Добавил:
ivanov666
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Хронический кардиоренальный синдром
.pdf
51% больных. Рост относительного риска общей смертности
в группе лиц с легкой дисфункцией почек составил 1,56 раза
(p < 0,001), а во второй – 2,31 раза (p < 0,001). Проведенные расчеты показали, что смертность в общей популяции пациентов
с ХСН, начиная с 88,6 мкмоль/л, возрастает на 15% при каждом
последующем увеличении содержания креатинина в сыворотке
крови на 44,3 мкмоль/л (0,5 мг/дл) и на 7% – при очередном снижении уровня расчетной СКФ на 10 мл/мин/1,73 м2
[G. L. Smith et al., 2006].
Действительно, больные ХСН со 2 стадией ХБП (СКФ
60–74 мл/мин/1,73 м2) имеют, в отличие от пациентов с сохраненной функцией почек, более значительные нарушения
морфологического и функционального состояния сердца и
сосудистой системы, которые способствуют повышению риска сердечно–сосудистой смертности. Это касается, в частности, эхокардиографических признаков увеличения размеров ЛП, более выраженной регургитации митрального и
трехстворчатого клапанов, диастолической дисфункции ЛЖ
и более значительного снижения ФВ ЛЖ [А. М. Шутов и др.,
2008; A. T. Ovedeji et al., 2011]. Легкое нарушение функции
почек способствует также более быстрому переходу пациентов систолической ХСН в более тяжелый ФК NYHA, ухудшению показателей теста 6–минутной ходьбы и существенно повышает риск возникновения фибрилляции предсердий
[А. М. Шутов и др., 2009; C. D. Stanojevic et al., 2012].
3.1.2. Микроальбуминурия
У здорового человека в течение суток с мочой выделяется 50–80 мг белка, около 25% которого составляют альбумины. Главной причиной незначительной потери белка является функциональная избирательность гломерулярного фильтра в отношении заряда и размера фильтруемых частиц.
51
Прохождение через этот фильтр отрицательно заряженных молекул альбумина, имеющих диаметр всего около
3,6 нм, затруднено из–за наличия фиксированных отрицательных зарядов на поверхности эндотелия клубочковых
капилляров, ГБМ, подоцитов и их ножек. Основная масса альбуминов, прошедших клубочковый фильтр, реабсорбируется затем в проксимальных канальцах, где в течение
нескольких минут метаболизируется протеолитическими
ферментами в клеточных лизосомах и поступает обратно в мочу в виде продуктов пептидного распада, которые
не фиксируются лабораторными методами исследования.
В итоге в обычных условиях почки экскретируют не более
5% профильтровавшихся в клубочках альбуминов, которые и определяют величину экскреции этих белков с мочой
[T. M. Osicka, W. D. Comper, 1997].
Причиной микроальбуминурии, возникающей у паци-
ентов с ХСН, является нарушение проницаемости гломе-
рулярного фильтра, в механизм формирования которого
включаются два основных повреждающих фактора.
Дисфункция эндотелия гломерулярных капилляров.
Гломерулярная эндотелиальная дисфункция является локальным проявлением генерализованной эндотелиальной дисфункции, развивающейся у большинства больных
с ХСН II–III ФК NYHA. Особенно это характерно для пациентов с декомпенсацией сердца ишемического происхождения, при которой наблюдается выраженное нарушение
NO–зависимой и, в меньше степени, NO–независимой дилатации периферических сосудов [M. Klosinska et al., 2009;
A. Shah et al., 2010]. Главную роль в этом патологическом
процессе играет системный оксидативный стресс и повышение содержания в крови TNFα и других циркулирующих
провоспалительных цитокинов, которые вызывают потерю
отрицательных зарядов эндотелия гломерулярных капил-
52
ляров и увеличение проницаемости гломерулярного фильтра [N. Futracul et al., 2009].
Нарушение внутриклубочковой гемодинамики.
