Добавил:
ivanov666
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Хронический кардиоренальный синдром
.pdf
ный путь, который начинается с возбуждения мембранных
α– и β–интегриновых рецепторов и сопровождается активацией ILK–киназы (внутриклеточная киназа серина/треонина)
и β–катенина – одной из основных эффекторных киназ, необходимых для запуска в ядре клетки программы ЭМТ.
Еще одним патологическим сигнальным путем, веду-
щим к ЭМТ клеток ПК, является Wnt/β–катенин–сигналь-
ный путь, включающий семейство сигнальных Wnt–белков, которые возбуждают специфические рецепторы клеточных мембран и запускают внутриклеточный каскад реакций,
заканчивающийся активацией β–катенина и экспрессией
генов, индуцирующих синтез некоторых ядерных транскрипционных факторов (Twist и др.), включающихся в патологическую структурно–функциональную перестройку эпителиальных канальцевых клеток. Все три сигнальных пути взаимодействуют между собой на разных уровнях и совместно
контролируют активность генов различных ядерных транскрипционных факторов, эффекторных киназ, белков и сигнальных медиаторов, участвующих в процессах ЭМТ клеток
[Y. Liu, 2010; W. C. Burns, M. C. omas, 2010].
Уже ранние исследования показали, что длительная гипоксия вызывает ЭМТ культивируемых клеток ПК, которая
не связана с активацией TGF–β1–сигнального пути и проявляется в экспрессии генов α–актина гладкой мускулатуры,
коллагена I типа, TIMP–1 (ингибитор металлопротеиназы–1) и подавлении активности ММР–2, одной из основных металлопротеиназ, участвующих в деградации внеклеточного матрикса [C. Orphanides et al., 1997; K. Manotham
et al., 2004]. Затем было установлено, что в формирование
гипоксического тубулоинтерстициального фиброза непосредственно включается HIF–1α, повреждение гена которого в канальцевых клетках препятствует увеличению содержания коллагена в интерстициальной ткани, стимуляции
41
Рисунок 2.2 – Основные патогенетические звенья
механизма развития и прогрессирования хронической
болезни почек при сердечной недостаточности
(О. Б. Кузьмин, 2011)
42
процессов воспаления и экспрессии FSP–1 (специфичный
для фибробластов белок–1), одного из специфических маркеров ЭМТ эпителиальных клеток [D. F. Higgins et al., 2007].
У больных хроническим гломерулонефритом с выраженной
протеинурией выявлено также существование тесной корреляции между экспрессией HIF–1α в клубочках и клетках
ПК соответственно с уровнем потери белка с мочой и длительностью заболевания [М. Ю. Швецов и др., 2009].
В последнее время выполнены исследования, которые выявили участие ядерного транскрипционного фактора Twist,
в механизме ЭМТ, возникающей под влиянием HIF–1α в клетках почечных канальцев. Этот транскрипционный фактор,
один из ключевых медиаторов Wnt/β–катенин–сигнального пути, гиперэкспрессируется одновременно с HIF–1α в гипоксических клетках ПК животных с субтотальной нефрэктомией и вызывает их ЭМТ, которая проявляется в увеличении
продукции клетками α–актина гладкой мускулатуры и других мезенхимальных маркеров. Аналогичные результаты получены и в экспериментах на изолированных клетках ПК людей, подвергающихся длительной нормобарической гипоксии
[S. Sun et al., 2009]. Патологическая трансформация клеток
ПК в клетки профибротического фенотипа, возникающая под
влиянием Twist, связана преимущественно с репрессированием гена и подавлением активности ядерного белка Е–кадгерина, который участвует в регуляции генной программы, поддерживающей нормальный фенотип эпителиальных клеток
почечных канальцев [W. C. Burns, M. C. omas, 2010].
Представленные данные позволяют полагать, что хроническая тканевая гипоксия, возникающая при ХБП в корковом слое почек, ускоряет процессы ЭМТ эпителиальных клеток ПК в клетки мезенхимального фенотипа и прямо участвуют в развитии и прогрессировании фибротического повреждения тубулоинтерстициальной ткани.
