Добавил:

ivanov666 Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.

Вуз:

Башкирский Государственный Аграрный Университет

Предмет:

[НЕСОРТИРОВАННОЕ]

Файл:

Взломать старение почему теперь мы сможем жить дольше

.pdf

Скачиваний:

Добавлен:

06.09.2026

Размер:

1 Мб

Скачать

☆

<<< < Предыдущая 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 2829 / 3629 30 31 32 33 34 35 36 > Следующая >>>

биомедицинские данные итрансформируются из«магии» вцифровые технологии.

Во-вторых, множество новых препаратов теперь первоначально регистрируется против редких болезней. Это позволяет решать проблему «как стать лучше, чем The Beatles», потому как для редких заболеваний зачастую нет альтернатив ипотому легче быть первым. Также вслучае редких болезней регулятор может быть менее требовательным: лучше иметь какую-то терапию, чем неиметь никакой ипозволять пациентам умирать. Врезультате семь издесяти наиболее прода ющихся лекарств были разработаны как средства отредких заболеваний.

Впервую очередь решается проблема тяжелых наследственных заболеваний. Чаще всего такие болезни (как, например, болезнь Хатчинсона–Гилфорда) вызваны нарушением работы одного гена имогут быть вылечены при помощи генной инженерии. Мы наблюдаем клинические испытания таких терапий— искусственных вирусов, способных доставить правильно работа ющую копию гена вдостаточное количество клеток человека идаже полностью излечить заболевание.

Несмотря наочевидные успехи иогромные финансовые возможности, борьба снаследственными заболеваниями неокажет прямой эффект напродолжительность жизни, так как большинство людей страдает иумирает отхронических заболеваний, несвязанных снарушением работы одного гена. Тем неменее успехи генетической терапии неследует недооценивать— они создают технологическую платформу для лекарств будущего.

Кроме генной инженерии прогресс вмедицине обеспечивают геномика иИИ для обработки данных. Воткрытом доступе находятся почти 10млн транскриптомов— измерений состояния различных клеток человека иживотных вответ

ОТЛЕЧЕНИЯ КПРЕДОТВРАЩЕНИЮ 281

навсевозможные возмущения, включая эффекты лекарств, активации ивыключения генов или эффекты заболеваний.

Это огромное количество информации изакономерностей, которые просто невозможно охватить человеческим взглядом. Идело тут непросто вобъеме информации. Как мы уже видели напримере измерения заряда электрона или «зефирного эксперимента», уисследователей довольно много собственных предубеждений. Люди склонны подтверждать известное иигнорировать новое. Рост доступных для изучения биомедицинских данных, включа ющих всебя генетику иклинические истории, позволяет систематически анализировать связь генетических факторов, рисков возникновения или тяжести протекания заболеваний.

Еще недавно фармкомпании были настроены исключительно скептически. Однако аргумент можно перевернуть вдругую сторону: прямо сейчас примерно 95% лекарств недоход ит дорегистрации. Даже если использование средств машинного обучения или ИИ смогут всего лишь удвоить вероятность успеха, это будет огромное достижение, приносящее очевидную финансовую выгоду.

Еще оптимистичнее настроены инвесторы: несмотря напандемию COVID-19, 2020год стал для биотеха лучшим завсю историю. 73 компании вышли в публичное поле ипривлекли всумме больше $22 млрд , втовремя как объемы венчурного инвестирования выросли на37%. Одна только калифорнийская Insitro, использу ющая машинное обучение иИИ для анализа геномных иклеточных данных при лечении хронических заболеваний, с2018года привлекла всумме $743млн венчурного финансирования.

Так случилось, что всилу сложности поставленной задачи биология старения научилась использовать самые современные методы исследований биологических явлений ианализа

282 ВЗЛОМАТЬ СТАРЕНИЕ

биомедицинских данных. Можно предположить, что исследователи икомпании— пионеры вразработке лекарств отстарения имеют все шансы стать технологическими лидерами внарожда ющейся цифровой фарминдустрии.