Другой повреждающий фактор – гломерулярная гипертензия, появляющаяся у больных уже на ранней стадии прогрессирования ХСН. Первоначально она является компенсаторной реакцией, которая возникает в ответ на нарастающее
снижение кровоснабжения почек и направлена на поддержание скорости клубочковой фильтрации на уровне, необходимом для нормальной фильтрационной загрузки нефронов. Ведущую роль в ее формировании играет Анг II,
который, взаимодействуя с АТ1–ангиотензиновыми рецепторами гладкой мускулатуры сосудов, повышает сопротивление эфферентных артериол клубочков и увеличивает гломерулярное капиллярное давление. Возникающий при этом
феномен гиперфильтрации позволяет длительное время
поддерживать у лиц с ХСН достаточно высокий уровень СКФ,
который снижается лишь при потере значительной части нефронов по мере возрастных изменений и/или развития и прогрессирования хронического КРС. Однако этот
компенсаторный по своей природе сдвиг почечной гемодинамики ведет к появлению нового повреждающего фактора –
стойкой гломерулярной гипертензии, которая также включается в механизм нарушения проницаемости гломерулярного фильтрационного барьера. Повышение давления в
гломерулярных капиллярах сопровождается увеличением
амплитуды циклических эпизодов напряжения/расслабления клубочков, которое вызывает механическое повреждение
фенестрированного эндотелия, ГБМ и подоцитов, способствующее нарастающему увеличению проницаемости клубочкового фильтра [О. Б. Кузьмин и др., 2009].
53
Таблица 3.1 – Основные диагностические показатели
микроальбуминурии и клинической протеинурии
Показатель Единица
измерения
24–часовая
экскреция
альбуминов
Отношение
альбумин/
креатинин
мочи*
Отношение
альбумин/
креатинин
мочи**
Примечания: * – рекомендации Европейского общества по
артериальной гипертонии и Европейского общества кардиологов [G. Mancia et al., 2007]; ** – рекомендации Всероссийского научного общества кардиологов и Научного общества нефрологов
[В. С. Моисеев и др., 2009].
мг/сут.
мг/г
мужчины
женщины
мг/г
мужчины
женщины
Норма
< 30
< 22
< 31
< 17
< 25
Микроальбу–
минурия
30–300
≥ 22
≥ 31
17–250
25–355
Клиническая
протеинурия
> 300
> 300
> 250
> 355
Первоначальный дефект гломерулярного фильтра, проявляющийся в нарушении способности задерживать отрицательно заряженные молекулы, сопровождается увеличением
потери альбуминов до 200 мг/сутки. Дальнейшее нарастание
выделения белков происходит уже в основном за счет снижения способности клеток ПК реабсорбировать и метаболизировать микроглобулины, лизоцим и другие, более крупные
белки. Благодаря этому величина микроальбуминурии и последующей клинически выраженной протеинурии адекватно
отражает тяжесть нефропатии, возникающей при гипертоническом нефросклерозе, диабетической нефропатии, ХСН и
других видах поражения почек. Для ее оценки, помимо опре-
54
деления 24–часовой экскреции альбуминов, широко используются лабораторные тесты, основанные на изучении содержания белка в первой утренней порции мочи. Результаты этих
тестов равнозначны данным, выявляемым при обычном анализе суточной экскреции альбуминов с мочой (таблица 3.1).
Распространенность и прогностическое значение
микроальбуминурии
Результаты длительных контролируемых клинических
исследований говорят о том, что микроальбуминурия является неблагоприятным прогностическим признаком повышенной сердечно–сосудистой заболеваемости и смертности у больных сахарным диабетом 2 типа [S. F. Dinnen, H. C.
Gerstein, 1997] и АГ различного происхождения [S. Nakamura
et al., 2003] и ИБС [M. B. Mattock et al.,1998].
На распространенность микроальбуминурии при ХСН
существенное влияние оказывает тяжесть состояния пациентов, характер нарушения сократительной функции миокарда, наличие сахарного диабета, АГ и ряд других факторов.
В небольшой субпопуляции из 94 больных со стабильным течением ХСН III–IV ФК NYHA, получавших ранее
ингибиторы АПФ, установлено, что микроальбуминурия
встречается в 32% случаев, причем частота ее выявления не
зависит от уровня АРП (активности ренина в плазме крови) и
содержания в ней Анг I, Анг II, альдостерона или NT–proBNP,
предшественника мозгового натрийуретического пептида
[R. M. Van De Wal et al., 2005].
В группе из 72 пациентов с ХСН I–III ФК NYHA, находившихся на обычной лекарственной терапии, микроальбуминурия обнаружена у 40% больных с диастолической и у 24%
лиц с систолической сердечной недостаточностью. Частота
ее выявления среди пациентов с систолической дисфункцией
сердца оказалась значительно выше у лиц с объемной перегрузкой сердца, повышенным легочным АД и низким уровнем
55
альбуминов в сыворотке крови, то есть факторами, которые
ухудшают прогноз жизни больных с ХСН. Частота выявления МАУ при ХСН не связана с величиной фракции сердечного выброса [A. Orea–Tejeda et al., 2008].
