Добавил:
ivanov666
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Хронический кардиоренальный синдром
.pdf
Глава 2
Хронический кардиоренальный синдром
у больных сердечной недостаточностью
Появление у пациентов с ХСН микроальбуминурии, явной протеинурии и/или других клинических признаков ХБП
является следствием формирования у них нефропатии, имеющей неблагоприятное прогностическое значение. По данным регистра GWTG–HF (США), включавшего 15 560 больных, госпитализированных по поводу обострения ХСН, более 2/3 из них имели клинически выраженную ХБП разной
степени тяжести: умеренную – 43,9%, выраженную – 14,2% и
тяжелую – 6,6% [U. D. Patel et al., 2008]. Результаты длительных контролируемых исследований, выполненных в больших группах лиц с ХСН II–IV ФК NYHA, подтверждают,
что клинически выраженное нарушение функции почек является весьма неблагоприятным фактором риска, который
ведет к ускорению прогрессирования повреждения сердца, сосудистой системы и существенному росту повторных
гос питализаций, сердечно–сосудистой и общей смертности
[G. L. Smith et al., 2006; S. Masson et al., 2010].
2.1. Морфологическая картина сердечной
нефропатии
Наиболее полные данные о морфологической картине
сердечной нефропатии получены при изучении биопсий почек 27 нормотензивных пациентов среднего возраста с тяжелой ХСН, причиной которой в большинстве случаев были
перенесенный инфаркт миокарда, патология клапанов или
врожденные пороки сердца. У большинства больных имелись умеренная азотемия и незначительная протеинурия.
21
В почках таких лиц, наряду с погибшими склерозированными клубочками, выявляется большое количество клубочков
с увеличенным объемом (61%) и выраженной гиперемией,
сочетающейся с расширенными гломерулярными капиллярами с микроаневризмами (64%). В большинстве случаев в
клубочках отмечаются характерные признаки мезангиолитической гломерулопатии в виде мезангиолизиса и мезангиолитической дегенерации, способствующей развитию гломеруломегалии. Одновременно наблюдается эндокапиллярная
инфильтрация клубочков мононуклеарными лейкоцитами и
макрофагами (70%), указывающая на формирование воспалительного процесса в периваскулярной ткани. Размер клубочков тесно коррелирует с выраженностью гипоксемии и
находится в обратной зависимости от величины напряжения кислорода в артериальной крови [H. Yoshida et al., 1998].
Позднее сравнительный морфологический анализ биопсий почек, полученных у больных тяжелой дилатационной
кардиомиопатией и гипертонической нефропатией с 4 стадиями ХБП и сопоставимыми значениями креатинина в сыворотке крови (около 177 мкмоль/л), подтвердил наличие
выраженной гломеруломегалии в почках пациентов с тяжелой ХСН. Одновременно у таких больных, в отличие от лиц
с гипертоническим нефросклерозом, выявляется дилатация
перитубулярных капилляров, указывающая на венозный застой в почках, и явные признаки оксидативного стресса и
воспалительного процесса в ткани околоканальцевого интерстиция [M. Tanaka et al., 2011].
Результаты этих исследований говорят о том, что морфологическая картина нефропатии, возникающей у лиц с тяжелой ХСН, существенно отличается от гистологических
проявлений повреждения почечной ткани при гипертонической или ишемической нефропатии. Характерной ее осо-
бенностью является мезангиолитическая дегенерация, кото-
22
рая вызывает патологическое ремоделирование клубочков,
увеличение их размеров и потерю функции. Исходя из этих
данных, можно полагать, что в повреждении клубочков при
тяжелой ХСН участвуют несколько патогенетических факторов. Одним из них является гломерулярная гипертензия,
на существование которой косвенно указывает гиперемия
клубочков с явными признаками дилатации гломерулярных
капилляров. Другой фактор – гипоксическое повреждение
почечной ткани, одной из причин которого может быть венозный застой в почках. Вполне очевидно, что в эти патоморфологические процессы включается также воспалительная реакция, отражением которой является инфильтрация
периваскулярной ткани клубочков и околоканальцевого интерстиция лейкоцитами и макрофагами.
В связи с этим имеются основания полагать, что формирование нефропатии при ХСН обусловлено одновременным
воздействием на почки нескольких повреждающих факторов, среди которых главное значение имеют нарушение вну-
триклубочковой гемодинамики, ведущее к повышению гломерулярного капиллярного давления, и гипоксическое по-
вреждение почечной ткани.