43
В связи с этим склеротическое повреждение почек, развивающееся у больных ХСН в ответ на нарушение постгломерулярной гемодинамики, системную гипоксемию, анемию
и снижение эффективности утилизации кислорода клетками почечной ткани, может быть одним из механизмов формирования у них хронического кардиоренального синдрома.
2.2.3. Уремические токсины
Среди циркулирующих уремических токсинов, накопление которых в крови начинается уже на ранних стадиях ХБП, наибольшим нефротоксическим действием обладает индоксил сульфат. Он представляет собой метаболит пищевой белковой аминокислоты триптофан, часть которой
под влиянием триптофаназы, продуцируемой кишечными
бактериями, превращается в индол. После всасывая в кровь
индол метаболизируется в печени в индоксил сульфат, который, подобно другим органическим анионам, секретируется в проксимальных канальцах почек и выделяется с мочой. Прогрессирование ХБП сопровождается нарастающим
снижением почечного клиренса и накоплением этого токсина в крови, содержание которого у уремических больных может более чем в 8 раз превышать его нормальные значения
[S. Namba et al., 2010].
В высоких концентрациях индоксил сульфат оказывает
выраженное кардиотоксическое, вазотоксическое и нефротоксическое действие.
Нефротоксические свойства этого соединения обусловлены в основном его способностью секретироваться в избыточных количествах в проксимальных сегментах нефрона и
ускорять процессы тубулоинтерстициального фиброза, являющегося главной причиной потери почечной функции. В
клетках ПК индоксил сульфат активирует НАДФ(Н)–окси-
44
дазу и вызывает локальный оксидативный стресс, который с
участием ядерного транскрипционного фактора NF–kappa В
индуцирует продукцию профибротических цитокинов TGF–
β1, TIMP–1и МСР–1, включающихся в процессы склеротического повреждения почечных канальцев и окружающей их
интерстициальной ткани [T. Miyazaki et al., 1997; H. Shimizu
et al., 2012]. В конечном итоге индоксил сульфат способствует эпителиально–мезенхимальной трансформации клеток
ПК в клетки фибротического фенотипа, которые продуцируют избыточное количество белков внеклеточного матрикса и
запускают процессы фиброза ткани почечного интерстиция
[S. H. Kim et al., 2012]. Весьма чувствительными к этому токсину оказались и мезангиальные клетки клубочков, в которых
под его влиянием увеличивается генерация супероксидных
анионов О2¯, Н2О2 и анионов НО¯, вызывающих пролиферацию клеток и избыточный синтез белков мезангиального
матрикса [A. K. Gelasco, J. R. Raymond, 2006].
Данные, полученные в экспериментах на крысах с субтотальной нефрэктомией, показывают, что формирование
нефропатии у таких животных сопровождается не только
4–5–кратным увеличением концентрации в крови циркулирующего индоксил сульфата, но и нарушением сократительной способности ЛЖ, обусловленным выраженным фиброзом миокарда. Длительное назначение таким крысам нового
высокоселективного адсорбента AST–120, препятствующего всасыванию в кишечнике индола и подобных ему биологически активных веществ, оказывает выраженный нефропротективный эффект, которому соответствует достоверное снижение уровня содержания в крови индоксил сульфата и ослабление фибротического повреждения миокарда ЛЖ
сердца [S. Lekawanvijit et al., 2012].
Высокий уровень индоксил сульфата в крови рассматривается поэтому сейчас не только как показатель, адекватно
45
отражающий степень повреждения почек при нефропатиях
различного происхождения, но и как патогенетический фактор, который способствует прогрессированию ХБП и, возможно, связанному с ней нарушению сократительной способности миокарда [S. Namba et al., 2010; S. Lekawanvijit et al., 2012].