Длительные контролируемые исследования, выполненные недавно в больших группах больных ХСН, не только
подтвердили высокую распространенность микроальбуминурии в этой популяции пациентов, но и показали, что она
является самостоятельным прогностически неблагоприятным фактором повышенного риска общей и сердечно–сосудистой смертности.
Согласно данным, полученным в проспективном наблюдении по программе CHARM, включавшем 2310 больных с
ХСН II–IV ФК NYHA и продолжавшемся 24 месяца, частота выявления микроальбуминурия у обследованных лиц составляет 30% независимо от величины фракции выброса ЛЖ.
Относительный риск достижения комбинированной конечной точки (повторная госпитализация по поводу обострения
ХСН и смерть от сердечно–сосудистых причин) к концу наблюдения достоверно возрастает у таких пациентов по сравнению с больными с нормоальбуминурией в 1,43 раза, а риск
общей смертности – в 1,62 раза, несмотря на постоянный прием антагониста АТ1–ангиотензиновых рецепторов кандесартана [C. E. Jackson et al., 2009].
Неблагоприятное прогностическое значение микроальбуминурии подтверждено и при анализе результатов одного из
фрагментов крупномасштабного исследования GISSI–HF, посвященного оценке различных аспектов лекарственной терапии некоторых сердечно–сосудистых заболеваний препаратом
n–3–полиненасыщенных жирных кислот (n–3 ПНЖК) и розувастатином. В этот фрагмент был включен 2131 больной с ХСН
II–IV ФК NYHA, у которого в течение всего периода наблюдения, составившего в среднем 3,9 года, определялась величина
56
индекса альбумин/креатинин в первой утренней порции мочи.
Целью исследования было изучение связи между динамикой
этого показателя и общей смертностью в группе больных с микроальбуминурией (19%) и явной протеинурией (5,4%). В результате установлено, что, несмотря на длительное назначение
n–3 ПНЖК или розувастатина, в этой группе лиц отмечается
прогрессирующее увеличение риска общей смертности в среднем в 1,12 раза на 1 U–единицу прироста логарифма отношения альбумин/креатинин мочи [S. Masson et al., 2010].
Таким образом, частота выявления микроальбуминурии
в больших группах больных ХСН II–IV ФК NYHA колеблется от 19 до 30% и в значительной мере зависит от критериев
отбора пациентов, методики определения и оценки величины этого показателя. Микроальбуминурия чаще встречается
у больных с диастолической дисфункцией ЛЖ и должна рассматриваться как неблагоприятный прогностический при-
знак повышенного риска повторной госпитализации, сердечно–сосудистой и общей смертности.
3.1.3. Раннее выявление в моче биомаркеров
канальцевого повреждения почек
В последнее время для выявления тубулоинтерстициального повреждения почек широкое распространение получили лабораторные тесты, основанные на определении в
моче белков–биомаркеров, которые продуцируются клетками проксимальных канальцев (ПК) в ответ на различные
повреждающие стимулы и поступают в просвет нефрона.
Наиболее специфичными из них являются N–ацетил–бета–
(D)–глюкозаминидаза (NAG) и молекула повреждения почки–1 (KIM–1). С этой же целью используется определение
в сыворотке крови и моче липокалина, ассоциированного с
нейтральной желатиназой (NGAL). Однако этот небольшой
57
транспортирующий ионы железа гликопротеин массой 25 кДа,
который хорошо фильтруется в клубочках, продуцируется
не только клетками ПК и дистальных отделов нефрона, но и
клетками ЖКТ, дыхательных путей и поэтому менее адекватно отражает динамику тубулоинтерстициального повреждения почечной ткани.
NAG является наиболее активным энзимом из всех глю-
козидаз, обнаруженных в лизосомах клеток ПК. В обычных
условиях этот лизосомальный фермент с молекулярной массой более 130 кДа секретируется клетками ПК путем экзоцитоза через люменальные мембраны в канальцевый просвет
и выделяется с мочой. Повышение активности NAG в моче
рассматривается поэтому как специфический маркер раннего субклинического повреждения ПК и окружающей их соединительной при острых и хронических почечных заболеваниях, так как относительно большой молекулярный вес
не позволяет этому белку проходить через гломерулярный
фильтр [H. K. Kang et al., 2001; O. Liangos et al., 2007].
