Добавил:
ivanov666
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Хронический кардиоренальный синдром
.pdf
о разработке новых алгоритмов практического применения
лекарственных препаратов с нефропротективными свойствами, которые используются для лечения ХСН, с целью повышения эффективности лекарственной терапии этой популяции больных.
К таким лекарственным средствам относятся, прежде
всего, ингибиторы РАС различного механизма действия, обладающие выраженными нефропротективными свойствами.
Среди них наиболее широко известны ингибиторы АПФ, которые являются препаратами первой линии для лекарственной терапии пациентов с ХСН I–IV ФК NYHA, и АРА, используемые при необходимости в качестве препаратов для их
замены. Прямые ингибиторы ренина – новый класс лекарственных средств, которые не только подавляют активность
циркулирующей РААС и тканевых РАС сердца, сосудов и почек, но и ослабляют избыточное стимулирующее действие Анг
II на (про)рениновые рецепторы, локализованные в различных структурах сердечно–сосудистой системы и почечной
ткани (рис. 5.3). Ингибиторы РАС способны препятствовать
повреждению почек у больных ХСН с хроническим кардиоренальным синдромом, подавляя некоторые звенья патогенетического механизма, лежащего в основе нарушения
гломерулярной и постгломерулярной микроциркуляции, гипоксического повреждения почек, увеличения объема циркулирующей крови и венозного застоя.
Свой вклад в нефропротективную терапию больных ХСН
с нарушенной функцией почек могут внести β–адреноблокаторы 3 поколения карведилол и небиволол, обладающие выраженными нефропротективными свойствами, и активаторы рецепторов эритропоэтина, клиническая эффективность
которых при хроническом кардиоренальном анемическом
синдроме изучается в настоящее время в ряде контролируемых клинических исследований. Благоприятное влияние на
111
течение ХБП и прогноз жизни у больных ХСН могут оказать
также усилия, направленные на снижение дозировки диуретиков и более широкое применение вместо фуросемида петлевого диуретика торасемида, способного подавлять активность некоторых компонентов РААС.
112
Глава 6
Клиническая эффективность
лекарственной терапии больных ХСН
с хронической болезнью почек
Главная задача лечения ХСН – устранение клинических
симптомов и замедление прогрессирования ХСН, связанное с
защитой сердца, почек и других органов–мишеней от патологических изменений (ремоделирования) с целью улучшения качества и продления жизни пациентов. В медикаментозном лечении ХСН, основанном на системе «медицины доказательств»,
ведущее место занимают нейрогормональные модуляторы, к
которым относятся ингибиторы АПФ, АРА, β–адреноблокаторы и антагонисты рецепторов альдостерона. Ингибиторы АПФ
и заменяющие их АРА являются также препаратами первой линии для лекарственной терапии ХБП различного происхождения. В последнее время в клинической практике в качестве нового нейрогормонального модулятора начал использоваться
алискирен – первый препарат для перорального применения
из нового класса прямых ингибиторов ренина, который об-
ладает выраженными антигипертензивными, нефропротективными и, возможно, кардиопротективными свойствами.
Присоединение ХБП к ХСН значительно осложняет прогноз жизни таких пациентов. Это касается, прежде всего, больных с 3 и более тяжелыми стадиями ХБП, которые характеризуются снижением уровня расчетной СКФ < 60 мл/мин/1,73 м
и/или увеличением содержания креатинина в сыворотке крови
более 133 мкмоль/л у мужчин и 124 мкмоль/л у женщин. На выраженную нефропатию у таких лиц указывает также наличие
клинически выраженной протеинурии (альбуминурии) с отношением альбумин/креатинин мочи, превышающим 250 мг/г
для мужчин и 355 мг/г для женщин [В. С. Моисеев и др., 2009].