Участие индоксил сульфата в повреждении почек у лиц
с ХСН косвенно подтверждается данными, полученными
при оценке клинической эффективности нового препарата кремезина (AST–120) в небольшой группе больных ХСН
с нарушенной функцией почек. Добавление этого препарата к обычной лекарственной терапии, включавшей ингибиторы АПФ/АРА, не только замедляет спустя два года лечения скорость нарушения функции почек, но и существенно снижает в этой группе пациентов количество повторных
госпитализаций и длительность их пребывания в стационаре [H. Shibahara, N. Shibahara, 2010].
2.3. Заключение
ХБП, возникающая у пациентов с ХСН, является клиническим проявлением хронического кардиоренального
синд рома, который ускоряет повреждение сердца, сосудов
и значительно повышает риск общей и сердечно–сосудистой смертности. В развитии и прогрессировании сердечной
неф ропатии участвуют различные патогенетические факторы, выраженность которых нарастает по мере прогрессирования декомпенсации ЛЖ сердца и перехода ее в более тяжелые стадии (функциональные классы).
Основные причины появления хронической нефропатии
у больных ХСН с систолической дисфункцией ЛЖ – нейрогуморальная активация и нарушение системной артериальной
и венозной гемодинамики, которые запускают в почках нейрогуморальные, гемодинамические и гипоксические механиз-
46
мы склеротического повреждения почечной ткани (рис. 2.2).
Самым ранним из них является компенсаторное по своей
природе сужение эфферентных гломерулярных артериол, способствующее увеличению фильтрационной фракции и появлению стойкой гломерулярной гипертензии, вызывающей механическое повреждение фенестрированного эндотелия, подоцитов и мезангиальных клеток клубочков. В формировании
этого внутрипочечного гемодинамического дефекта у больных
ХСН главную роль играет гиперактивность циркулирующей
РААС и почечной тканевой РАС, основным эффекторным пептидом которых является Анг II.
По мере дальнейшего ухудшения постгломерулярного кровотока и появления у лиц с ХСН
III–IV ФК NYHA венозного застоя и анемического синдрома
в механизм склеротического повреждения почек включается почечная тканевая гипоксия, которая ведет к развитию и
прогрессированию гипоксического гломерулосклероза и тубулоинтерстициального фиброза, ускоряющих потерю почечной функции. В механизме формирования нефропатии
у лиц с ХСН может участвовать также уремический токсин
индоксил сульфат, обладающий выраженным нефротоксическим действием.
47
Глава 3
Доклинические и клинические
проявления нефропатии при сердечной
недостаточности и их
прогностическое значение
ХБП различной степени тяжести, возникающая у пациентов с ХСН II–IV ФК NYHA, рассматривается сейчас как
клиническое проявление хронического кардиоренального синдрома, формирование которого не только оказывает
неблагоприятное влияние на качество жизни больных, но и
существенно увеличивает риск их повторной госпитализации и смертности от сердечно–сосудистых и других причин
[Y. Amsalem et al., 2008; S. Hamaguchi et al., 2009]. В связи с
этим у больных ХСН особое значение приобретает выявление признаков нарушения функции почек, которые имеют
не только неблагоприятное прогностическое значение, но и
могут определять подходы к нефропротективной терапии,
способствующей у таких лиц замедлению прогрессирования
ХСН, АГ, ИБС и других сердечно–сосудистых заболеваний.
3.1. Доклинические признаки повреждения почек
Сейчас становится все более очевидным, что выявление и
лечение у больных ХСН повреждения почек является одним
из условий улучшения прогноза их жизни и снижения риска
общей и сердечно–сосудистой смертности. Особое значение
при этом имеет обнаружение ранних признаков дисфункции
почек, которое позволяет не только получить представление
об их функциональном состоянии, но и оценить возможности ее лекарственной терапии.
