Добавил:
ivanov666
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Хронический кардиоренальный синдром
.pdf
проявлением этих патологических процессов является повреждение подоцитов, которое сопровождается увеличением проницаемости гломерулярного фильтра и развитием
массивной протеинурии [S. Shibata et al., 2007]. В мезангиальных клетках клубочков в ответ на действие альдостерона индуцируются внутриклеточные сигнальные пути, вызывающие их пролиферацию и избыточную продукцию
белков внеклеточного матрикса, то есть патологические
процессы, которые лежат в основе развития и прогрессирования гломерулосклероза [S. Huang et al., 2009]. В фибротическом повреждении почек участвует также индуцируемый
альдостероном воспалительный процесс стенки почечных
сосудов, ведущий к их ремоделированию, локальной ишемии почечной ткани и некротическому повреждению почечной паренхимы [K. Raq et al., 2011]. Основные патологические эффекты, возникающие в почках при избыточной
стимуляции альдостероном минералкортикоидных рецепторов, суммированы в таблице 6.1.
Применение антагонистов рецепторов альдостерона
при хронической болезни почек
В клинической практике из этой группы препаратов применяются спиронолактон и эплеренон (Inspra®), который зарегистрирован в России в 2010 г. для лечения больных острым инфарктом миокарда, осложненным сердечной недостаточностью
и систолической дисфункцией ЛЖ. Спиронолактон, помимо
минералкортикоидных рецепторов, взаимодействует с андрогенными и прогестиновыми рецепторами репродуктивной системы. Благодаря этому при длительном назначении этого препарата могут развиваться побочные эффекты в виде гинекомастии, масталгии, снижения либидо и импотенции у мужчин и
нарушения менструального цикла у женщин. Эплеренон является первым и пока единственным высокоселективным антагонистом рецепторов альдостерона, который отличается низкой
131
аффинностью к андрогенным и прогестиновым рецепторам и
поэтому практически полностью лишен нежелательных побочных эффектов, характерных для спиронолактона.
Основным побочным эффектом, существенно ограничи-
вающим применение антагонистов рецепторов альдостерона, является гиперкалиемия (≥ 5,5 ммоль/л), риск которой
нарастает по мере прогрессирования ХБП и снижения уровня СКФ. Возникновение гиперкалиемии обусловлено блокадой минералкортикоидных рецепторов дистальных сегментов нефрона и ослаблением действия альдостерона, которое
проявляется в увеличении диуреза, потере натрия с мочой
и одновременной задержке калия. Риск развития гиперкалиемии возрастает при комбинации антагонистов рецепторов
альдостерона с ингибиторами АПФ или АРА, которые сами
по себе обладают антиальдостероновым действием и способствуют сохранению калия в организме. Назначение спиронолактона и эплеренона лицам с уровнем креатинина сыворотки крови > 177 мкмоль/л (2 мг/дл) или СКФ < 60 мл/мин/1,73
м2 связано с высоким риском развития гиперкалиемии, вызывающей существенные сердечно–сосудистые осложнения,
и поэтому абсолютно противопоказано больным с ХПН.
Для оценки нефропротективных свойств антагонистов рецепторов альдостерона обычно используются небольшие
дозы препаратов, и в клинические исследования включаются, как правило, протеинурические больные с признаками 1,
2 и 3а стадий ХБП или гемодиализные пациенты, не способные задерживать в организме избыточное количество калия.