Вполне очевидно, что клинически выраженное нарушение
2
113
функции почек у больных с декомпенсацией сердца может оказывать существенное влияние не только на фармакокинетику,
но и на фармакодинамику и, следовательно, клиническую эффективность нейрогормональных модуляторов, ди уретиков и
других лекарственных средств, которые используются для медикаментозной терапии ХСН.
6.1. Ингибиторы системы
ренин–ангиотензин–альдостерон
В эту группу лекарственных средств входят ингибиторы
АПФ, АРА, прямые ингибиторы ренина и антагонисты рецепторов альдостерона. Первые три класса препаратов являются
ингибиторами РАС и прямо или косвенно ослабляют избыточное возбуждение Анг II АТ1–ангиотензиновых рецепторов различных структур почечной ткани, которое лежит в основе развития и прогрессирования диабетической, гипертонической и
других видов нефропатий. Спиронолактон и другие антагонисты рецепторов альдостерона препятствуют повреждающему
действию альдостерона на почки, специфически блокируя минералкортикоидные рецепторы, локализованные в клубочках,
клетках канальцев и других почечных структурах (таблица 6.1).
6.1.1. Ингибиторы ангиотензин–I–превращающего
фермента и антагонисты
АТ1–ангиотензиновых рецепторов
Ингибиторы АПФ и заменяющие их АРА широко применяются в качестве препаратов первой линии для медикаментозного лечения ХСН и ХБП.
Все ингибиторы АПФ, несмотря на существенные отличия
в химической структуре и фармакокинетических свойствах,
оказывают однотипное влияние на сердце, сосудистую систему
114
Таблица 6.1 – Основные эффекты, возникающие в почке при избыточной стимуляции АТ1–ангиотензиновых и
минералкортикоидных рецепторов
Структура АТ1–ангиотензиновые
рецепторы
Сосуды
коркового
вещества
Клубочко–
вые артериолы
Подоциты • Стимуляция профи-
• Сужение с уменьшением почечного
кровотока
• Гипертрофия и
пролиферация гладкомышечных клеток
• Преимущественное сужение эфферентных
артериол с увеличением
внутриклубочкового
давления и снижением
постгломерулярного
кровотока
бротических генов с
превращением в клетки
фибротического типа
• Ускорение апоптоза
Минералкортикоидные
рецепторы
• Эндотелиальная дисфункция с уменьшением
продукции оксида азота
и вазоконстрикцией
• Воспалительное
повреждение сосудистой
стенки
• Фибриноидный некроз
сосудов
• Угнетение продукции
белков щелевых диафрагм нефрина и подоцина с увеличением проницаемости гломерулярного фильтра
• Ускорение апоптоза
Окончание таблицы 6.1 на с. 116
115
Мезан–
гиальные
клетки
Клетки
проксимальных канальцев
• Сокращение с уменьшением проницаемости
и фильтрационной
поверхности клубочков
• Гипертрофия и пролиферация клеток
• Стимуляция профибротических генов с
превращением в клетки
фибротического типа
• Оксидативный стресс,
стимуляция провоспалительных генов с увеличением синтеза факторов воспаления
• Стимуляция реабсорбции натрия с задержкой в организме
• Стимуляция профибротических генов с
ускорением процессов
эпителиально–мезенхимальной трансформации в клетки фибротического типа
• Оксидативный стресс,
стимуляция провоспалительных генов с увеличением синтеза факторов воспаления
Окончание таблицы 6.1
• Оксидативный стресс,
стимуляция провоспалительных генов с увеличением синтеза факторов
воспаления
• Гипертрофия
и пролиферация клеток
• Стимуляция
профибротических генов
с превращением в клетки фибротического типа
• Оксидативный стресс,
стимуляция провоспалительных генов с увеличением синтеза факторов
воспаления
• Стимуляция профибротических генов
с ускорением процессов
пителиально–мезенхимальной трансформации
в клетки
фибротического типа
Клетки собирательных
трубок
Гранулярные
клетки ЮГА
116
• Слабое увеличение
реабсорбции натрия
• Угнетение синтеза
и секреции Ренина
• Стимуляция
реабсорбции натрия
с увеличением секреции
и выделения калия
и почки, которое связано с подавлением избыточной активности
циркулирующей РААС и тканевых РАС. Аналогичным эффектом
обладают и АРА, которые препятствуют действию этих нейрогуморальных систем, специфически блокируя АТ
–ангиотензино-
1
вые рецепторы тканей. В результате у гипертензивных больных
с ХБП под влиянием ингибиторов АПФ и АРА развивается вы-
раженный нефропротективный эффект, главной причиной
которого является антигипертезивная реакция, способствую-
щая устранению гломерулярной гипертензии и ослаблению механического повреждения клубочков. Предполагается, что в механизм нефропротективного действия этих препаратов включается также прямое угнетение гиперактивности почечной тка-
невой РАС, которая участвует в развитии и прогрессировании
склеротического повреждения клубочков и тубулоинтерстициальной ткани при нефропатиях различного происхождения.
