Добавил:
ivanov666
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Хронический кардиоренальный синдром
.pdf
соединениями, которые накапливаются при ХБП в крови и
выводятся из организма с помощью механизма, осуществляющего секрецию органических анионов в ПК. Для преодоления этой разновидности резистентности требуется назначение повышенных доз диуретиков. Дополнительным
фактором, препятствующим угнетающему действию этих
препаратов на реабсорбцию натрия в ТВКПГ, может быть
также характерная для ХСН гиперэкспрессия и избыточное повышение активности белка–переносчика, осуществляющего в этом сегменте нефрона симпорт Na+, K+, 2Cl¯
[S. S. Shancar et al., 2003].
Таким образом, у больных ХСН с хроническим кардиоренальным синдромом по мере снижения СКФ наблюдается прогрессирующее уменьшение фильтрационной загрузки
нефронов натрием и нарушение доставки тиазидных и петлевых диуретиков к месту действия в нефроне. Клинически эти
функциональные и фармакокинетические нарушения начинают проявляться у пациентов с 3 стадией ХБП и в дальнейшем нарастают, включаясь в механизм формирования устойчивости к этой группе лекарственных средств.
6.4. Омега–3 полиненасыщенные жирные
кислоты
Омега–3 полиненасыщенные жирные кислоты (ПНЖК)
являются одним из двух классов жирных кислот, которые не синтезируются у млекопитающих и поступают в организм с пищей. Из них наиболее распространенной является α–линоевая кислота, содержащаяся в различных растительных маслах. Эта полиненасыщенная жирная кислота легко метаболизируется в длинноцепочечные омега–3
ПНЖК, включая эйкозапентаноевую кислоту (ЭПК) и доксагексаеноевую кислоту (ДГК), которые обладают высокой
181
биологической активностью. Обе омега–3 ПНЖК в больших
количествах содержатся в морской рыбе и некоторых морепродуктах, ДГК найдена также в куриных яйцах и материнском молоке [D. B. Jump et al., 2002]. В клинической практике,
помимо самих ЭПК и ДГК, в последнее время широко применяется рецептурный препарат омакор, представляющий
собой 90% концентрат этиловых эфиров ЭПК и ДГК.
Омега–3 ПНЖК обладают широким спектром биологической активности, который обеспечивает им разнообразные фармакологические свойства. Самое известное из них –
гиполипидемическое и антиатерогенное действие, которое
у лиц с выраженной гипертриглицеридемией проявляется в
уменьшении уровня триглицеридов сыворотки крови, увеличения содержания в ней липопротеидов высокой и снижении липопротеидов низкой плотности.
Омега–3 ПНЖК влияют на различные биологические
процессы, вызывая в организме многочисленные фармакологические эффекты:
1) снижение сопротивления периферических сосудов
благодаря улучшению функции эндотелия, облегчению эндотелий–зависимой и эндотелий–независимой вазодилатации, увеличению содержания в крови NO и снижению уровня циркулирующего эндотелина–1;
2) уменьшение предрасположенности к тромбообразованию в связи со снижением агрегационной активности тромбоцитов, подавлением адгезии моноцитов к эндотелию и
уменьшением экспрессии VCAM–1, ELAM–1, ICAM–1;
3) снижение активности хронического неспецифического воспаления, что проявляется уменьшением содержания в
крови TNFα, IL–1, IL–6, NF–kB и образования провоспалительных эйкозаноидов;
4) улучшение инотропной функции миокарда благодаря
увеличению образования АТФ, снижению потребления О2 и
182
содержания Са2+ в саркоплазматическом ретикулюме, улучшению функции митохондрий и нормализации метаболизма
жирных кислот [Н. А. Мазур, 2012].
В последнее время установлено, что омакор и содержащиеся в нем ЭПК и ДГК обладают прямыми противовоспалительными и антифибротическими свойствами, которые
непосредственно участвуют в механизмах формирования их
антиатеросклеротического, кардиопротективного и нефропротективного действия [M. Duda et al., 2009; I. H. Garman et
al., 2009; D. Moerti et al., 2011].
Нефропротективные свойства омега–3 ПНЖК
Нефропротективные свойства омега–3 ПНЖК впервые
были выявлены в экспериментах на собаках с моделью тяжелой почечной недостаточности, вызванной субтотальной неф рэктомией. Длительное назначение таким животным смеси ЭПК и ДГК в начальной стадии развития ХПН
не только вызывало характерный гипохолестеринемический
эффект, но и улучшало функциональное состояние почек,
препятствуя формированию гломерулярной гипертензии,
гипертрофии клубочков и воспалительному повреждению
почечной ткани [S. A. Brown et al., 2000].
