Добавил:
ivanov666
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Хронический кардиоренальный синдром
.pdf
прямого влияния СНС, но и ее сенсорным органом, который с
помощью афферентной импульсации способен существенно
изменять функциональную активность симпатических структур гипоталамуса. Благодаря этому в условиях венозного застоя в почках повышается возбудимость тканевых интерстициальных барорецепторов и возрастает активность восходящих симпатических путей, ведущая к гиперактивации СНС
[М. Р. Rosas–Arellano et al., 1999] и связанных с ней циркулирующей РААС и тканевой РАС почек, играющих ключевую роль
в механизме склеротического повреждения почечной ткани.
Помимо нейрогуморальной активации, в формировании «застойной» нефропатии существенное значение могут
иметь также внутрипочечные механизмы, которые участвуют в развитии гломерулосклероза и тубулоинтерстициального фиброза, вызывающих у пациентов с ХСН нарастающее
снижение СКФ и потерю почечной функции.
Согласно данным, полученным при изучении биопсий
почек больных тяжелой дилатационной кардиомиопатией с
низким сердечным выбросом, венозный застой в ткани почек сопровождается выраженной дилатацией перитубулярных капилляров, окружающих ПК, и явными признаками
оксидативного стресса и воспалительного повреждения околоканальцевого интерстиция [M. Tanaka et al., 2011]. В связи
с этим в формирование тубулоинтерстициального повреждения, возникающего в почках при «застойной» нефропатии, могут включаться различные гемодинамические факторы, которые ограничивают кровоснабжение и доставку
кислорода к тубулоинтерстициальной ткани. К ним, прежде всего, относится резкое снижение постгломерулярной
артериальной микроциркуляции, обусловленное не только
нарушением оттока венозной крови, но и избыточным сужением резистивных почечных сосудов, которое характерно для больных застойной ХСН с увеличенными размерами
31
почки и повышенным ЦВД [H. Ohuchi et al., 2013]. Развитию
гипоксического повреждения почек у лиц с венозным застоем способствует также нарастающее механическое напряжение сосудистого эндотелия, которое сопровождается увеличением выделения провоспалительных цитокинов,
супероксидных радикалов и снижением биодоступности
оксида азота, которое усиливает почечную вазоконстрикцию и связанное с ней гипоксическое и воспалительное повреждение ПК почек [P. C. Colombo et al., 2009].
Ряд экспериментальных данных, полученных в последнее
время, предполагает также возможность участия венозного
застоя в почках в прямом механическом повреждении клеток ПК и других сегментов нефрона. Почечная венозная гиперемия, обусловленная нарушением оттока венозной крови, способствует не только увеличению гидростатического
давления интерстициальной жидкости, омывающей базолатеральные мембраны клеток ПК, но и повышению гидростатического давления жидкости, находящейся в просвете нефрона [E. A. Ross, 2012]. Эти гидродинамические сдвиги в
почечной ткани наиболее выражены у пациентов с декомпенсированной ХСН и имеют существенные неблагоприятные последствия для функционального состояния почек.
Первое из них связано со снижением гломерулярного фильтрационного градиента, которое способствует нарастающему снижению СКФ и быстрому прогрессированию ХПН.
Другой патологический эффект определяется длительным
прямым повреждающим действием повышенного гидростатического давления на клетки ПК, которые подвергаются
структурной реорганизации и ускоренной пролиферации,
способствующей развитию тубулоинтерстициального фиброза почечной ткани [J. S. Martin et al., 2005].
В целом имеются основания полагать, что венозный застой, возникающий в почках больных ХСН, играет самосто-
32
Рисунок 2.1 – Возможные механизмы участия почечного
венозного застоя в прогрессировании хронической
болезни почек
ятельную патогенетическую роль в механизме прогрессирования ХБП у лиц с хроническим кардиоренальным синдромом (рис. 2.1). Пусковым звеном это механизма является нарастающее по мере прогрессирования декомпенсации сердца увеличение почечного сосудистого гидростатического
давления, способствующее увеличению интерстициального
33
давления в почках и нарушению постгломерулярной артериальной и венозной микроциркуляции, которые включаются
в нейрогуморальные, гипоксические и механические механизмы повреждения почечной ткани.
