Добавил:
ivanov666
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Хронический кардиоренальный синдром
.pdf
прямо зависит от тяжести ХБП и достигает 33,6% в группе пожилых лиц с СКФ ≥ 60 мл/мин/1,73 м2, 41,7% – у пациентов с
СКФ 45–49 мл/мин/1,73 м2 и 52,3% – у больных с уровнем СКФ
30–44 мл/мин/1,73 м2 [T. Nakano et al., 2010].
Артериосклероз сосудов. Основная причина артерио-
склеротического повреждения сосудов – нарастающая кальцификация среднего слоя сосудистой стенки, которая наиболее выражена в конечной стадии ХБП и, особенно, у больных, получающих диализную терапию. Ключевым элементом
этого патологического процесса является трансформация
гладкомышечных клеток сосудов в хондроциты и клетки,
напоминающие по своим свойствам остеобласты, которые
индуцируют синтез остеопонтина и других матриксных белков, участвующих в избыточном накоплении кальция в сосудистой стенке [A. Covic et al., 2010]. Артериосклеротическое
ремоделирование артериальных сосудов сопровождается
увеличением жесткости и снижением эластичности сосудистой стенки, которое вызывает прогрессирующее нарушение демпфирующей функции аорты и других крупных проводящих артерий с увеличением систолического и пульсового АД. Возникающая при этом перегрузка сердца особо
неблагоприятное влияние оказывает на больных ХСН, способствуя ГЛЖ, его более быстрой декомпенсации и ускорению развития сердечной недостаточности [H. Ooi et al., 2008].
Процесс кальцификации сосудов, ведущий к нарушению
желудочко–артериального сопряжения, начинается уже на
ранних стадиях ХБП. Жесткость артериальных сосудов, оцениваемая по величине скорости пульсовой волны, значительно превышает возрастные показатели в 3 стадии заболевания, достигая максимальных значений у уремических больных с терминальной почечной недостаточностью [M. C. Wang
et al., 2005]. Более подробный анализ центральных гемодинамических сдвигов, возникающих у пациентов с ХБП без явных
71
признаков сердечно–сосудистых заболеваний, показывает,
что нарушение растяжимости аорты и жесткости артерий начинается уже во 2 стадии и еще в большей степени выражено в
3 стадии заболевания. Одновременно у таких лиц выявляется
нарастающая диастолическая дисфункция ЛЖ, которая предрасполагает к формированию у них ХСН с сохраненной фракцией сердечного выброса [N. S. Edwards et al., 2008].
Гипертрофия левого желудочка сердца. Главными при-
чинами ГЛЖ являются системные гемодинамические факторы: увеличение преднагрузки сердца, связанное с избыточным объемом циркулирующей крови, и повышение его
постнагрузки, которое обусловлено, прежде всего, сужением
периферических сосудов и появлением АГ. В механизм формирования ГЛЖ включаются также анемия, вызывающая преимущественно увеличение преднагрузки сердца, и ряд других
повреждающих факторов (гиперактивность СНС, циркулирующей и тканевой РААС, оксидативный стресс, эндотелиальная
дисфункция, нарушение жесткости проводящих артерий), которые способствуют повышению постнагрузки сердца и/или
гипертрофии и интерстициальному фиброзу миокарда ЛЖ.
Большинство этих факторов участвуют в развитии и
прогрессировании ГЛЖ у пациентов с ХБП. Благодаря этому
ГЛЖ у гипертензивных лиц с ХБП встречается гораздо чаще,
чем у больных эссенциальной АГ с сохраненной функцией
почек. По данным, полученным в одном из сравнительных
исследований, распространенность ГЛЖ среди 293 гипертензивных додиализных больных со II–V стадиями заболевания
достигает 47,1%, в то время как частота ее выявления у 289
пациентов с эссенциальной АГ без выраженных признаков
дисфункции почек не превышает 31,1% [E. Narodi et al., 2009].
Эпидемиологические исследования подтверждают, что
между распространенностью ГЛЖ и тяжестью ХБП существует прямая зависимость. Ретроспективный анализ ре-
72
зультатов ранних работ свидетельствует о том, что частота
этого морфологического дефекта среди стационарных больных с СКФ более 50 мл/мин/1,73 м2 составляет 27%, у пациентов с СКФ 25–50 мл/мин/1,73 м2 этот показатель возрастает до 31%, а у лиц с СКФ менее 25 мл/мин/1,73 м2 превышает
45% [A. Levin, 2003]. Данные, полученные недавно в исследовании MESA, включавшем 4971 пациента с легкой и умеренной дисфункцией почек, показывают, что при СКФ 60–75 мл/
мин относительный риск выявления ГЛЖ после адаптации
к этническим факторам, сахарному диабету и курению возрастает в 1,6 раза, а при уровне СКФ ниже 60 мл/мин/1,73 м
увеличивается в 2,0 раза [A. Moran et al., 2008]. В формировании ГЛЖ при ХБП важную роль играет повышенная активность СНС, которая не только увеличивает постнагрузку
сердца, способствуя повышению АД, но и оказывает прямое
повреждающее влияние на миокард ЛЖ, несмотря на адекватную антигипертензивную терапию [L. Siddiqi et al., 2010].
