Добавил:
ivanov666
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Хронический кардиоренальный синдром
.pdf
статуса у таких пациентов вносит также нарастающее по
мере развития нефропатии повреждение самих почек, кото-
рое сопровождается дополнительной патологической активацией СНС, циркулирующей РААС и почечной тканевой РАС
[Н. Л. Лифшиц, И. М. Кутырина, 1999; Y. Oda et al., 2010]. В связи
с этим подавление избыточной активности РААС и других
нейрогуморальных систем, участвующих в формировании
большинства почечных функциональных и морфологических
дефектов, является главной целью нефропротективной те-
рапии больных ХСН с нарушенной функцией почек.
В склеротическом повреждении почек при ХСН и появлении нефропатии участвуют различные повреждающие
факторы, ослабление или предотвращение которых определяет подходы к нефропротективной терапии в этой категории больных.
5.1. Предотвращение нарушения
внутрипочечной гемодинамики
Нарушение гемодинамики в почках является, по–видимому, самым ранним клиническим проявлением патологического механизма, запускающего развитие и прогрессирование ХБП при декомпенсации сердца. Как показывают
клинические и экспериментальные данные, первоначальное звено этого механизма – сужение эфферентных артериол и появление стойкой гломерулярной гипертензии,
которая вызывает механическое повреждение клубочков
и последующее развитие фокального гломерулосклероза.
Прямым подтверждением появления в почках гломерулярной гипертензии уже на начальных стадиях ХСН служит
отсутствие почечного функционального резерва, определяемого с помощью белковой нагрузки, у больных ХСН I ФК
NYHA, которое полностью устраняется после назначения
91
Рисунок 5.1 – Ренин–ангиотензиновая система
(О. Б. Кузьмин, 2010а)
АПФ, АПФ 2 – ангиотензин I–превращающие ферменты;
CAGE – чувствительный к химостатину фермент, генерирующий
Анг II; ПЭП – пролиловая эндопептидаза; НЭП – нейтральная эндопептидаза; КОП – карбоксипептидаза; АПА – аминопептидаза
А; АПN – аминопептидаза N. Жирным шрифтом выделены подтипы АТ–ангиотензиновых рецепторов, специфически чувствительные к соответствующим эффекторным пептидам РАС.
92
ингибитора АПФ каптоприла [P. Margi et al., 1998]. Об этом
же говорят данные, полученные на крысах с моделью тяжелой ХСН с низким сердечным выбросом, вызванной перевязкой левой коронарной артерии сердца. У таких животных, имеющих гипотонию, сниженный уровень СКФ и почечного кровотока, отмечается повышение сопротивления
эфферентных артериол клубочков, фильтрационной фракции и прирост давления в гломерулярных капиллярах, свидетельствующий о формировании в сохранившихся нефронах стойкой внутриклубочковой гипертензии [T. Nishikimi
et al., 1992; A. Numabe et al., 1994].
Этот гемодинамический сдвиг в почках связан с возбуж-
дением Анг II, основным эффекторным пептидом РАС (рис.
5.1), АТ1–ангиотензиновых рецепторов гладкой мускулатуры эфферентных артериол клубочков, которое сопровождается увеличением давления в гломерулярных капиллярах
и снижением кровотока в постгломерулярных капиллярных сосудах. Стойкое повышение гломерулярного капиллярного давления является крайне неблагоприятным повреждающим фактором, который способствует увеличению амплитуды циклических эпизодов напряжения/расслабления
клубочков, вызывающих механическое повреждение фенестрированного эндотелия сосудов, ГБМ и подлежащих подоцитов. В механическом повреждении клубочков ключевую
роль играет индуцируемая механическим воздействием гиперактивность клеточной РАС подоцитов, которая сопровождается избыточной продукцией выделением из них Анг II,
TGF–β1, факторов роста VEGF и PDGF, вызывающих патологическую структурно–функциональную перестройку самих
подоцитов и связанных с ними гломерулярных мезангиальных клеток [О. Б. Кузьмин и др., 2009].