Что мы узнали?

Медицина вступает вэпоху больших данных истано-

•

вится точной наукой. Регуляторы оберегают производителей, разработчиков

•

ипациентов отнедобросовестности иустанавливают научно-медицинскую истину впоследней инстанции врезультате хорошо поставленных иконтролируемых экспериментов.

XX столетие привело креволюции вмедицине, позво-

•

лило перейти отсимптоматического лечения кпредотвращению смертельных заболеваний.

Изменилось исамо понятие болезни: теперь для ле-

•

чения нетребуется страдать отпоследствий болезни, достаточно иметь измеряемый высокий риск возникновения этой болезни.

Укрощение старения

Разработка статинов имела все признаки современного биотех-проекта. Первоначальная медицинская гипотеза возникла врезультате исследования факторов риска вбольших человеческих популяциях (один изпервых примеров изучения больших медицинских данных). Успеха вообще невозможно было достичь, изучая только животных — крысы чуть было непохоронили проект. Удалось выявить молекулярные механизмы заболевания иопределить конкретную белковую мишень для разработки новых лекарств. Задолго дорегистрации препарата идорогостоящих клинических исследований удалось найти редкую генетическую патологию (наследственную гиперхолестеринемию) ипродемонстрировать сильный эффект препарата пускай инебольшой, нокрайне нужда ющейся влечении группе.

Вотличие отгипертонии, повышение уровня холестерина вкрови долго незаметно, ивпривычном смысле гиперхолестеринемия неявляется симптомом заболевания. Только масштабные идлительные эпидемиологические исследования позволили убедить врачей ирегуляторов, что высокая концентрация холестерина является надежным прогностическим

284

фактором риска смертельного заболевания сограниченными возможностями восстановления.

Давайте посмотрим, как могут происходить разработка ииспытание лекарства, направленного против базовых проявлений процесса старения.

Таблетка отстарости для человека?

Известно множество молекул, втом числе изарегистрированных лекарств, продлева ющих жизнь модельным организмам. Для обозначения таких препаратов часто используется термин «геропротекторы», тоесть вбуквальном смысле «защища ющие отстарости».

Многие препараты, способные продлить жизнь, работают одновременно для всех животных. Чтобы стали понятны возможности современной фармакологии для продления жизни, приведу пример исследования 2013года выполненного под руководством Майкла Петрашека изНаучно-исследовательского института Скриппса. Ученые проверили вэкспериментах с нематодами 1280 соединений, для которых известны молекулярные мишени. Большая часть исследуемых соединений одобрена для использования улюдей.

Всего удалось обнаружить 60 молекул (5% отобщего числа), способных замедлить старение учервей, изних 33 вызывали одновременно иувеличение устойчивости кповреждениям, таким как тепловой шок или оксидативный стресс, иувеличение продолжительности жизни. Среди продемонстрировавших эффект лекарств оказались нетолько препараты, традиционно связанные сдолголетием, ноиингибиторы рецепторов дофамина исеротонина, широко используемые для лечения депрессии идругих заболеваний

113

УКРОЩЕНИЕ СТАРЕНИЯ 285

психики или нервной системы учеловека. Результаты эксперимента подчеркивают роль нервной системы врегуляции скорости старения ипроливают свет намолекулярные механизмы психосоматических реакций (см. раздел «Хорошо быть богатым издоровым»).

Наверное, самым известным излекарств, продлева ющих жизнь модельным организмам, является рапамицин— препарат наоснове продукта метаболизма бактерий Streptomyces hygroscopicus, обнаруженных впробах почвы наострове Пасхи. Это вещество обладает противогрибковым эффектом ииспользуется для подавления функции иммунной системы при отторжении органов после пересадки.

Молекула связывается сбелком, кодируемым геном MTOR снезатейливым названием — mammalian target of rapamycin , тоесть мишень рапамицина умлекопита ющих. Многолетние исследования показали, что препарат продлевает жизнь идрожжам, ичервям, имухам. Рапамицин продемонстрировал эффект иу млекопита ющих. В экспериментах намышах максимальная продолжительность жизни увеличивалась на9 и13% для самцов и самок соответственно.