Одной из первых таких работ стало исследование 4Е–
trial, включавшее 202 больных первичной АГ с гипертрофией ЛЖ, большинство из которых имели микроальбуминурию. Все пациенты были рандомизированы на три группы, получавшие соответственно эплеренон (200 мг/сутки),
эналаприл (40 мг/сутки) или комбинацию этих препаратов в
132
дозах 200 и 10 мг/сутки. При недостаточном антигипертензивном эффекте для достижения целевого АД < 140/90 мм
рт. ст. больным добавлялись амлодипин и/или гидрохлортиазид. Клиническая эффективность оценивалась спустя 9
месяцев лечения по изменению массы ЛЖ и отношения альбумин/креатинин мочи. К концу наблюдения был отмечен
выраженный кардиопротективный эффект, сопровождавшийся достоверным снижением микроальбуминурии на
24,9% в группе больных, получавших эплеренон, и на 37,4%
в группе лиц, принимавших эналаприл. При совместно применении препаратов уровень микроальбуминурии упал на
52,6%, что указывает на способность эплеренона усиливать
антипротеинурическое действие ингибиторов АПФ. Однако
количество случаев гиперкалиемии у пациентов, принимавших большую дозу эплеренона или его комбинацию с эналаприлом, оказалось неприемлемо высоким. Если при назначении одного ингибитора АПФ в максимальной суточной
дозе гиперкалиемия наблюдалась в 2,8% случаев, то частота выявления этого побочного эффекта у лиц, получавших
один эплеренон или его комбинацию с эналаприлом, составила соответственно 4,5% и 10,9% [B. Pitt et al., 2003].
Впоследствии были опубликованы данные двух крупных мета–анализов результатов, полученных в краткосрочных исследованиях по оценке клинической эффективности и безопасности малых доз спиронолактона и эплеренона
(25–50 мг/сутки), добавляемых к ингибиторам АПФ или АРА
у лиц с протеинурической ХБП диабетического и недиабетического происхождения.
В одном из них были систематизированы результаты
15 небольших клинических исследований с длительностью
наблюдения, не превышавшей 12 месяцев. Исходы лечения
гипертензивных больных с легкой и умеренной ХБП оценивались по снижению уровня протеинурии, изменению СКФ и
133
частоте случаев гиперкалиемии. Во всех исследованиях было
установлено, что добавление небольших доз спиронолактона
или эплеренона к монотерапии ингибиторами АПФ или АРА
способствует дополнительному снижению клинически выраженной протеинурии в среднем на 30–40% по сравнению
с ее исходными значениями. Концентрация калия в сыворотке крови в этих условиях достоверно возрастает, но, как
правило, не превышает 5,0 ммоль/л. Клинически значимая
гиперкалиемия была выявлена только в одном из 15 исследований. Результаты мета–анализа подтвердили высокую эффективность лечения протеинурических больных комбинацией антагонистов рецепторов альдостерона и ингибиторов
РААС, но авторы не рекомендовали ее использование в широкой клинической практике из–за высокого риска развития
гиперкалиемии [A. S. Bomback et al., 2008].
Другой мета–анализ, включавший данные 12 исследований, был посвящен оценке эффективности и безопасности
совместного применения антагонистов рецепторов альдостерона с ингибиторами РААС у гипертензивных больных с
1–4 стадиями ХБП и исходной протеинурией 0,8–3,6 г/сутки. Длительность комбинированной терапии в большинстве
исследований составляла 1–6 месяцев. Проведенный анализ
показал, что добавление спиронолактона к лекарственной
терапии 372 пациентов, включающей ингибиторы АПФ и/
или АРА, оказывает дополнительный антигипертензивный
эффект и снижает протеинурию к концу наблюдения в среднем на 0,80 г/сутки по сравнению с плацебо. Относительный
риск развития гиперкалиемии возрастает при этом в 3,06
раза. Дополнительное назначение эплеренона 509 больным с выраженной диабетической нефропатией также оказывает хороший антипротеинурический эффект, но сопровождается увеличением риска гиперкалиемии в группе лиц,
принимавших ингибиторы АПФ или АРА, в 1,62 раза, а
134
в группе пациентов, лечившихся комбинацией эплеренон
+ ингибитор АПФ + АРА, в 4,30 раза [S. D. Navaneethan et
al., 2009].