Первоначально стойкая гломерулярная гипертензия,
возникающая у пациентов с ХСН, имеет компенсаторный
93
характер и позволяет благодаря феномену гиперфильтрации
длительное время поддерживать достаточно высокий уровень СКФ, который впоследствии снижается из–за склеротического повреждения клубочков по мере возрастных изменений и/или прогрессирования хронического кардиоренального синдрома [H. Yoshida et al., 1995].
В механизме формирования нефропатии у больных c
выраженной ХСН участвует также другой гемодинамиче-
ский фактор – нарушение постгломерулярного капиллярного кровотока, которое является следствием избыточно-
го повышения тонуса эфферентных гломерулярных артериол под влиянием Анг II и/или склеротического повреждения
и запустевания самих клубочков. Этот внутрипочечный гемодинамический дефект рассматривается сейчас в качестве
одного из главных патогенетических факторов, снижающих
доставку кислорода к клеткам ПК и вызывающих хроническое гипоксическое повреждение самих канальцев и окружающей их интерстициальной ткани [M. Nangaku, 2006;
L. G. Fine, J. T. Norman, 2008].
5.2. Устранение гиперволюмии
и венозного застоя
Избыточная задержка жидкости в организме, направленная на устранение сниженного кровенаполнения сосудов и восстановление эффективного объема циркулирующей крови, является характерной особенностью застойной ХСН. Пусковым
звеном этого компенсаторного по своей природе патологического процесса является возбуждение барорецепторов (волюмрецепторов) дуги аорты и каротидного синуса, которые
вызывают рефлекторную стимуляцию СНС, циркулирующей
РААС и увеличение не связанного с осмотическими стимулами выделения вазопрессина задней долей гипофиза (рис. 5.2).
94
В задержке жидкости и формировании отечного синдро-
ма ведущую роль играет увеличение реабсорбции натрия
в ПК, которые являются основным местом функционального дефекта, возникающего в почках при ХСН [О. Б. Кузьмин,
2003; B. H. Inoue et al., 2012]. Нарушение способности почек
выводить солевую нагрузку, обусловленное стимуляцией реабсорбции натрия в этом сегменте нефрона, выявляется уже
у пациентов с ХСН I–II ФК NYHA, не имеющих еще явных
признаков задержки жидкости в организме [P. Margi et al.,
1997]. В дальнейшем реабсорбция натрия в почках неуклонно увеличивается, несмотря на противодействие ПНП, МНП
и адреномедуллина, содержание которых в крови компенсаторно возрастает, достигая максимума у лиц с тяжелой ХСН.
Одной из причин этого феномена является нарастающая резистентность почек к этим биологически активным веществам. Со временем по мере возрастных изменений и/или
присоединения ХБП свой вклад в задержку натрия и воды
при ХСН вносит также склеротическое повреждение почек и
связанное с ним снижение уровня СКФ и уменьшение фильтрационной загрузки нефронов.
Избыточная стимуляция реабсорбции натрия в ПК, вызывающая у больных ХСН задержку жидкости, объемную
перегрузку сердца и впоследствии способствующая венозному застою, является, прежде всего, следствием повышения активности СНС и других нейрогуморальных систем.