Ретроспективный анализ данных, полученных в 85 контролируемых исследованиях, включавших около 550 000
48
больных ХБП различного происхождения, показывает, что у
таких пациентов «критическим» для повреждения сердца и
сосудов является СКФ примерно на уровне 75 мл/мин/1,73 м2,
ниже которого начинается нарастающее увеличение сердечно–сосудистой заболеваемости и смертности, достигающее максимума у лиц с конечными стадиями заболевания
[R. Vanholder et al., 2005].
В связи с этим для стратификации пациентов по стадиям ХБП и, следовательно, оценки рисков повышения общей и сердечно–сосудистой смертности у больных ХСН важное значение приобретает точность расчета СКФ как основного показателя, отражающего тяжесть сформировавшейся
нефропатии. Обычно с этой целью используются формулы
Кокрофта – Гаулта [D. W. Cockro, M. H. Gault, 1976] и MDRD
[A. S. Levey et al., 2000], которые занижают истинную величину расчетной СКФ, особенно при относительно высоких
значениях этого показателя, характерных для ранних стадий
ХБП (таблица 1.2). В последнее время для расчета СКФ применяется новый подход, основанный на формуле CKD–EPI
(модифицированная формула MDRD), которая учитывает гендерные различия по креатинину и дает большие значения величины СКФ при низком содержании креатинина в
сыворотке крови [A. S. Levey et al., 2009]. Эту формула предпочтительнее для оценки СКФ у лиц с относительно сохраненной функцией почек и ранними (II–IIIa) стадиями ХБП,
которые наиболее часто встречаются при ХСН. По данным
перерасчета результатов 25 крупных проспективных исследований, включавших 20 754 больных ХСН, формула CKD–
EPI не только более точно отражает величину СКФ по сравнению с формулой MDRD, но и позволяет также более адекватно оценивать у пациентов со сниженной или сохраненной ФВ ЛЖ риски общей и сердечно–сосудистой смертности
[F. A. McAlister et al., 2012; L. A. Inker et al., 2012].
49
Согласно современным рекомендациям, в группу лиц с
легкой дисфункцией почек входят пациенты с СКФ на уров-
не 60–70 мл/мин/1,73 м2 [7, 8], микроальбуминурией и/или
увеличением содержания креатинина в сыворотке крови
115–133 мкмоль/л (1,3–1,5 мг/дл) и 107–124 мкмоль/л (1,2–1,4
мг/дл) соответственно для мужчин и женщин [G. Mancia et
al., 2007; Комитет экспертов РМОАТ–ВНОК, 2008]. В последнее время для выявления нефропатии и оценки связанных
с ней сердечно–сосудистых рисков дополнительно используются биомаркеры канальцевого повреждения почек.
3.1.1. Вторая стадия хронической болезни почек
Длительные клинические наблюдения, выполненные ранее в больших популяциях пациентов с ХБП диабетического и недиабетического происхождения, показали, что снижение СКФ до 60–70 мл/мин/1,73 м2, соответствующее 2 стадии
ХБП, не только указывает на наличие нарушенной функции
почек, но и является индикатором повышенного риска общей и сердечно–сосудистой смертности [J. F. Mann et al., 2001;
L. M. Ruilope et al., 2001]. Похожие данные получены и в работах,
посвященных выяснению влияния сниженного уровня СКФ на
клинические исходы у больных ХСН со 2 стадией ХБП.
Самой крупной из таких работ стал мета–анализ результатов ранних клинических исследований с общей численностью
80 098 амбулаторных и госпитализированных больных с ХСН
I–IV ФК NYHA, из которых 63% имели легкую дисфункцию почек (прирост содержания креатинина в сыворотке крови > 88,6
мкмоль/л и СКФ < 90 мл/мин/1,73 м2) и 29% – выраженное нарушение функции почек (уровень концентрации креатинина
в сыворотке крови >133 мкмоль/л и СКФ < 53 мл/мин/1,73 м2).
Длительность наблюдения составляла при этом не менее одного года. За этот период в первой группе умерло 38% и во второй –
50
Соседние файлы в предмете [НЕСОРТИРОВАННОЕ]