Аналогичная связь между ХБП и ремоделированием
ЛЖ сердца выявляется и у пациентов с хроническим кардиоренальным синдромом. Согласно данным, полученным
при динамическом наблюдении в течение 12 месяцев за
эхокардиографическими показателями ЛЖ у больных ХСН
I–II ФК NYHA, в группе лиц с СКФ < 60 мл/мин/1,73 м2, в
отличие от пациентов с сохраненной функцией почек, отмечается не только нарастающее нарушение левожелудочковой гемодинамики, но и достоверный прирост конечно–систолического и конечно–диастолического диаметров
ЛЖ [J. Mathew et al., 2012].
Включение почек в механизм увеличения сердечно–сосудистой заболеваемости и смертности больных ХСН с хроническим кардиоренальным синдромом обусловлено различными патогенетическими факторами. Наиболее существенное значение среди них имеют гиперактивность
2
73
нейрогуморальных систем, объемная перегрузка сердца,
анемия и избыточное накопление в крови некоторых уремических токсинов.
4.2. Избыточная нейрогуморальная активация
Гиперактивность СНС, РААС и других сосудосуживающих, антинатрийуретических нейрогуморальных систем, вызывающих пролиферацию клеток и ремоделирование сердца и сосудов, является патогенетической основой
непрерывного прогрессирования ХСН, ИБС и других сердечно–сосудистых заболеваний (сердечно–сосудистого континуума). Эти нейрогуморальные системы играют также
ведущую роль в развитии гломерулосклероза и тубулоинтерстициального фиброза у пациентов с ХБП различного происхождения. Почки являются при этом не только «жертвой»,
но и причиной дальнейшей патологической активации СНС
и РААС, которая не только усугубляет повреждение и дисфункцию почек у больных ХСН, но и одновременно ускоряет процессы сердечно–сосудистого континуума, увеличивая
риск их смерти от сердечно–сосудистых причин.
Симпатическая нервная система. Повышение активности СНС у пациентов с ХСН, направленное на компенсаторную инотропную поддержку ЛЖ сердца, вызывает в сердечно–сосудистой системе многочисленные функциональные и
морфологические дефекты. Они включают гипертрофическое ремоделирование сердца и сосудов, нарушение функции ЛЖ, электрическую нестабильность миокарда, эндотелиальную дисфункцию, повышение агрегации тромбоцитов
и т. д. Эти нарушения способствуют прогрессированию ХСН,
развитию атеросклероза коронарных сосудов, инфаркту миокарда и сердечным аритмиям, которые являются одной из
главных причин внезапной смерти больных с декомпенсаци-
74
ей сердца [H. P. Brunner–La Rossa et al., 2001; F. Triposkiadis et
al., 2009].
Почки являются не только объектом воздействия СНС,
но и ее сенсорным органом, который с помощью афферентной импульсации способен существенно изменять функциональное состояние симпатических структур гипоталамуса.
Благодаря этому у больных ХБП по мере прогрессирования
заболевания и снижения чувствительности почечных хемо–
и барорецепторов нарастает рефлекторное возбуждение
симпатических центров головного мозга, которое сопровождается усилением симпатических влияний на почки и сердечно–сосудистую систему [T. Tinucci et al., 2001; I. H. Klein
et al., 2003; D. Hering et al., 2007]. Микронейрографические
исследования, выполненные в небольших группах пациентов с ХСН, подтверждают, что у лиц, имеющих ХБП с уровнем СКФ < 60 мл/мин, активность мышечных симпатических
нер вов значительно выше аналогичных показателей у больных с относительно сохраненной функцией почек [F. Despas
et al., 2009; Y. Oda et al., 2010].
Ренин–ангиотензин–альдостероновая система. Избыточное накопление в плазме крови, миокарде и других и тканях Анг II и альдостерона, главных эффекторных гормонов
РААС, является одним из основных нейрогуморальных факторов развития и прогрессирования ХСН и ассоциированных с ней сердечно–сосудистых заболеваний.