Впоследствии при оценке нефропротективных свойств
омега–3 ПНЖК особое внимание было уделено диабетической нефропатии, которая характеризуется значительными нарушениями тканевого метаболизма липидов. Согласно
данным, полученным в опытах на db/db мышах с генетической моделью сахарного диабета 2 типа, назначение омакора в течение двух недель оказывает нефропротективный эффект, который сопровождается значительным уменьшением
альбуминурии, снижением экспрессии в клубочках десмина –
белка щелевых диафрагм, продуцируемого подоцитами,
и угнетением избыточного синтеза белков мезангиального матрикса. Одновременно с уменьшением содержания
183
в сыворотке крови креатинина и компенсаторным увеличением СКФ в ткани почек снижается содержание триглицеридов
и подавляется активность ядерного транскрипционного фактора SREBP–1, который индуцирует избыточную продукцию
и накопление этих веществ в диабетической почке. В связи с
этим предполагается, что нефропротективное действие омега–3 ПНЖК при диабетической нефропатии связано с нормализацией метаболизма триглицеридов в гломерулярных подоцитах и мезангиальных клетках, которая препятствует склеротическому повреждению клубочков и прогрессирующему
нарушению функции почек [I. H. Garman et al., 2009; J. C. Ho
et al., 2010]. В формировании нефропротективного эффекта
омега–3 ПНЖК может участвовать также обусловленное подавлением экспрессии SREBP–1 снижение продукции гломерулярными клетками профибротического цитокина TGF–β1,
хемокина PAI–1 и фактора роста VEGF, которые запускают
внутриклеточные сигнальные пути, вызывающие пролиферацию мезангиальных клеток и склеротическое повреждение
клубочков [G. Proctor et al., 2006; Z. Wang et al., 2006].
Сведения о клиническом применении омега–3 ПНЖК
при ХБП ограничены. В исследовании, включавшем 64 гипертензивных пациента с выраженным нарушением функции почек (содержание креатинина в сыворотке крови 150–
398 мкмоль/л), показано, что назначение препарата омега–3
ПНЖК в течение 8 недель в дозе 2,4 г/сутки хорошо переносится больными и оказывает благоприятное влияние на
липидный спектр крови. Лечение омега–3 ПНЖК достоверно снижало на 21% повышенное содержание в крови триглицеридов и увеличивало на 8% уровень холестерина в липопротеидах высокой плотности, но не влияло на общий холестерин крови и содержание атерогенного холестерина в
липопротеидах низкой плотности (ЛПНП). АД при этом существенно не изменялось [M. Svensson et al., 2004]. Похожие
184
данные были получены и в небольшой группе больных ХБП
различного происхождения с выраженной протеинурией,
которые характеризуются атерогенным фенотипом липопротеидов крови, ускоряющим прогрессирование атеросклеротического повреждения коронарных и периферических
сосудов. Прием омакора в течение 8 недель в дозе 4 г/сутки вызывал достоверное уменьшение концентрации в крови
триглицеридов в среднем на 0,45 ммоль/л и снижение содержания атерогенного холестерина в ЛПНП на 0,38 ммоль/л.
Одновременно отмечено благоприятное перераспределение субфраций липопротеидов низкой плотности в сторону
уменьшения содержания их основной атерогенной субстанции LDL–III с 49,9% до 29,8%. Влияние омега–3 ПНЖК на
динамику протеинурии и других показателей, отражающих
дисфункцию почек, не изучалось [S. Bell et al., 2012].
Результаты небольших клинических наблюдений показывают, что омега–3 ПНЖК обладают нефропротективным
действием у больных сахарным диабетом 2 типа с микроальбуминурией. Назначение таким пациентам ЭПК, экстрагированной из рыбьего жира, в дозе 1,8 г/сутки снижает через
48 недель лечения уровень микроальбуминурии с 24,4 до 13,3
мг/г креатинина [Y. Okuda et al., 1996]. Добавление омега–3
ПНЖК (смесь 57,4% ЭПК и 28,7% ДГК) в дозе 3,6 г/сутки к
лекарственной терапии больных с диабетической дислипидемией спустя 3 месяца лечения оказывает выраженный гиполипидемический эффект, который сопровождается достоверным снижением гипергомоцистеинемии на 29% и потери
альбуминов с мочой на 24% [M. Zeman et al., 2006].