Эксперименты сфармакологическими воздействиями показывают тоже, что игенетические исследования долгоживущих организмов. Многие механизмы контроля продолжительности жизни истрессовой устойчивости были выработаны иэволюционно закреплены очень давно, внезапамятные времена, когда жил общий предок дрожжей (грибов!) иживотных (включая мух ичервей). Араз так, тоэксперименты спростейшими животными все-таки могут помочь найти лекарства отстарения для человека.

ВСША действует программа тестирования препаратов отстарения намышах (Interventions Testing Program,

286 ВЗЛОМАТЬ СТАРЕНИЕ

илиITP). Это мультицентровое исследование*, включающее всебя лаборатории Мичиганского иТехасского университетов, атакже Лаборатории Джексона. Приоритет отдается испытаниям препаратов, которые уже показали свою эффективность вэкспериментах наживотных, которые легко инедорого получить и так же легко добавить впищу или воду.

ITP финансируется засчет грантов ивсостоянии проверить лишь ограниченное число веществ. Удалось подтвердить способность продлевать жизнь, правда, только самцам, для аспирина (2008 год), 17α-Estradiol (2013 и2016год ы), NDGA, или нордигидрогваяретовой кислоты (2008 и2013год ы).

Два других препарата— рапамицин иакарбоза— показали эффект для животных обоих полов. Причем рапамицин показал эффективность намышах как вюном (9месяцев), так ив преклонном возрасте (20 месяцев). Эффект рапамицина отмечался больше усамок, для акарбозы— усамцов.

Это значит, что одни итеже медицинские интервенции могут по-разному влиять напродолжительность жизни умужчин иженщин. Впринципе это недолжно нас удивлять, так как формально генетические различия уменя илюбой изженщин больше, чем уменя и , например, самца шимпанзе (надеюсь, дамы всеже смо гут отличить меня отобезьяны ) . Мы уже отмечали, что определенные варианты гена APOE сокращают жизнь женщинам сильнее, чем мужчинам. Реже обсуждается то, что потехническим причинам проводить эксперименты ссамками мышей проще (они недерутся

* Мультицентровое исследование— исследование, проводимое поеди-

ной методике ипрограмме одновременно внескольких лечебных

учреждениях.

УКРОЩЕНИЕ СТАРЕНИЯ 287

вклетках). Араз так, унас, возможно, больше шансов сделать препарат отстарения (иотдругих заболеваний) для женщин, чем для мужчин.

Обычно эффекты увеличения продолжительности жизни спомощью лекарственных препаратов увзрослых животных значительно меньше, чем эффекты мутаций игенетических интервенций против техже молекулярных мишеней вначале жизни. Ксчастью, эффекты разных препаратов против старения хорошо комбинируются между собой.

114

Вэкспериментах Яна Грубера

изНационального университета Сингапура скруглыми червями в2018году комбинация, включа ющая всебя уже знакомый нам рапамицин, рифампицин (антибиотик, часто применяемый против туберкулеза) иаллантоин (противовоспалительный препарат), продлила жизнь червей почти вдва раза. Это уже сопоставимо сэффектами эмбриональных мутаций.

Среди препаратов, используемых для лечения людей инаиболее убедительно продлева ющих жизнь животным, особое место занимает метформин. Это лекарство часто прописывается наряду сдругими препаратами больным сдиабетом или для профилактики диабета 2-го типа. Метформин— препарат сочень интересной историей, ведущей отсчет отвремен средневековой европейской народной медицины. Козлятник лекарственный, или аптечный, также известный как козья рута, содержит целый букет биологически активных веществ, оталкалоидов догуанидина. Издревле отвары изверхушек этого растения использовались для лечения практически любых болезней. Так, например, ботаник, знаток трав иастролог Николас Калпепер в1652году всвоей книге «Английский врач» (The English Physitian) рекомендовал настойку изнее против эпилепсии, глистов, жара идаже чумы. Известный ботаник XVIIIвека Джон Хилл всвоем

288 ВЗЛОМАТЬ СТАРЕНИЕ

26-томном труде «Система овощей» рекомендовал отвар изкозьей руты против жажды иучащенного мочеиспускания, часто связанными, как мы теперь понимаем, сдиабетом.