2.2.2. Гипоксическое повреждение почек
Хроническая гипоксия почек и других органов и тканей
является характерной патогенетической особенностью ХСН.
Степень гипоксии возрастает по мере прогрессирования декомпенсации сердца и наиболее выражена у больных ХСН
III–IV ФК NYHA, большинство из которых имеют сниженный уровень СКФ и/или другие клинические признаки ХБП.
Причины хронической гипоксии почек
Локальное напряжение кислорода в коре почки определяется взаимодействием трех основных процессов, которые
контролируют уровень оксигенации почечной ткани:
1) доставкой кислорода по артериальной капиллярной
сети к клеткам–мишеням;
2) его потреблением, связанным главным образом с расходами на энергетическое обеспечение реабсорбции натрия
в нефроне;
3) артериовенозным шунтированием, которое удаляет избыточное количество кислорода из артериальной в венозную микроциркуляцию в условиях превышения его доставки метаболических потребностей почки в кислороде.
Благодаря этому величина напряжения кислорода в этой
зоне почечной ткани в пределах физиологических колебаний почечного кровотока поддерживается на относительно
постоянном уровне [R. G. Evans et al., 2008; R. G. Evans et al.,
2011]. Повреждение и/или нарушение у пациентов с ХСН гомеостатических механизмов, лежащих в основе этих регуля-
34
торных процессов, сопровождается развитием локальной гипоксии почечной ткани.
Основная причина хронического гипоксического по-
вреждения почек у больных ХСН III–IV ФК NYHA – весьма
значительное уменьшение постгломерулярного и периту-
булярного кровотоков, которое усугубляется эндотелиальной дисфункцией и нарастающей гипоксемией артериальной
крови. На поздних стадиях сердечной декомпенсации в механизм нарушения постгломерулярной гемодинамики включается также системный венозный застой, который, повышая давление в почечных венах, вызывает рефлекторное
увеличение активности СНС и снижение почечного кровотока [J. M. Doty et al., 1999]. У большинства больных с выраженной ХСН дополнительной причиной хронической почечной гипоксии может быть анемия, которая сама по себе
уменьшает доставку кислорода к структурным элементам
клубочков, клеткам канальцев и околоканальцевого интерстиция. Существенный вклад в гипоксическое повреждение
почек при ХСН вносит также локальный оксидативный и
нитрозативный стресс, который сопровождается увеличением продукции супероксидных анионов О
¯, NO¯ и других
2
кислородных радикалов, нарушающих эффективность использования кислорода клетками почечной ткани.
Механизмы гипоксического повреждения почек
Почки обладают мощными гемодинамическими механизмами, которые поддерживают напряжение кислорода
в клетках почечной ткани на уровне, соответствующем их
метаболическим потребностям, и защищают их от гипоксического повреждения. Адаптация самих клеток к тканевой
гипоксии осуществляется с помощью специфических внутриклеточных механизмов, которые способствуют выживанию клеток и сохранению их функционального состояния в
условиях низкокислородной среды.
35
Ключевую роль в этих механизмах играет индуцируемый гипоксией ядерный транскрипционный фактор
(HIF), который экспрессирован практически во всех клетках
почечной ткани. По химической структуре HIF представляет
собой белок, состоящий из конститутивной β–субъединицы
и одной из трех чувствительных к кислороду альтернативных изоформ α–субъединицы (HIF–1α, HIF–2α и наименее
изученной HIF–3α). Транскрипционный фактор HIF–2α участвует в регуляции продукции эритропоэтина почечными
фибробластами и защите клеток от оксидативного стресса.
В условиях нормоксии все изоформы HIF–α быстро метаболизируются c участием белка von Hippel–Lindau (рVHL)
специфическими пролиловыми гидроксилазами, активность
которых зависит от величины напряжения кислорода в ткани почек. Снижение этого показателя при тканевой гипоксии ведет к подавлению активности пролиловых гидроксилаз, которое сопровождается стабилизацией HIF–α и его
включением в процессы адаптации клеток к окружающей
низкокислородной среде [M. Nangaku et al., 2008].