Применение омега–3 ПНЖК при ХСН
Результаты экспериментальных, популяционных и клинических исследований свидетельствуют о том, что омакор,
содержащий 90% концентрат этиловых эфиров ЭПК и ДГК,
обладает выраженными кардиопротективными свойствами.
185
В 2008 г. опубликованы результаты крупномасштабного исследования GISSI–HF, которое было посвящено оценке клинической эффективности и безопасности применения при
ХСН омакора. В него были включены 6975 больных ХСН II–
IV NYHA, которые в течение в среднем 3,9 года получали дополнительно к обычной лекарственной терапии омакор в дозе
1 г/сутки или плацебо. Применение омега–3 ПНЖК вызывало
достоверное снижение риска общей смертности на 9% и суммарного показателя, включавшего смертность и госпитализацию по сердечно–сосудистым причинам, – на 8% по сравнению с группой плацебо. При этом количество госпитализаций
по причине нарушений сердечного ритма в группе омакора
уменьшилось на 28% [GISSI–HF Investigators, 2008].
На основании этих данных эксперты, разработавшие
Российские рекомендации 2009 г. по диагностике и лечению
ХСН, включили омакор в перечень основных лекарственных
средств для лечения ХСН. Последующие длительные контролируемые клинические исследования подтвердили, что омега–3 ПНЖК не только препятствуют у больных ХСН развитию фатальных сердечных аритмий, снижают общую смертность, частоту госпитализаций по сердечно–сосудистым
причинам, но и улучшают внутрисердечную гемодинамику
и сократительную способность миокарда ЛЖ, повышают толерантность пациентов к физической нагрузке и улучшают
клиническую симптоматику. При этом переносимость омакора сравнима с плацебо. В настоящее время этиловые эфи-
ры омега–3 ПНЖК рекомендуются к применению у всех
пациентов с ХСН и сниженной ФВ ЛЖ [Согласованное
мнение экспертов ОССН, 2011б].
В одном из фрагментов исследования GISSI–HF, посвященного анализу прогностического значения альбуминурии
при ХСН, оценивалось влияние длительного приема омакора
в дозе 1 г/сутки на динамику индекса альбумин/креатинин
186
мочи у 424 больных с микроальбуминурией, которые были
выделены из 2131 пациента с ХСН III–IV ФК NYHA, включенных в этот фрагмент исследования. Из них у 38,1% больных был выявлен сахарный диабет и более 45% имели умеренное нарушение функции почек с исходной СКФ < 60 мл/
мин/1,73 м2. К концу наблюдения, продолжавшегося в среднем 3,9 года, установлено, что добавление омега–3 ПНЖК к
обычной лекарственной терапии ХСН, включавшей ингибиторы АПФ/АРА и β–адреноблокаторы, не оказывает по сравнению с плацебо существенного влияния на выделение с мочой альбуминов [S. Masson et al., 2010].
Результаты этого исследования позволяют полагать, что
омакор при добавлении к стандартной терапии в дозе 1 мг/
сутки улучшает клинические исходы у больных ХСН III–IV
ФК NYHA с микроальбуминурией, но не препятствует избыточной потере с мочой альбуминов. Может ли этот препарат омега–3 ПНЖК при длительном назначении в указанной
или более высоких терапевтических дозах ослаблять протеинурию и/или замедлять прогрессирование ХБП у пациентов
с ХСН, остается неясным.
6.5. Статины
Статины являются эффективными гиполипидемическими средствами, которые применяются для лекарственной терапии гиперхолестеринемии и гиперлипидемий различного
происхождения.
Все статины обладают однотипным механизмом действия и угнетают активность ГМГ–КоА–редуктазы – одного
из ключевых ферментов, который участвует в начальных этапах синтеза холестерина. Подавление синтеза холестерина в
печени сопровождается не только снижением его содержания в плазме крови и уменьшением продукции атерогенных
187
ЛПНП, но и благоприятными сдвигами в их метаболизме,
которые проявляются в увеличении плотности специфических ЛПНП–рецепторов в клетках печени и других тканей,
удаляющих избыточное количество ЛПНП из циркулирующей крови. В результате у больных развивается выраженный
гиполипидемический эффект, который проявляется в значительном снижении в крови уровня ЛПНП и содержания в них
холестерина, ослаблении гиперхолестеринемии и триглицеридемии и незначительном повышении уровня холестерина в ЛПВП [R. Hajar, 2011]. Благодаря гиполипидемическому
эффекту статины обладают выраженными антиатеросклеротическими и антиагрегантными свойствами, которые препятствуют атеросклеротическому повреждению коронарных
и других сосудов и существенно снижают риск развития
ИБС, мозговых инсультов и других сердечно–сосудистых
осложнений у лиц с дислипидемией.