Ингибиторы АПФ, в отличие от АРА, вызывают накопление в тканях брадикинина и субстанции Р, в метаболизме которых АПФ (кининаза II) принимает прямое участие.
Этот метаболический эффект усиливает сосудорасширяющее действие ингибиторов АПФ, а также их благоприятное влияние на процессы атерогенеза и тромбообразования.
Одновременно избыточное накопление в тканях брадикинина при длительном применении препаратов этого ряда способствует возникновению таких побочных эффектов, как су-
хой кашель и ангионевротический отек.
Длительный прием пациентами ингибиторов АПФ сопровождается компенсаторной (реактивной) активацией
РАС, которая ослабляет клиническую эффективность этих
препаратов при ХСН и ХБП. Этот клинический феномен, получивший название «синдром ускользания АПФ» [J. Wong
et al., 2004], проявляется в увеличении АРП и содержания
в крови Анг II, которое обусловлено повышением активности путей образования этого пептида, не связанными с
АПФ (рис. 5.1). При добавлении АРА к ингибиторам АПФ
117
наблюдается дополнительный прирост АРП и еще более
значительное увеличение в крови концентрации Анг II
[C. Schindler et al., 2007]. Ускользанию циркулирующего Анг
II от действия ингибиторов АПФ способствует назначение
больным небольших суточных доз этих препаратов, а также
одновременный прием глюкокортикоидов или эстрогенных
гормонов, которые индуцируют в печени синтез его предшественника ангиотензиногена [J. M. Lalouel et al., 2001].
На клиническую эффективность ингибиторов РААС не-
благоприятное влияние оказывает также «феномен усколь-
зания альдостерона», который развивается у большинства
пациентов спустя несколько месяцев после назначения ингибиторов АПФ и, в меньшей степени, АРА или комбинации
этих препаратов [V. G. Athyros et al., 2007]. Причины этого
феномена недостаточно ясны, хотя предполагается, что в его
формировании могут участвовать как независимые от АПФ
пути синтеза Анг II, так и увеличение концентрации в крови ионов калия и/или АКТГ. Клинически «феномен ускользания альдостерона» проявляется в повышении после периода
снижения содержания альдостерона в крови, которое оказывает повреждающее действие на сердце, сосудистую систему
и почки, ухудшая долгосрочный прогноз жизни пациентов.
Нежелательным побочным эффектом, ограничивающим
клиническую эффективность ингибиторов АПФ и АРА, является также избыточная гипотензивная реакция, которая
наблюдается обычно при назначении относительно больших доз этих лекарственных средств, комбинации их с диуретиками и другими антигипертензивными препаратами, а
также при их совместном применении. Клинически этот неблагоприятный эффект проявляется в артериальной гипотонии, снижении СКФ, которому способствует нарушение
ее ауторегуляции на фоне подавления активности почечной
РАС, и увеличении содержания в сыворотке крови креа-
тинина, свидетельствующем о нарушении функции почек.