2.2. Механизмы развития и прогрессирования
нефропатии при сердечной недостаточности
Почки являются главным органом–мишенью, который
включается в механизм адаптации организма к артериальной гиповолемии, возникающей у пациентов с ХСН при снижении сердечного выброса. Пусковым звеном этого механизма является возбуждение барорецепторов дуги аорты и
каротидного синуса, которое вызывает рефлекторную стимуляцию СНС, активацию циркулирующей РААС и не связанное с осмотическими стимулами увеличение выделения
23
в кровь аргинин–вазопрессина (АДГ) задней долей гипофиза [A. Kjaer, B. Hesse, 2001]. Существенный вклад в адаптацию организма к новым гемодинамическим условиям вносит
также повышение центрального венозного давления (ЦВД),
которое возбуждает барорецепторы зоны низкого давления,
располагающиеся в основном в стенке предсердий. Эти барорецепторы осуществляют включение защитных нейрогуморальных механизмов, препятствующих избыточной задержке
жидкости и объемной перегрузке сердца.
них играют предсердные натрийуретические пептиды (ПНП,
МНП) и адреномедуллин, которые являются естественными
антагонистами СНС, РААС и других сосудосуживающих нейрогуморальных систем, вызывающих задержку натрия, пролиферацию клеток и склеротическое ремоделирование органов.
На субклинической стадии ХСН эффекты этих биологически
активных веществ превалируют и способствуют нормализации работы сердца, сосудов и почек. По мере прогрессирования декомпенсации сердца и нарастания возбуждения барорецепторов зоны высокого давления активация защитных нейрогуморальных механизмов становится недостаточной и у
больных начинает преобладать действие СНС, РААС и аргинин–вазопрессина. В результате у лиц с тяжелой нелеченной
ХСН выявляется весьма высокий уровень содержания в крови
норадреналина, ренина, Анг II и альдостерона, хотя имеются
значительные индивидуальные колебания величины этих показателей в зависимости от тяжести клинической картины и
проводимой лекарственной терапии [J. Remes et al., 1991].
Ведущую роль среди
2.2.1. Нарушение внутриклубочковой
гемодинамики
Нарушение кровоснабжения почек является характер-
ной особенностью ХСН. Первоначальной его причиной яв-
24
ляется нарастающая гиперактивность СНС, циркулирующей
РААС и других сосудосуживающих нейрогуморальных систем, а на более поздних этапах сердечной декомпенсации –
выраженная гипоперфузия почек и системный венозный
застой. На субклинической стадии сердечной недостаточности гемодинамические нарушения в почках выявляются
только при физической нагрузке, в то время как у пациентов с ХСН II ФК NYHA уровень кровоснабжения почек падает уже на 40–50% [М. Ю. Ситникова и др., 2000], а у больных
с более тяжелой декомпенсацией сердца почечный кровоток
может снижаться до 25–30% от своего нормального уровня
[S. Ljungman et al., 1990]. По данным, полученным с помощью метода дуплексного сканирования почечных артерий, у
больных систолической ХСН с ФВ ЛЖ < 40% замедление линейной и объемной скорости почечного кровотока, нарастающее по мере ухудшения их клинического состояния, тесно
коррелирует с величиной снижения СКФ и увеличением выделения с мочой альбуминов [Е. В. Резник и др., 2007].
Внутриклубочковая гипертензия
По мере снижения кровотока в почках включается ряд
компенсаторных сосудистых реакций, которые способствуют сохранению их функционального состояния, но имеют
нежелательные клинические последствия. Одна из таких реакций связана с активацией клубочковой РАС и направлена
на поддержание СКФ на уровне, необходимом для нормальной фильтрационной загрузки нефронов. Она обусловлена
повышением тонуса эфферентных гломерулярных артериол
и увеличением фильтрационной фракции в ответ на уменьшение почечного кровотока и снижение клубочкового фильтрационного давления. Ведущую роль в этом ауторегуляторном механизме играет Анг II, взаимодействующий с АТ
–ан-
1
гиотензиновыми рецепторами гладкой мускулатуры эфферентных артериол клубочков.