Вконце XIXвека ученые выяснили, что растение богато гуанидином, котор ый, как обнаружилось позже, в1918году, снижает уровень глюкозы вкрови. Поскольку гуанидин всилу токсичности неподходил вкачестве лекарства, были синтезированы химические модификации— производные гуанидина, включая метформин (в1922году). Некоторые изних (нонеметформин) применялись для лечения диабета в1920-х и1930-х годах, нобыли довольно скоро сняты срынка ввиду побочных эффектов, атакже всилу появления коммерчески доступного инсулина.

Следу ющей страницей саг и ометформине стала независимая разработка серии производных гуанидина, вчастности прогуанила , вкачестве лекарства отмалярии в1940-х. Фактически случайно висследованиях наживотных заметили, что препарат снижал уровень глюкозы. Впоисках аналогов прогуанил превратили вметформин ииспытали против малярии наФилиппинах под руководством доктора Эусебио Гарсии в1949-м. Наудачу, исследования совпали ссильной эпидемией гриппа, аметформин продемонстрировал эффективность ипротив этой болезни. Врезультате метформин вформе соли— гидрохлорида— превратился влекарство отгриппа флумами н и показал способность снижать концентрацию глюкозы вкрови пациентов.

Однако пионером внедрения метформина вклиническую практику стал Жан Стерн

115

, врач изAron Laboratoires вПариже. Стерн получил образование вобласти диабетологии, атакже инфекционных заболеваний, кардиологии, психиатрии иневрологии. Вовремя Второй мировой войны он был полевым медиком, попал вплен ибежал вМарокко, где

УКРОЩЕНИЕ СТАРЕНИЯ 289

зарабатывал нажизнь музыкантом вплоть довозвращения встрой. Участвовал восвобождении Франции. После войны вернулся вМарокко иработал вгоспитале вКасабланке.

В1956году Жан присоединился кAron Laboratoires, где его непосредственный начальник Ян Арон предложил критически проанализировать данные обиспользовании флумамина. Вместе сосвоим коллегой фармакологом Дениз Дюваль Жан исследовал фармакологические свойства сразу нескольких химических производных гуанидина, включая метформин, наздоровых ибольных диабетом животных. Фактически исследователи повторили значительную часть работ сэтимиже препаратами, выполненными в1920-е годы. Удалось подтвердить способность снижать уровень глюкозы вкрови увсех препаратов этого класса. Наиболее безопасным извсех оказался именно метформин. Всочетании сданными, накопленными врезультате применения флумамина налюдях, стало ясно, что речь идет опотенциальном лекарстве отдиабета.

Первоначальные исследования включали всебя случаи диабета 1-го и 2-го типа. Впервом случае речь идет одовольно редком (встречается упримерно 5% людей) ичаще всего аутоиммунном заболевании, вкотором иммунная система разрушает клетки поджелудочной железы.

Взрелом возрасте чаще возникает диабет 2-го типа, причем метформин оказался способен снизить дозу или даже полностью заменить инсулин для пациентов изэтой группы, нонедля пациентов, страда ющих отдиабета 1-го типа. Что еще важнее, препарат неоказывал никакого действия наздоровых.

Доктор Стерн предложил для гидрохлорида метформина название glucophage (глюкофаг), что означает «пожиратель глюкозы», которое ибыло выбрано для продвижения

290 ВЗЛОМАТЬ СТАРЕНИЕ

<<< < Предыдущая 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 2829 / 3629 30 31 32 33 34 35 36 > Следующая >>>

Соседние файлы в предмете [НЕСОРТИРОВАННОЕ]