Сейчас стало очевидным, что HIF–α не только участвует в адаптации клеток почечной ткани к гипоксии, но может прямо вовлекаться в патологические процессы, лежащие в основе развития и прогрессирования гипоксического гломерулосклероза и тубулоинтерстициального фиброза.
Первоначально под его влиянием в клетках почек возрастает
активность более 100 адаптивных генов и увеличивается продукция эритропоэтина, гемооксигеназы–1, VEGF, PDGF (фактор роста, продуцируемый тромбоцитами), GLUT–1 (транспортер глюкозы–1), стимулирующих процессы эритропоэза,
ангиогенеза, анаэробного гликолиза и защищающих клетки
от повреждающего действия гипоксии [P. H. Maxwell, 2005].
Однако цитопротективные возможности HIF–α достаточно
ограничены и, как показывают результаты модельных экспе-
36
риментов, максимально проявляются при острых ишемических, гипоксических повреждениях почек или на начальных
этапах формирования ХПН у животных с субтотальной нефрэктомией [A. Weidermann et al., 2008; Y. R. Song et al., 2010].
В условиях длительной тканевой гипоксии в клетках почек с
участием этого транскрипционного фактора начинают экспрессироваться некоторые провоспалительные и профибротические гены, которые включаются в механизмы воспалительного и склеротического повреждения клубочков, клеток
ПК и околоканальцевого интерстиция. Следует подчеркнуть,
что в их число не входит ген одного из основных профибро-
тических цитокинов TGF–β
, хотя HIF–1α способен на пост-
1
транскрипционном уровне синергетически усиливать избыточную продукцию коллагенов внеклеточного матрикса, возникающую в результате стимуляции внутриклеточного TGF–
/Smad3–сигнального пути [R. K. Basu et al., 2011].
β
1
В последнее время установлено, что в механизм фибротического повреждения почек с участием HIF–1α прямо
включаются АТ
–ангиотензиновые рецепторы, избыточное
1
возбуждение которых способствует гиперэкспрессии этого
ядерного транскрипционного фактора в интерстициальных
клетках почечной ткани и снижению активности тканевых
металлопротеиназ, препятствующих чрезмерному увеличению объема внеклеточного матрикса [Z. Wang et al., 2011;
W. Fu et al., 2012].
Гипоксический гломерулосклероз
В формировании и прогрессировании гипоксического
гломерулосклероза участвуют гломерулярные подоциты и мезангиальные клетки, которые оказались чувствительными к
прямому повреждающему действию хронической гипоксии.
Подоциты представляют собой высокодифференцированные, специализированные эпителиальные клетки,
которые являются одним из звеньев гломерулярного
37
фильтрационного барьера. Поскольку пролиферативные
возможности этих клеток ограничены, подоциты реагируют на повреждение структурной и функциональной перестройкой (гипертрофия, эпителиально–мезенхимальная
трансформация (ЭМТ) в клетки профибротического фенотипа, отщепление ножек от ГБМ, апоптоз), характер и
выраженность которой зависят от степени и длительности
повреждающего воздействия. Одним из таких повреждающих стимулов является хроническая тканевая гипоксия,
которая вызывает в подоцитах гиперэкспрессию HIF–α с
увеличением продукции некоторых провоспалительных и
профибротических факторов, включающихся в патологическую структурно–функциональную перестройку самих
подоцитов и мезангиальных клеток клубочков.