Результаты этих краткосрочных клинических наблюдений подтвердили патофизиологическую роль альдостерона в формировании и прогрессировании протеинурической ХБП диабетического и недиабетического происхождения. Одновременно они выявили высокий риск развития гиперкалиемии в общей популяции больных с 1–4 стадиями
ХБП при добавлении малых доз спиронолактона или эплеренона к ингибиторам АПФ или АРА и, особенно, при сочетании этих препаратов с комбинацией ингибитор АПФ +
АРА. В связи с этим сейчас нет достаточных оснований рекомендовать антагонисты рецепторов альдостерона для лекарственной терапии ХБП в широкой клинической практи-
ке. Необходимы дальнейшие исследования, которые позволят определить круг пациентов с начальными стадиями ХБП,
у которых добавление малых доз этих препаратов будет способствовать повышению клинической эффективности монотерапии ингибиторами АПФ или АРА без существенного
увеличения риска развития гиперкалиемии.
Применение антагонистов рецепторов альдостерона
при ХСН с нарушенной функцией почек
Спиронолактон давно используется совместно с фуросемидом и другими активными диуретиками в дозах 100–300
мг/сутки в комплексной диуретической терапии больных с декомпенсированной ХСН и гипергидратацией. Выявление патофизиологической роли альдостерона в повреждении сердца и «феномена ускользания» этого гормона при длительном
назначении ингибиторов АПФ и АРА позволило по–иному
подойти к оценке клинических возможностей антагонистов
рецепторов альдостерона в лечении ХСН. Крупные контролируемые исследования, выполненные в последнее время,
135
обосновали целесообразность применения спиронолактона и эплеренона (25–50 мг/сутки) в качестве третьего нейро-
гормонального модулятора дополнительно к ингибиторам
АПФ и β–адреноблокаторам для повышения эффективности лечения соответственно больных систолической ХСН
III–IVФК NYHA [Национальные рекомендации ВНОК и
ОССН, 2009] и пациентов старше 55 лет c ХСН II–IVФК
NYHA и фракцией выброса ЛЖ < 35% [Согласованное мнение экспертов ОССН, 2011а; J. Butler et al., 2012]. Эксперты
Европейского кардиологического общества, разработавшие
последние рекомендации по диагностике и лечению ХСН,
рекомендуют назначать антагонисты рецепторов альдостерона всем больным ХСН с клинической симптоматикой, сохраняющейся несмотря на длительную лекарственную терапию, включающую ингибиторы АПФ/АРА и β–адреноблокаторы [ESC Guidelines, 2012].
Самым известным из этих исследований стало крупномасштабное исследование RALES, включавшее 1663 тяжелых больных ХСН III–IV ФК NYHA с фракцией выброса
ЛЖ ≤ 35%, принимавших ранее ингибиторы АПФ, петлевые
диуретики и в большинстве случаев дигоксин. Из исследования исключались лица с уровнем креатинина сыворотки крови > 221 мкмоль/л (2,5 мг/дл). Средний исходный уровень этого показателя составил 106 мкмоль/л (1,2 мг/дл). Главной целью исследования являлась оценка влияния низких доз спиронолактона (12,5–50 мг/сутки) на смертность больных ХСН
от всех причин. Спустя 24 месяца исследование было прекращено после того, как было установлено, что в группе активного лечения общая смертность на 30% и госпитализация по поводу ухудшения ХСН на 35% достоверно ниже по сравнению
с группой плацебо. У пациентов, получавших спиронолактон,
существенно улучшалась также клиническая симптоматика.
Наиболее частым побочным эффектом в группе спиронолак-
136
тона оказалась гинекомастия – 10% по сравнению с 1% в группе плацебо. Гиперкалиемия на фоне приема больными калийуретического диуретика фуросемида (80 мг/сутки) встречалась соответственно в 2% и 1% случаев [B. Pitt et al., 1999].