118
Клиническая эффективность ингибиторов
АПФ и АРА при хронической болезни почек
Нарушение функции почек у больных ХБП, проявляющееся в микроальбуминурии, явной протеинурии, снижении СКФ и/или других клинических симптомах, является
прогностически неблагоприятным фактором риска повышенной сердечно–сосудистой заболеваемости и смертности.
Опасность сердечно–сосудистых осложнений, которые являются главной причиной смерти пациентов с ХБП, резко
возрастает в 3 стадии заболевания и достигает максимума у
лиц с терминальной ХПН.
Повреждение почек с нарастающей потерей их функции
включает в организме патологические процессы, которые прямо вовлекаются в механизмы развития и/или прогрессирования повреждения сердечно–сосудистой системы. Ведущее
значение среди них имеет гиперактивность СНС, циркулирующей РААС, тканевых РАС сердца, сосудистой стенки, которая является патогенетической основой непрерывного развития ХСН, ИБС и других сердечно–сосудистых заболеваний
(сердечно–сосудистого континуума). Почки в этих условиях
являются не только причиной, но и «жертвой» избыточной
активности нейрогуморальных систем, которая не только ускоряет развитие сердечно–сосудистых осложнений, но и одновременно дополнительно повреждает почки, способствуя более быстрому переходу ХБП в конечную стадию заболевания.
Резкий скачок сердечно–сосудистой заболеваемости и
смертности у больных ХБП, начиная с 3 стадии заболевания,
предполагает необходимость своевременного проведения
у них не только эффективной нефропротективной, но и
адекватной кардиопротективной лекарственной терапии
[А. В. Смирнов, 2005б; О. Б. Кузьмин, 2007, 2010].
Ингибиторы АПФ или АРА назначаются всем пациентам с
ХБП в качестве нефропротективных препаратов первой линии.
119
Большинству гипертензивных больных с 3–5 стадиями заболевания для достижения целевого уровня АД < 130/80 мм рт. ст. требуется дополнительное назначение диуретика и при необходимости других антигипертензивных лекарственных средств. Мета–
анализ 49 контролируемых исследований и результаты, полученные в исследовании IMPROVE, говорят о том, что монотерапия
ингибиторами АПФ или АРА вполне достаточна для нефропротективной терапии больных с начальными стадиями ХБП и относительно низким уровнем альбуминурии. Необходимость назначения комбинации этих препаратов для «двойной» блокады
РААС возникает лишь у пациентов с массивной протеинурией или у лиц, лечение которых отдельными ингибиторами АПФ
или АРА недостаточно для снижения уровня протеинурии < 0,5
г/сутки [G. L. Bakris et al., 2007; R. Kunz et al., 2008].
В последнее время опубликованы результаты ретроспективных анализов данных, полученных в контролируемых исследованиях по оценке клинической эффективности ингибиторов РААС у 21 708 больных ХБП различного происхождения. В результате подтверждено, что длительная монотерапия
ингибиторами АПФ или АРА оказывает благоприятное влияние на почечные исходы, препятствуя прогрессированию протеинурии и переходу пациентов в конечную стадию заболевания, достоверно снижает по сравнению с плацебо риск нефа-
тальных сердечных и цереброваскулярных событий, но не
влияет на динамику общей смертности и фатальных сердеч-
но–сосудистых осложнений. По способности снижать риск
нефатальных сердечно–сосудистых событий АРА не превосходят ингибиторы АПФ. Комбинированное назначение больным
с ХБП ингибиторов АПФ и АРА может улучшать почечные исходы по сравнению с монотерапией, но не вызывает у таких
лиц дополнительного снижения риска развития нефатальных сердечно–сосудистых осложнений [A. Maiore et al., 2011;
M. A. Onuigbo, 2011].
120
Соседние файлы в предмете [НЕСОРТИРОВАННОЕ]