Среди них ведущее значение имеет гиперактивность циркулирующей РААС и почечной тканевой РАС, которые реализуют свое действие преимущественно через возбуждение АТ1–ангиотензиновых рецепторов апикальных мембран
канальцевых клеток. В результате в клетках ПК под влиянием Анг II индуцируется активность гена и возрастает синтез белка Na+/H+–ионообменника 3 типа (NHE3) – главного белка–переносчика, осуществляющего транспорт натрия
95
через эти мембраны в клетки канальцевого эпителия
[S. C. Lutken et al., 2009; B. H. Inoue et al., 2012]. В увеличении реабсорбции натрия в почках при ХСН участвует также гиперактивность СНС, которая, возбуждая α1– и β1–адренорецепторы канальцевых клеток, дополнительно активирует NHE3 в клетках ПК и повышает активность белка–переносчика, обеспечивающего в клетках ТВКПГ симпорт Na+,
K+, 2Cl¯ [P. A. Sonalker, E. K. Jackson, 2007; P. A. Sonalker et al.,
2008]. В процесс задержки жидкости включается и избыточная при ХСН продукция альдостерона, который в клетках
СТ коры и мозгового вещества индуцирует активность генов
и увеличивает в апикальных мембранах количество α–, β– и
γ–субъединиц натриевых каналов, ускоряющих реабсорбцию натрия в этих сегментах нефрона [H. Zheng et al., 2011].
Сейчас становится все более очевидным, что венозный за-
стой, возникающий в ответ на избыточную задержку жидкости
и нарастающую декомпенсацию ЛЖ сердца, является повреж-
дающим фактором, который прямо вовлекается в механизм
прогрессирования ХБП и увеличения риска общей смертно-
сти у лиц с ХСН III–IV ФК NYHA [K. Damman et al., 2010]. Более
того, результаты, полученные у 178 таких пациентов, не только подтверждают тесную корреляцию содержания креатинина
в сыворотке крови и уровня СКФ с величиной ЦВД, но одновременно показывают отсутствие ее с показателями фракции
выброса ЛЖ и сердечного индекса. Эти данные предполагают,
что дисфункция почек, возникающая у больных с выраженной
и тяжелой ХСН, связана, по–видимому, не столько со снижением сердечного выброса, вызывающего нейрогуморальную активацию и нарушение кровоснабжения почек, сколько с пассивным венозным застоем, развивающимся в венозной системе организма [M. Guglin et al., 2011; E. H. Ross, 2012].
О важной роли субклинических изменений объемно-
го статуса организма в прогрессировании повреждения
96
Рисунок 5.2 – Включение нейрогуморальной активации
в механизм задержки жидкости при сердечной
недостаточности (R. Shrier, 1999)
ХСН – хроническая сердечная недостаточность, СВ –
сердечный выброс, ОПСС – общее периферическое сопротивление сосудов, СНС – симпатическая нервная система,
РААС – ренин–ангиотензин–альдостероновая система.
97
почек при сердечной недостаточности говорят результаты изучения влияния краткосрочной отмены фуросемида
(40–80 мг/сутки) на выделение с мочой маркеров канальцевого повреждения почек в группе лиц со стабильной эуволюмической ХСН. Отмена диуретика на 72 часа у таких пациентов не влияет на содержание креатинина в сыворотке крови,
но сопровождается значительным приростом концентрации
в моче KIM–1и NAG, отражающим усугубление нарушения
функции ПК почек, и ее нормализацией через 72 часа после
возобновления приема препарата [K. Damman et al., 2011].
Результаты этих клинических наблюдений позволяют
полагать, что контроль объемного статуса и показателей венозного застоя у больных ХСН имеет существенное значение
не только для снижения объемной перегрузки и повреждения сердца, но и для замедления прогрессирования повреждения почек.
В последнее время для повышения эффективности антидиуретической и кардиопротективной терапии больных
ХСН начинают использоваться новые подходы.
Антагонисты V2–рецепторов вазопрессина. Один из
них связан с внедрением в клиническую практику ваптанов – непептидных конкурентных антагонистов V2–рецепторов вазопрессина, который участвует в механизме задержки жидкости у лиц с ХСН. Вазопрессиновые рецепторы
этого подтипа, в отличие от V1а– и V1в–рецепторов, локализованных преимущественно в миокарде и гладкой мускулатуре
сосудов, располагаются в клетках СТ, где обеспечивают перемещение аквапоринов 2 и транспорт осмотически свободной воды. Благодаря этому ваптаны избирательно тормозят
в дистальном сегменте нефрона реабсорбцию осмотически
свободной воды и вызывают у пациентов с ХСН достаточно
выраженную диуретическую реакцию, но не влияют на выделение с мочой натрия, калия и других ионов.