25
Компенсаторный по своей природе прирост фильтрационной фракции в почках больных ХСН оказывает неблагоприятное влияние на их функциональное состояние. Одним
из его негативных последствий является увеличение изоосмотической реабсорбции натрия в проксимальных сегментах нефронов, участвующее в задержке жидкости в организме и формировании отечного синдрома. Не менее неблагоприятные клинические последствия прироста фильтрационной фракции имеет компенсаторное повышение давления
в гломерулярных капиллярах, которое ведет к появлению
стойкой гломерулярной гипертензии – одного из главных
гемодинамических механизмов склеротического повреждения клубочков и развития гломерулосклероза. Прямым подтверждением появления гломерулярной гипертензии уже на
ранней стадии декомпенсации сердца является полное отсутствие почечного функционального резерва у пациентов с
ХСН I ФК NYHA, выявляемое с помощью белковой нагрузки [P. Margi et al., 1998]. Об этом же говорят результаты, полученные при изучении гемодинамического сдвига, возникающего в почках крыс с моделью тяжелой постинфарктной ХСН
с низким сердечным выбросом. У таких животных, несмотря
на сниженный уровень АД, почечного кровотока и СКФ, отмечается повышение сопротивления эфферентных артериол клубочков, фильтрационной фракции и прирост давления
в гломерулярных капиллярах, свидетельствующий о формировании в сохранившихся нефронах внутриклубочковой гипертензии [T. Nishikimi et al., 1992; A. Numabe et al., 1994].
Первоначально стойкая гломерулярная гипертензия, возникающая у больных ХСН, имеет компенсаторный характер
и позволяет благодаря феномену гиперфильтрации длительное время поддерживать достаточно высокий уровень СКФ
[H. Yoshida et al., 1995], который впоследствии снижается по
мере возрастных изменений и/или прогрессирования ХБП.
26
Однако одновременно она механически повреждает фенестрированный эндотелий гломерулярных капилляров, подоциты,
мезангиальные клетки и запускает патологические внутриклеточные сигнальные пути, которые непосредственно участвуют в склеротическом ремоделировании клубочков. Ключевую
роль в механическом повреждении клубочков играет гиперактивность клеточной РАС подоцитов, вызывающая избыточную
продукцию Анг II, основного профибротического цитокина
TGF–β
, факторов роста VEGF и PDGF, которые индуцируют
1
патологическую структурно–функциональную перестройку
самих подоцитов и связанных с ними гломерулярных мезангиальных клеток [О. Б. Кузьмин и др., 2009].
Почечный венозный застой
Системный венозный застой нарастает по мере прогрессирования декомпенсации ЛЖ сердца и перехода больных
ХСН в более тяжелые стадии (функциональные классы
NYHA). Сейчас становится все более очевидным, что этот
гемодинамический фактор не только участвует в процессах
структурно–функциональной перестройки миокарда, но и
непосредственно включается в механизм повреждения
и нарушения функции почек у пациентов с выраженной
сердечной недостаточностью. Периферическое венозное
давление, отражающее состояние венозного кровотока, значительно повышено у лиц с IIА стадией ХСН (III ФК NYHA)
и достигает максимальных значений у больных с III стадией (IV ФК NYHA), превышая среднюю величину контрольных показателей более чем в 3 раза. Аналогичным образом
изменяется и величина ЦВД, в результате чего, как показывают данные мультиспиральной компьютерной томографии, у таких пациентов существенно возрастают диаметры
нижней полой вены, правого венечного синуса и размеры
полостей правого предсердия и правого желудочка сердца
[О. Н. Акаемова и др., 2009].
27
Выполненные недавно клинические исследования выявили существование тесной связи между величиной ЦВД,
отражающей тяжесть венозного застоя, и нарушением функции почек.
В одном из них, продолжавшемся около 10 лет, изучалась
связь между изменениями ЦВД, уровнем СКФ, характеризующей тяжесть ХБП, и общей смертностью в группе из 2557
больных разными сердечно–сосудистыми заболеваниями,
которые периодически подвергались катетеризации правого предсердия. В результате выяснилось, что динамика СКФ
тесно связана с величиной ЦВД: при величине ЦВД ≤ 3 мм
рт. ст. наблюдается прирост СКФ, а при уровне ЦВД > 5–6
мм рт. ст. отмечается прогрессирующее снижение клубочковой фильтрации. Проведенные расчеты показали также, что
величина ЦВД тесно коррелирует не только с уровнем СКФ
и, следовательно, тяжестью ХБП, но и с динамикой общей
смертности пациентов в течение всего периода наблюдения
[K. Damman et al., 2009].