Анг II участвует в гипертрофическом и склеротическом ремоделировании
ЛЖ, ускоряет процессы оксидативного стресса и воспаления,
лежащие в основе атеросклероза коронарных и мозговых сосудов, играет важную роль в механизмах формирования АГ
[S. G. Chrysant et al., 2010; T. K. Ma et al., 2010]. Чрезмерное возбуждение альдостероном минералкортикоидных (МК) рецепторов различных структур сердечно–сосудистой системы также сопровождается весьма неблагоприятными последствиями.
75
В первую очередь это касается МК–рецепторов кардиомиоцитов и интерстициальных миофибробластов, которые прямо вовлекаются в процессы гипертрофии и фибротического повреждения миокарда ЛЖ, связанного с участием этого гормона в
метаболизме белков внеклеточного матрикса. Серьезные функциональные и морфологические нарушения развиваются и в
результате избыточной стимуляции альдостероном МК–рецепторов эндотелиальных и гладкомышечных клеток сосудов,
которая ведет к системной дисфункции эндотелия и вялотекущему воспалению сосудистой стенки, способствующих вазоконстрикции, атеросклеротическому повреждению сосудов и
повышению АД [G. Rossi et al., 2005; M. M. Shaq et al., 2009].
Клинические наблюдения показывают, что у большинства больных ХБП наблюдается гиперактивность РААС.
Существенное увеличение активности ренина и концентрации альдостерона в плазме крови отмечается уже при
легкой и умеренной почечной недостаточности, особенно у лиц, имеющих повышенное АД [D. Levitan et al., 1984].
Максимально высокие значения эти показатели достигают в
конечных стадиях заболевания. Активность ренина плазмы
крови у больных с терминальной стадией ХБП, получающих
консервативную терапию, в среднем в 3,6 раза, а у диализных
пациентов с неконтролируемой АГ – в 4,6 раза выше, чем у
здоровых лиц контрольной группы. Концентрация альдостерона в крови этих групп пациентов соответственно в 3,3 и 5,2
раза превышает контрольные показатели, что подтверждает
наличие у них выраженного вторичного гиперальдостеронизма [Н. Л. Лифшиц, И. М. Кутырина, 1999]. По данным, полученным в период 36–месячного наблюдения за 996 больными ХСН с ФВ ЛЖ около 33%, исходное содержание норадреналина и АРП крови в группе из 437 лиц с СКФ < 60 мл/
мин/1,73 м2 достоверно превышает аналогичные показатели
у пациентов с относительно сохраненной функцией почек.
76
Более того, у таких лиц выявляется тесная прямая корреляционная связь между динамикой АРП и смертностью от сердечно–сосудистых причин [R. Poletti et al., 2012].
Вполне очевидно, что нарастающая дисфункции почек
у больных ХСН, ведущая к избыточной активации СНС и
РААС, способствует более существенному нарушению их
нейрогуморального статуса и повышению риска сердечно–
сосудистой заболеваемости и смертности.
4.3. Объемная перегрузка сердца
и венозный застой
Избыточная задержка почками натрия и воды, вызывающая увеличение объема внеклеточной жидкости и объемную перегрузку сердца, является одним из ключевых моментов развития и прогрессирования ХСН. Этот функциональный почечный дефект связан главным образом с увеличением под влиянием СНС и РААС реабсорбции натрия в
проксимальных сегментах нефрона, которое ведет к задержке жидкости в организме и появлению отечного синдрома.
Впоследствии к этому механизму подключаются также альдостерон и аргинин–вазопрессин (АДГ), действующие преимущественно в собирательных трубках коры и мозгового
слоя почек [E. Chaney, A. Shaw, 2010; H. Zheng et al., 2011].
Увеличение объема внеклеточной жидкости у больных
ХСН является крайне неблагоприятным гемодинамическим
фактором, который, повышая преднагрузку и в меньшей степени постнагрузку сердца, вызывает патологическую структурно–функциональную перестройку миокарда и ускоряет процессы его ремоделирования и декомпенсации. Формирование
в этих условиях ХБП оказывает дополнительное негативное влияние на волюмрегулирующую функцию почек, способствуя более выраженной задержке жидкости в организме.
77
Это объясняется не только прогрессирующим снижением
СКФ у пациентов с ХСН, но и избыточной стимуляцией в почках реабсорбции натрия и воды, которая связана с нарастающей гиперактивностью СНС и РААС. Повреждение почек
при ХБП становится также одной из причин рефрактерности
больных ХСН к диуретикам, которые являются основными
средствами для симптоматической терапии отечного синдрома и снижения объемной перегрузки сердца.
