической эффективности у лиц c ХСН II–III ФК NYHA превосходит β–адреноблокатор 2 поколения метопролол [В. Ю. Мареев и др., 2013].
По данным мета–анализа исследования CIBIS–II, добавление бисопролола к обычной лекарственной терапии, включающей ингибиторы АПФ, не только дополнительно снижает риск общей смертности и госпитализации по поводу декомпенсации сердца у больных ХСН III–IV ФК NYHA, но его
благоприятный клинический эффект существенно не отличается у пациентов с исходной СКФ ≥ 75, 60–75, 45–60 мл/
мин/1,73 м2, хотя незначительно ослабляется в группе лиц с
СКФ < 45 мл/мин/1,73 м2 [D. Castagno et al., 2010]. Результаты,
подтверждающие сохранение благоприятного влияния β–
адреноблокаторов у больных ХСН II–IV ФК NYHA с нарушенной функцией почек, получены и в субисследовании
MERIT–HF, в котором установлено, что добавление метопролола CR/XL к лекарственной терапии примерно одинаково
снижает риск общей смертности в группах лиц с исходной
СКФ > 60, 45–60 и < 45 мл/мин/1,73 м2 [J. K. Ghali et al., 2009].
Среди β–адреноблокаторов, рекомендуемых для лекарственной терапии ХСН, потенциально наиболее перспективным для лечения пациентов с нарушенной функцией почек представляется неселективный антагонист β1–, β2– и α1–
адренорецепторов карведилол, обладающий выраженными
198
сосудорасширяющими, антиоксидантными, антипролиферативными и нефропротективными свойствами. По данным мета–анализа результатов исследований CAPRICORN
и COPERNICUS, карведилол при добавлении к лекарственной терапии, включающей ингибиторы АПФ и/или спиронолактон, значительно снижает риск общей, сердечно–сосудистой смертности и госпитализации по поводу ХСН в
группе лиц с исходным уровнем СКФ < 60 мл/мин/1,73 м2
[R. K. Wali et al., 2011]. Для более точной оценки эффективности и безопасности применения этого препарата у больных ХСН с ХБП разной степени тяжести необходимы дополнительные клинические исследования.
Антагонисты рецепторов альдостерона. Результаты ис-
следований RALES и EMPHASIS–HF позволили обосновать
целесообразность назначения спиронолактона и эплеренона
(25–50 мг/сутки) в качестве третьего препарата дополнительно к ингибиторам АПФ и β–адреноблокаторам для повышения клинической эффективности лекарственной терапии больных соответственно систолической ХСН III–
IVФК NYHA и пациентов старше 55 лет c ХСН II–IVФК
NYHA (фракция выброса ЛЖ < 35% ) как у лиц с относительно сохраненной функцией почек, так и у больных ХСН
со 2–3 стадиями ХБП [Национальные рекомендации ВНОК
и ОССН, 2009; Согласованное мнение экспертов ОССН,
2011а; J. Butler et al., 2012].
Включение антагонистов рецепторов альдостерона в лекарственную терапию больных ХСН, получающих ингибиторы АПФ/АРА и β–адреноблокаторы, улучшает прогноз, но одновременно значительно повышает риск разви-
тия гиперкалиемии, особенно у пациентов с нарушенной
функцией почек. В Национальных рекомендациях ВНОК
и ОССН 2009 г. по диагностике и лечению ХСН специально подчеркивается, что при повышении уровня креатинина
в сыворотке крови > 130 мкмоль/л (примерно соответствует
199
снижению СКФ < 60 мл/мин/1,73 м2), почечной недостаточности в анамнезе и умеренной гиперкалиемии (> 5,2 ммоль/л)
сочетание антагонистов рецепторов альдостерона с ингибиторами АПФ требует тщательного клинического и лабораторного контроля. В Европейских рекомендациях по ведению больных с острой и хронической сердечной недостаточностью 2008 г. увеличение содержания креатинина в сыворотке крови > 221мкмоль/л (2,5 мг/дл) или комбинация ингибиторов АПФ и АРА рассматриваются как противопоказания к назначению этих препаратов [ESC Guidelines, 2008].
Диуретики. По мере прогрессирования ХСН, характе-
ризующейся повышенной реабсорбцией натрия в ПК и сниженной доставкой его в ТВКПГ и дистальные сегменты нефрона, чувствительность почек к диуретикам снижается.
Свой вклад в этот патологический процесс вносит и присоединение ХБП, которая при переходе в 3б и более тяжелые
стадии ведет к выраженному снижению СКФ, нарушению
фармакокинетики диуретиков и резкому падению фильтрационной загрузки нефронов, способствующих форми-
рованию поздней рефрактерности к этой группе препаратов.
Прежде всего, это касается тиазидных диуретиков, доставка которых к месту действия в начальной части ДК напрямую зависит от величины СКФ. Диуретический эффект гипотиазида и других препаратов этого ряда заметно ослабляется у
больных ХСН с 3б стадией ХБП и практически полностью исчезает при СКФ < 30 мл/мин/1,73 м2, ограничивая их применение у лиц с тяжелым кардиоренальным синдромом.
Главными факторами, ослабляющими действие петлевых
диуретиков у больных умеренной и тяжелой ХСН с нарушенной функцией почек, являются падение фильтрационной загрузки нефронов и нарушение секреции в ПК, снижающее их
доставку к месту действия в ТВКПГ. Общее количество выделяемого с мочой натрия при назначении максимальных доз
200
Соседние файлы в предмете [НЕСОРТИРОВАННОЕ]