Похожие данные были получены и в исследовании, включавшем 373 больных систолической ХСН преимущественно
II–III ФК NYHA с фракцией выброса (ФВ) ЛЖ ≤ 45%, у которых изучалась связь изменения размеров и геометрии ПЖ с
общей смертностью у пациентов с ХБП разной степени тяжести. Длительность наблюдения составляла в среднем 31 месяц. В результате установлено, что нарушение геометрии ПЖ
сердца в группе лиц с СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м
2
не только
тесно коррелирует с величиной СКФ, определяющей тяжесть
ХБП, но и ассоциируется с достоверным увеличением показателя общей смертности в 1,80 раза [F. L. Dini et al., 2012].
Убедительные доказательства связи дисфункции почек с
венозным застоем и повышенной смертностью больных ХСН
были получены и при ретроспективном анализе результатов
исследования CIBIS II, посвященного оценке эффективности
28
лекарственной терапии этого синдрома β–адреноблокатором
бисопрололом. В это исследование были включены 2647 лиц
с ХСН III–IV ФК NYHA, среди которых 33% имели СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м
2
. Венозный застой оценивался по наличию повышенного венозного давления, ортопноэ, асцита или
отеков. Среди участников 47% имели, по крайней мере, один, а
10% – три и более из этих признаков. Мультивариантный анализ, выполненный спустя 1,3 года наблюдения, подтвердил существование тесной связи между величиной СКФ и признаками венозного застоя. При этом общая смертность больных
с тремя и более признаками почти в 2 раза превышала аналогичный показатель у лиц без признаков венозного застоя, а ее
относительный риск оказался в 1,42 раза выше по сравнению с
контрольной группой пациентов [К. Damman et al., 2010].
Результаты, полученные недавно у 178 пациентов с ХСН
III–IV ФК NYHA, не только подтвердили существование тесной корреляции между содержанием креатинина в сыворотке крови и уровнем СКФ, отражающими тяжесть «сердечной»
нефропатии, с величиной ЦВД, но и одновременно выявили
ее отсутствие с показателями фракции выброса ЛЖ и сердечного индекса. Эти данные предполагают, что почечная дисфункция, возникающая при выраженной ХСН, определяется, по–видимому, не столько снижением сердечного выброса
и связанного с ним нарушения артериальной гемодинамики и
кровоснабжения почек, сколько пассивным застоем, развивающимся в венозной системе организма [M. Guglin et al., 2011].
К аналогичному заключению пришли также авторы исследования, включавшего 1290 больных ХСН с медианой ФВ
ЛЖ 29%, из которых 47% составляли лица с II и 27% с III–IV
ФК NYHA. Большинство из них имели СКФ < 60 мл/мин/1,73
м2, то есть 3 и более тяжелые стадии ХБП. Степень дисфункции почек тесно коррелировала с тяжестью ХСН и повышенной смертностью пациентов. Оценка связи тяжести ХБП с
29
клиническими и гемодинамическими показателями больных
подтвердила наличие тесной связи уровня СКФ со сдвигами ЦВД и клиническими признаками венозного застоя и ее
практическое отсутствие с динамикой изменения сердечного индекса [G. Poetzi et al., 2013].
Результаты этих клинических наблюдений указывают на
наличие прямой связи между системным венозным застоем
и нарушением функции почек, лежащим в основе формирования хронического КРС у пациентов с систолической ХСН
II–IV ФК NYHA. Складывается также впечатление, что у
больных с выраженной ХСН прогрессирование ХБП, прежде
всего, определяется венозным застоем в почках, а не нарушением системной артериальной гемодинамики. Кроме того, в
этой популяции больных избыточное увеличение ЦВД, отражающее степень венозного застоя, можно рассматривать
как неблагоприятный прогностический фактор повышенного риска общей смертности.
Механизмы развития «застойной» нефропатии
у больных ХСН
Каким образом системный венозный застой, особенно выраженный у пациентов с ХСН III–IV ФК NYHA, вызывает повреждение и дисфункцию почек, во многом остается неясным.
Скорее всего, это является следствием передачи повышенного венозного давления на почечную венозную микроциркуляцию, которая способствует увеличению интерстициального
давления в почках [J. C. Burnett et al., 1980; M. J. Fisksen–Olsen
et al., 1992] и включению патологических нейрогуморальных и
внутрипочечных механизмов склеротического повреждения
клубочков и тубулоинтерстициальной ткани.
Одним из таких повреждающих факторов может быть
рефлекторная стимуляция СНС почек, возникающая в ответ на избыточное увеличение почечного интерстициального
давления. Как известно, почки являются не только объектом
30
Соседние файлы в предмете [НЕСОРТИРОВАННОЕ]