Недавно были опубликованы данные ретроспективного анализа этого исследования, посвященного оценке влияния нарушения функции почек на клиническую эффективность спиронолактона у лиц с систолической ХСН III–IV ФК
NYHA. В результате установлено, что спиролактон оказывает более благоприятный лечебный эффект у больных с нарушенной функцией почек по сравнению с пациентами, имеющими исходно высокий уровень СКФ. Если абсолютный риск
общей смертности и госпитализации по поводу ХСН в группе
лиц с исходной СКФ < 60 мл/мин/1,73 м2 к концу наблюдения
достоверно снизился на 10,3%, то в группе больных с повышенной СКФ этот показатель составил всего 6,4%. Назначение
спиронолактона способствовало также более благоприятному
исходу у лиц с эпизодами ухудшения функции почек (< СКФ
на 30% от исходного уровня в течение 12 недель после начала лечения), возникавшими во время лекарственной терапии.
Относительный риск общей смертности, адаптированный к
другим факторам, увеличился при этом к концу наблюдения в
группе плацебо до 1,9, в то время как у пациентов, принимавших спиронолактон, его прирост не превысил 1,1 (р = 0,009).
Таким образом, клиническая эффективность спиронолактона
не только не ослабляется, а, напротив, несколько возрастает
у больных ХСН III–IV ФК NYHA с исходно сниженной СКФ
и сохраняется у лиц с ухудшением функции почек, возникающим в ходе лекарственной терапии [O. Vardeny et al., 2012].
Поскольку в исследовании RALES не участвовали больные
ХСН III–IV ФК NYHA с содержанием креатинина в сыворотке
крови > 221мкмоль/л, полученные данные распространяются
только на пациентов с относительно сохраненной функцией
137
почек и лиц с умеренной ХБП (СКФ 30–60 мл/мин/1,73 м2).
Способен ли спиронолактон при добавлении к стандартной
терапии повышать выживаемость и улучшать клиническую
картину у больных систолической ХСН III–IV ФК NYHA с 4
стадией ХБП (СКФ 15–29 мл/мин/1,73 м2), остается неясным.
Другой важной работой, доказавшей целесообразность
применения эплеренона для лекарственной терапии начальных стадий ХСН, стало исследование EMPHASIS–HF, в котором участвовало 2737 больных ХСН II ФК NYHA с фракцией
выброса ЛЖ < 35%. В исследование не включались лица с тяжелой ХСН III–IV ФК, содержанием калия в сыворотке крови > 5 ммоль/л и выраженным нарушением функции почек
2
(СКФ < 30 мл/мин/1,73 м
). Исходные средние уровни СКФ
в группе активного лечения и группе плацебо составили со-
2
ответственно 72,3 и 70,4 мл/мин/1,73 м
, что соответствует 2
стадии ХБП. Практически все пациенты получали ингибиторы АПФ/АРА и большинство (86,6%) – β–адреноблокаторы.
Введение в лекарственную терапию эплеренона (25–50 мг/
сутки) значительно улучшало клиническое течение и прогноз
жизни больных систолической ХСН, благодаря чему исследование было остановлено спустя 21месяц после его начала.
К этому времени в группе лиц, получавших антагонист рецепторов альдостерона, риск достижения главной конечной точки (смерть от сердечно–сосудистых причин и госпитализация из–за обострения ХСН) оказался на 37% ниже по сравнению с группой плацебо (р < 0,001). Достоверные различия
между группами больных были выявлены и по другим конечным точкам исследования: общая, сердечно–сосудистая
смертность, госпитализация по сердечно–сосудистым причинам и смерть из–за прогрессирования ХСН. Клиническая эффективность эплеренона сохранялась в группе лиц с СКФ <
2
60 мл/мин/1,73 м
. Терапия эплереноном не сопровождалась
развитием гинекомастии и не вызывала ухудшения функции
почек. Гиперкалиемия была зарегистрирована у 7,2% больных,
138
получавших плацебо, и 11,8% пациентов, лечившихся антагонистом рецепторов альдостерона. Гиперкалиемия, как правило, не требовала прекращения приема эплеренона и корригировалась снижением дозы препарата [F. Zannad et al., 2011].