В последнее время выполнен ряд исследований, которые
выявили существование тесной связи между центральным венозным давлением (ЦВД), отражающим степень венозного застоя и объемной перегрузки сердца, функцией почек и смертностью больных с ХСН. В одном из них, включавшем 145 пациентов с ХСН III–IV ФК NYHA, госпитализированных по
поводу острой сердечной декомпенсации, была установлена
прямая зависимость ухудшения функции почек от величины
ЦВД, которая сохранялась при разных значениях системного
АД и фракции выброса ЛЖ сердца [W. Mullens et al., 2009]. В
другом исследовании, продолжавшемся около 10 лет, изучалась связь между изменениями ЦВД, уровнем СКФ и общей
смертностью в группе из 2557 больных разными сердечно–сосудистыми заболеваниями, которые периодически подвергались катетеризации правого предсердия. Проведенные расчеты показали, что величина ЦВД тесно коррелирует не только с
уровнем СКФ, но и динамикой смертности пациентов в течение всего периода наблюдения [K. Damman et al., 2009].
Достаточно убедительные доказательства связи дисфункции почек с венозным застоем и повышенной смертностью
больных ХСН были получены и при ретроспективном анализе результатов исследования CIBIS II, посвященного оценке эффективности лекарственной терапии этого синдрома β–адреноблокатором бисопрололом. В это исследование
были включены 2647 лиц с ХСН III–IV ФК NYHA, среди ко-
78
торых 33% имели СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м2. Венозный
застой оценивался по наличию повышенного венозного давления, ортопноэ, асцита или отеков. Среди участников 47%
имели, по крайней мере, один, а 10% – три и более из этих
признаков. Мультивариантный анализ, выполненный спустя
1,3 года наблюдения, подтвердил существование тесной связи между величиной СКФ и признаками венозного застоя.
При этом общая смертность больных с тремя и более признаками почти в 2 раза превышала аналогичный показатель
у лиц без признаков венозного застоя, а ее относительный
риск оказался в 1,42 раза выше по сравнению с контрольной
группой пациентов [K. Damman et al., 2010].
Результаты этих наблюдений предполагают, что системный
венозный застой, развивающийся у больных ХСН III–IV ФК
NYHA, связан с нарушением функции почек и является фактором риска их повышенной заболеваемости и смертности.
В пользу этого говорят сведения о том, что венозный застой
оказывает прямое повреждающее действие на сердце, способствуя субэндокардиальной ишемии, ремоделированию миокар
да ЛЖ, нарушению венозного оттока из коронарных сосудов и снижению порога возникновения сердечных аритмий
[M. Gheorghiade et al., 2005]. Выявление тесной корреляции
между функциональным состоянием ПЖ сердца, уровнем СКФ
и общей смертностью в группе из 373 больных систолической
ХСН II–IV ФК NYHA с СКФ < 60 мл/мин/1,73 м2 предполагает, что нарастающая дисфункция ПЖ может быть одним из механизмов, которые связывают венозный застой, возникающий
при ХБП, с прогрессированием ХСН [F. L. Dini et al., 2012].
4.4. Анемия
Для ХСН анемия является обычным коморбидным состо-
янием. По данным, полученным при мета–анализе результатов
79
34 эпидемиологических исследований, включавших 153 180
пациентов с ХСН разной степени тяжести, ее распространенность достигает 37,2% и сопровождается увеличением в 1,46 раза риска общей смертности, который не зависит от систолической или диастолической дисфункции ЛЖ
[H. F. Groenveld et al., 2008].
Неблагоприятное влияние анемии на прогноз жизни больных ХСН, имеющих дефицит железа и продукции почками эритропоэтина, объясняется формированием патологического кардиоренального анемического
синдрома, который является следствием нарушения компенсаторных реакций, обеспечивающих адаптацию организма к возникающей тканевой гипоксии. У таких лиц, не
способных реагировать на гипоксию адекватной стимуляцией процессов эритропоэза, преобладают гемодинамические механизмы компенсации, направленные на увеличение сердечного выброса для улучшения доставки кислорода
к периферическим тканям. В результате у больных формируется порочный круг, при котором тканевая гипоксия с
участием оксида азота вызывает дилатацию резистивных
сосудов, системную гипотонию и рефлекторную активацию СНС и РААС, которые, задерживая жидкость в организме, способствуют объемной перегрузке ЛЖ, его гипертрофии и дальнейшему прогрессированию ХСН и анемии
[Л. В. Козловская и др., 2005; I. S. Anand, 2008].
Анемия является также характерной чертой ХБП. В общей популяции, включавшей 5222 пациента с III–V стадиями ХБП, лица с анемическим синдромом составляют 47,7%,
а среди додиализных больных с конечной стадией заболевания их количество превышает 65% [42]. Результаты, полученные в крупномасштабных исследованиях ARIC, CREATE
и других, подтверждают, что анемия у лиц с умеренной
или выраженной ХБП значительно повышает риск общей
80
Соседние файлы в предмете [НЕСОРТИРОВАННОЕ]