98
Первоначальные результаты, полученные в небольших
клинических наблюдениях, показывают, что пероральные
селективные антагонисты V2–вазопрессиновых рецепторов
толваптан и ликсиваптан способны улучшать диастолическую функцию ЛЖ у больных ХСН с симптомами венозного застоя, но не оказывают существенного влияния на частоту повторных госпитализаций или риск смерти таких
пациентов [T. Reilly, M. R. Schork, 2010]. Согласно данным,
полученным в небольшом плацебо–контролируемом исследовании, назначение толваптана в течение 7 дней больным
систолической ХСН II–III ФК NYHA с признаками объемной перегрузки сердца вызывает выраженный диуретический эффект, но не усиливает диуретическое действие петлевого диуретика фуросемида (80 мг/сутки) [J. E. Udelson et
al., 2011]. Результаты краткосрочной оценки клинической
эффективности ликсиваптана у 170 больных ХСН, выписанных из стационара с сохраняющейся задержкой жидкости,
показали, что добавление препарата к обычной лекарственной терапии способствует увеличению диуреза, снижению
массы тела, уменьшении одышки и ортопноэ, но не улучшает состояние центральной и периферической гемодинамики
[J. K. Ghali et al., 2012].
В связи с этим пероральные антагонисты V2–рецепторов вазопрессина рассматриваются пока только как препараты, которые можно использовать для краткосрочного лечения гиперволюмической или эуволюмической гипонатриемии, осложняющей лекарственную терапию пациентов с ХСН
[T. Reilly, M. R. Schork, 2010; C. Nemerovski, D. J. Hutchinson, 2010].
Антагонисты А1–аденозиновых рецепторов. Аденозин –
эндогенный пуриновый нуклеозид, который образуется как
побочный продукт метаболизма АТФ и защищает клетки
от гипоксического и ишемического повреждения. Биологические эффекты аденозина опосредуются различными
99
подтипами аденозиновых рецепторов (А1, А2А, А2В и А3), локализованных в клетках различных органов. Большинство
эффектов, включая специфическое влияние на сердечно–сосудистую систему и почки, связано с возбуждением А1–аденозиновых рецепторов. В сердце стимуляция рецепторов
этого подтипа сопровождается снижением выделения норадреналина из симпатических нервных окончаний, подавлением сократительной способности миокарда ЛЖ и замедлением скорости проведения импульсов по проводящей системе
[H. Fonakoshi et al., 2006]. В почке возбуждение А1–аденозиновых рецепторов гладкой мускулатуры и клеток ПК вызывает сужение афферентных артериол с уменьшением гломерулярного фильтрационного давления и увеличение реабсорбции натрия в ПК, которое сопровождается задержкой
натрия и воды в организме [V. Vallon et al., 2008].
Антагонисты А1–аденозиновых рецепторов для в/в введения, включая наиболее известный из них ролофиллин, в
экспериментальных условиях увеличивают СКФ, тормозят
реабсорбцию натрия в ПК и вызывают натрийурез и диурез без сопутствующей потери калия с мочой. Эти соединения усиливают действие диуретиков и вазодилататоров и
рассматриваются как потенциальные лекарственные препараты для лечения декомпенсированной ХСН, осложненной
резистентностью к диуретической терапии. Однако результаты клинических исследований ролофиллина оказались
разочаровывающими.
В исследовании PROTECT, включавшем 2033 больных,
поступивших в стационар по поводу ОСН с объемной перегрузкой и нарушенной функцией почек, оценивалось
влияние добавления ролофиллина (30 мг/4 часа в/в, 3 дня)
к обычной лекарственной терапии на динамику дисфункции почек в течение ближайших 4 дней лечения. В результате выяснилось, что к этому времени антагонист А1–адено-
100
Соседние файлы в предмете [НЕСОРТИРОВАННОЕ]