KIM–1 представляет собой растворимую форму внешне-
го домена трансмембранного белка гликопротеина 1 типа, ген
которого слабо экспрессирован в обычных условиях в клетках ПК здоровых людей. Функция этого белка не установлена,
хотя предполагается, что он может вовлекаться в процессы
поверхностного адгезивного взаимодействия и регенерации эпителиальных клеток проксимального сегмента нефрона. Повреждение почек ишемической, токсической или иной
природы сопровождается гиперэкспрессией гена гликопротеина–1 в пролиферирующих, дедифференцированных
клетках ПК, избыточным накоплением его в люменальных
мембранах канальцевых клеток и повышенным поступлением KIM–1 в канальцевую жидкость, которое отражает тяжесть
воспалительного и фибротического повреждения почечной
ткани [M. M. Van Timmeren et al., 2007; A. I. Lim et al., 2013].
58
Первоначальные сведения о диагностической ценности
биомаркеров канальцевого повреждения почек при ХСН
были получены в небольшом клиническом исследовании,
включавшем 90 больных ХСН I–IV ФК NYHA с ФВ ЛЖ <
45%. Средние значения содержания креатинина в сыворотке крови и величины СКФ в этой группе пациентов составляли соответственно 112 мкмоль/л и 78 мл/мин/1,73 м2, что
соответствует 2 стадии ХБП. В моче выявлено достоверно
повышенное по сравнению со здоровыми лицами содержание NGAL в 4,73 раза, NAG в 7,50 и KIM–1 в 2,04 раза.
Прирост содержания NAG и KIM–1 в моче тесно коррелировал с увеличением в крови концентрации NT–proBNP, отражающей тяжесть сформировавшейся ХСН. Проведенные
расчеты показали также, что повышение активности NAG в
моче на 5 U/г креатинина или прирост концентрации KIM–
1 на 100 нг/г креатинина сопровождается в этой группе пациентов увеличением риска достижения суммарной конечной точки (общая смертность и повторная госпитализация
по поводу ХСН) соответственно в 1,42 и 1,15 раза (р < 0,05)
[K. Damman et al., 2010].
Возможность применения биомаркеров канальцевого повреждения для выявления легкой дисфункции почек и
оценки прогностических рисков при ХСН подтверждена в
одном из фрагментов исследования GISSI–HF, в которое был
включен 2131 больной систолической ХСН II–IV ФК NYHA.
Более 65% из них имели 1–2 стадии ХБП. Средние исходные значения сывороточного креатинина и СКФ составляли соответственно 104 мкмоль/л и 68 мл/мин/1,73 м2 и существенно не изменялись в течение всего периода наблюдения.
Полученные данные подтвердили, что между активностью
NAG, содержанием в моче KIM–1 или NGAL и суммарной конечной точкой, включавшей общую смертность и госпитализацию по поводу ХСН, существует тесная связь. В результате
59
установлено, что у лиц с ХСН увеличение активности NAG
в моче, повышение содержания в ней KIM–1 или NGAL в
пересчете на 1 Log прироста соответствующего показателя сопровождается достоверным увеличением риска достижения
конечной точки соответственно в 1,22, 1,13 и 1,10 раза. Более
того, даже в группе пациентов (n = 115) с сохраненной функцией почек (СКФ ≥ 90 мл/мин/1,73 м2) наличие только одной
высокой активности NAG в моче связано с повышением риска
общей смертности и госпитализации по поводу ХСН в 1,70
раза (р < 0,001). Самым неблагоприятным для прогноза оказалось сочетание у больных СКФ < 60 мл/мин/1,73 м2, незначительной альбуминурии (отношение альбумин/креатинин
мочи < 10 мг/г) и высокой активности NAG в моче, при котором риск достижения суммарной конечной точки возрастает
в 3,0 раза (р < 0,001) [K. Damman et al., 2011].
В связи с этим становится очевидным, что биомаркеры канальцевого повреждения могут использоваться для выявления нарушения функции почек и оценки ее прогностического значения у пациентов с систолической ХСН, независимо от
расчета величины СКФ и определения стадии ХБП. Прежде
всего, это касается NAG, определение повышенной активности которой в моче позволяет выявлять наличие повреждения
ПК канальцев почек у лиц с уровнем СКФ ≥ 90 мл/мин/1,73 м2.
Таким образом, из доклинических признаков легкой дисфункции почек при ХСН со сниженной ФВ ЛЖ наиболее изучены распространенность и прогностическое значение 2 стадии ХБП (СКФ 60–74 мл/мин/1,73 м2) и МАУ, выраженность
которой в большинстве клинических исследований оценивалась как прирост отношения альбумин/креатинин мочи < 300
мг/г (30 мг/ммоль). В связи с этим остается неясным минимальное значение потери альбуминов с мочой, имеющее прогностическую ценность в этой популяции больных ХСН. Ряд
данных предполагает, что таким показателем может быть экс-
60
Соседние файлы в предмете [НЕСОРТИРОВАННОЕ]