В России зарегистрированы ловастатин (первое поколение), правастатин, симвастатин, флувастатин (второе поколение), аторвастатин и розувастатин (третье поколение статинов). Все препараты обладают однотипным влиянием на
метаболизм холестерина и других липопротеидов, но синтетические статины третьего поколения характеризуются
более высокой аффинностью к ГМГ–КоА–редуктазе, более
длительным действием и улучшенными фармакокинетическими свойствами, позволяющими назначать аторвастатин лицам с выраженной ХБП (СКФ < 30 мл/мин/1,73 м2)
без коррекции суточной дозы (таблица 6.10). Значительная
часть розувастатина (до 28%), в отличие от аторвастатина
(1–2%), не метаболизируется в печени, а выделяется из организма с мочой. В связи с этим дозировка розувастатина
снижается у больных с умеренной ХБП, а при уровне СКФ
< 30 мл/мин/1,73 м2 назначение препарата противопоказано
[H. Lennemas, 2003; A. Luvai et al., 2012].
188
Таблица 6.10 – Дозировки статинов
Препарат Начальная
терапевтическая доза
Ловастатин* 20 мг х 1 80 мг х 1
Симвастатин 10 мг x 1 80 мг x 1
Правастатин 10 мг x 1 40 мг x 1
Флувастатин
Флувастатин LE**
Аторвастатин 10 мг x 1 80 мг x 1
Розувастатин 5–10 мг x 1 40 мг x 1
Примечания: * – в настоящее время применение ограничено в
связи с появлением более современных препаратов; ** – лекарственная форма с замедленным высвобождением действующего
вещества.
20 мг x 1
80 мг x 1
Максимальная
терапевтическая
доза
80 мг x 1
80 мг x 1
Нефропротективные свойства статинов
Дислипидемия является характерной особенностью ХБП,
которая нарастает по мере прогрессирования нарушения функции почек и в наибольшей степени выражена в конечной стадии заболевания. У таких пациентов выявляется повышенное
содержание в крови ЛПНП, триглицеридов, ЛПОНП и липопротеина А с одновременным снижением уровня холестерина
в ЛПВП. Эти нарушения липидного обмена не только участвуют в развитии и прогрессировании сердечно–сосудистых заболеваний, которые являются главной причиной смерти больных
ХБП, но и вносят свой вклад в повреждение и нарушение функции почек у лиц с нефропатией недиабетического и, особенно,
диабетического происхождения [V. M. Campese, J. Park, 2007].
189
Экспериментально установлено, что дислипидемия
вызывает в мезангиальных клетках почек гиперэкспрессию МСР–1, который участвует в воспалительном повреждении клубочков, индуцирует избыточный синтез фибронектина – одного из основных белков мезангиального
матрикса, снижает синтез нефрина, продуцируемого гломерулярными подоцитами, и ускоряет процессы их апоптоза. В результате повышается проницаемость гломерулярного фильтра, увеличивается потеря с мочой альбуминов и
ускоряются процессы склеротического повреждения клубочков [B. Bussolati, 2005].
Статины, вызывающие выраженный гиполипидемический эффект, снижают общую смертность и улучшают связанные с атеросклерозом сердечно–сосудистые исходы у
больных с додиализными стадиями ХБП, особенно, недиабетического происхождения [R. G. Kalaitzidis, M. S. Elisaf,
2011; S. C. Palmer et al., 2012], но оказывают неоднозначное
влияние на динамику прогрессирования протеинурической
нефропатии. Прежде всего, это касается розувастатина, длительный прием которого, в отличие от других статинов, сопровождается зависимым от дозы увеличением экскреции
альбуминов и развитием микроальбуминурии и/или усилением протеинурии. Предполагается, что этот неблагоприятный эффект связан с избыточным подавлением активности ГМГ–КоА–редуктазы клеток ПК, которое нарушает
процессы эндоцитоза и реабсорбции низкомолекулярных
белков (α1–микроглобулина и др.) в этом сегменте нефрона
[A. Verhulst et al., 2004; M. S. Kostapanos et al., 2006].
В исследовании PLANET 1 проведено сравнительное
изучение влияния розувастатина (10 мг/сутки и 40 мг/сутки) и аторвастатина (80 мг/сутки) в течение 52 недель на динамику отношения альбумин/креатинин мочи у 353 больных сахарным диабетом 1 и 2 типа с нарушенной функцией
190
Соседние файлы в предмете [НЕСОРТИРОВАННОЕ]