Для изучения клеточных механизмов гипоксического
гломерулосклероза в последнее время широко используются трансгенные мыши с отсутствующим в подоцитах геном
белка VHL, который совместно с чувствительными к кислороду пролиловыми гидроксилазами участвует в метаболизме
HIF–α. Потеря рVHL ведет к стабилизации в подоцитах этого транскрипционного фактора и быстрому развитию гломерулосклероза, который сопровождается протеинурией,
гломеруломегалией и другими признаками гипоксического
повреждения клубочков в виде фокальной субэндотелиальной деламинации, ограничения ножек отростков подоцитов
и утолщения ГБМ с избыточным накоплением в ней коллагена IV типа. Сами подоциты в этих условиях подвергаются структурно–функциональной перестройке, отражающей
ускорение процессов ЭМТ и апоптоза, одной из причин которого является увеличение продукции проапоптического
белка Wt–1 (белок, супрессирующий опухоль Вильмса–1) и
перемещение в клеточные ядра транскрипционного фактора AIF (фактор, индуцирующий апоптоз) [K. Brukamp et al.,
38
2007; B. M. Steenhard et al., 2010]. Одновременно в гломерулярных эпителиальных клетках гиперэкспрессируется ген
провоспалительного хемокина CXCR4 и увеличивается продукция VEGF, которые непосредственно вовлекаются в механизмы аутокринного и паракринного воспалительного и
фиб ротического повреждения самих подоцитов и мезангиальных клеток клубочков [M. Ding et al., 2006; M. A. Neusser
et al., 2010; D. Veron et al., 2010].
Мезангиальные клетки и внеклеточный мезангиальный
матрикс также подвергаются прямому воздействию хронической тканевой гипоксии, однако клеточные механизмы,
опосредующие ее повреждающее влияние на эти структуры,
пока изучены недостаточно. Данные, полученные на трансгенных мышах, свидетельствуют о том, что потеря подоцитами рVHL сопровождается не только их патологической
структурно–функциональной перестройкой, но и выраженной пролиферацией мезангиальных клеток, указывающей
на профибротические сдвиги в гломерулярном мезангии
[B. M. Steenhard et al., 2010]. Не исключено, что эта клеточная
реакция может быть следствием прямого гипоксического
повреждения мезангия, так как установлено, что локальная
хроническая гипоксия вызывает пролиферацию культивируемых мезангиальных клеток и гиперэкспрессию в них генов,
увеличивающих продукцию ламинина, фибронектина и коллагена IV типа, основных белков мезангиального матрикса
[A. Sahai et al., 1999]. Предполагается, что вызываемая гипоксией пролиферация мезангиальных клеток непосредственно
связана с активацией протеинкиназы С и внутриклеточного
р38 МАР–киназного пути [C. P. Sodhi et al., 2000].
Результаты этих исследований подтверждают прямое
участие гипоксического повреждения подоцитов и мезангиальных клеток в механизмах развития и прогрессирования
склеротического ремоделирования клубочков.
39
Гипоксический тубулоинтерстициальный фиброз
Хроническая тубулоинтерстициальная гипоксия, наряду с выраженной протеинурией и воспалительной реакцией, рассматривается сейчас в качестве одной из главных
причин развития тубулоинтерстициального фиброза, прогрессирование которого ведет к быстрой потере почечной
функции и переходу ХБП в конечную стадию заболевания.
В последнее время получены данные о том, что гипоксия тубулоинтерстициальной ткани может возникать уже на ранних стадиях ХБП и по времени предшествует профибротическому перерождению эпителиальных клеток ПК и интерстициальных миофибробластов, которые непосредственно
участвуют в фибротическом повреждении почечной ткани
[M. Matsumoto et al., 2004; K. Manotham et al., 2004].
Ключевым процессом тубулоинтерстициального фиброза является ЭМТ клеток ПК в клетки фибротического фе-
нотипа, которые по своим свойствам напоминают активированные интерстициальные миофибробласты, продуцирующие избыточное количество коллагена I типа и других
белков внеклеточного матрикса. Причиной ЭМТ канальцевых клеток могут быть различные стимулы, однако в ее основе лежат три главных внутриклеточных сигнальных пути,
которые запускают программу их патологической структурно–функциональной перестройки.
Ведущую роль среди них играет TGF–β
–сигнальный
1
путь, который включает возбуждение специфических ре-
цепторов, локализованных в клеточных мембранах, а также
Smad–зависимые и Smad–независимые сигнальные пути, контролирующие активность генов некоторых ядерных транскрипционных факторов (Snail), факторов роста (CTGF), белков (ILK, Wnt, β
–интегрин), β–катенина и других эффектор-
1
ных киназ, участвующих в ЭМТ эпителиальных клеток. В эти
процессы может включаться также интегрин/ILK–сигналь-
40
Соседние файлы в предмете [НЕСОРТИРОВАННОЕ]