Таким образом, эплеренон оказывает благоприятное влияние на клиническую картину и исходы лечения больных ХСН
II ФК NYHA с фракцией выброса ЛЖ < 35% при добавлении к
стандартной терапии, включающей ингибиторы АПФ/АРА и
β–адреноблокаторы. Лечение эплереноном эффективно и относительно безопасно как у больных с сохраненной почечной
функцией, так и у пациентов со 2 и 3 стадиями ХБП. Вопрос о
возможности применения эплеренона у больных систолической ХСН II ФК NYHA с 4 стадией ХБП не изучен, так как такие пациенты не включались в исследование EMPHASIS–HF.
Вместе с тем при добавлении антагонистов рецепторов
альдостерона к стандартной лекарственной терапии пациентов с ХСН, содержащей ингибиторы АПФ/АРА и β–адреноблокаторы, сохраняется высокий риск развития гипер-
калиемии, особенно у лиц с 3 и более тяжелыми стадиями
ХБП. В связи с этим в Национальных рекомендациях ВНОК
и ОССН 2009 г. по диагностике и лечению ХСН подчеркивается, что при наличии повышенного уровня креатинина в сыворотке крови (> 130 мкмоль/л, что соответствует снижению
2
уровня СКФ < 60 мл/мин/1,73 м
), почечной недостаточности
в анамнезе и умеренной гиперкалиемии (> 5,2 ммоль/л) сочетание антагонистов рецепторов альдостерона с ингибиторами АПФ требует тщательного клинического и лабораторного
контроля. По мнению экспертов, подготовивших Европейские
рекомендации по ведению больных с острой и хронической
сердечной недостаточностью 2008 г., содержание креатинина
в сыворотке крови > 221 мкмоль/л (2,5 мг/дл) или комбинация ингибиторов АПФ и АРА являются противопоказаниями
к назначению этих препаратов [ESC Guidelines, 2008].
139
6.1.3. Прямые ингибиторы ренина
Повышение эффективности терапии пациентов с ХСН и
ХБП остается одной из главных задач современной кардиологии и нефрологии. Исследования последнего времени выявили прямое участие почечных (про)рениновых рецепторов,
чувствительных к ренину и его предшественнику проренину, в склеротическом повреждении и нарушении функции почек при сахарном диабете, гипертонической и некоторых других видах нефропатий [Y. Kaneshiro et al., 2007; H. M. Siragy,
J. Huang, 2008; C. Krebs et al., 2008]. В связи с этим предпринимаются попытки создания и внедрения в клиническую
практику новых лекарственных средств, способных подавлять
избыточную активность этих рецепторов и оказывать выраженное нефропротективное действие. Первыми из них стали
прямые ингибиторы ренина, которые, помимо угнетения активности классической РААС, ослабляют также стимулирующее влияние этого пептида на (про)рениновые рецепторы, локализованные в клетках клубочков, канальцев и других структурах почечной ткани. Наиболее известным из этого нового
класса ингибиторов РАС является алискирен, который пред-
ставляет собой низкомолекулярный непептидный ингибитор
ренина длительного действия, обладающий выраженными антигипертензивными, нефропротективными и, возможно, кардиопротективными свойствами.
(Про)рениновые рецепторы – новая цель
нефропротективной и кардиопротективной терапии
(Про)рениновый рецепторный комплекс – новый компонент тканевой РАС, специфически чувствительный к
ренину и проренину. Он представляет собой трансмембранный мультифункциональный белок, который состоит из внеклеточного домена, взаимодействующего со сво-
140
Соседние файлы в предмете [НЕСОРТИРОВАННОЕ]