Добавил:

ivanov666 Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.

Вуз:

Башкирский Государственный Аграрный Университет

Предмет:

[НЕСОРТИРОВАННОЕ]

Файл:

Взломать старение почему теперь мы сможем жить дольше

.pdf

Скачиваний:

Добавлен:

06.09.2026

Размер:

1 Мб

Скачать

☆

<<< < Предыдущая 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 2728 / 3628 29 30 31 32 33 34 35 36 > Следующая >>>

Оправившись отнеобходимости бороться завыживание проекта, ученые изФремингемского исследования взялись переписывать медицинские учебники. Томас Доубер, второй директор проекта, одним изпервых заговорил отом, что вXXвеке пришло время наконец нетолько лечить нуждающихся, ноипредотвращать развитие заболеваний. Спустя еще 23года наблюдения заучастниками Фремингемского проекта, в1971-м, выяснилось, что любое повышение давления приводит кувеличению риска инфарктов иинсультов, причем увеличение систолического давления было даже более опасно, чем диастолического

108

Важность контроля инеобходимость фармакологической коррекции давления крови попали вправила ипротоколы лечения только в1977году.

В2009году общий эффект препаратов отдавления оценивался в 10% снижения риска смерти ив30% снижения риска инсульта иинфаркта убольных сповышенным давлением. Появились новые классы препаратов, такие как диуретики, бета-блокаторы (Нобелевская премия 1988года), ингибиторы ангиотензинпревраща ющего фермента (АПФ, ACE) или рецепторов белка ангиотензина— гормона, регулирующего сужение сосудов. Любопытно, что ингибиторы ACE снижают риск болезней почек (на30%) исмерти отвсех причин (на15%) упациентов сдиабетом, независимо оттого, страдают эти люди отповышенного давления или нет. Последний факт позволяет предположить связь этих препаратов сфундаментальными механизмами старения.

Победа над гипертонией стала крупнейшим достижением медицинских наук. Нетолько потому, что спасла миллионы жизней. Ноипотому, что честно показала: люди вбелых халатах при всей чистоте помыслов тоже могут заблуждаться, порой фатально инапротяжении веков. Для нашего рассказа

ОТЛЕЧЕНИЯ КПРЕДОТВРАЩЕНИЮ 271

куда более важно, что Фремингемск ий проект пофакту стал первой попыткой анализа больших биомедицинских данных винтересах здоровья, предвосхитив тренд напроведение такого вида исследований.

Обнаружение связи между повышенным давлением ирисками смерти врезультате сердечно-сосудистых заболеваний было неединственным открытием, положившим начало эпохе больших медицинских данных иэпидемиологических исследований. Насамом деле результаты Фремингемского проекта идругих эпидемиологических когорт привели ксмене парадигмы. Медицинская профессия начала переключаться отлечения людей свыраженными симптомами заболеваний кпрофилактике впервую очередь вгруппах пациентов смаксимальным риском развития болезни.

Болезнь, которой небыло, илиИсториястатинов

Новый подход требовал развития методов для определения рисков будущих заболеваний. Именно так впервые включевой работе появилось понятие отак называемых факторах риска сердечно-сосудистых заболеваний: гипертонии, гипогликемии идиабете 2-г о типа. Смомента публикации эта научная работа набрала более 2500 ссылок.

Затем были сделаны попытки оценить риски заболеваний наоснове одного показателя, своеобразного индекса состояния здоровья, объединя ющего эффекты отдельных факторов риска. В1967году появилась модель риска сердечно-сосудистых заболеваний наоснове таких параметров, как возраст, уровень холестерина игемоглобина, вес, показатели электрокардиограммы, курение исистолическое давление.

109

Уильяма Кэннела иТомаса Доубер а в 1961году

272 ВЗЛОМАТЬ СТАРЕНИЕ

Так как риски смерти отболезней сердца исосудов втегоды были главными вструктуре смертности, предложенная модель была ранней инкарнацией современных моделей определения биологического возраста. Оказалось, что упациентов влучших ихудших 10% риск заболеваний сердца (сразбивкой погодам) отличается в30 раз для мужчин ив70раз уженщин. Для внимательного читателя ситуация должна напомнить обсуждение признаков старения— достаточно просто заменить «признаки старения» на«признаки группы риска сердечно-сосудистых заболеваний».

Определение уровня холестерина как фактора риска смертности человека было еще одним важнейшим результатом эпидемиологических исследований вXXвеке. Еще полтора века назад немецкий физиолог Рудольф Вирхов обнаружил, что настенках артерий улюдей, умерших оттаких заболеваний, как инфаркт миокарда, находится много холестерина. Именно накопление холестерина иобразование бляшек (атеросклероз) приводило ксужению сосудов, увеличению давления ириску смерти.

Вчистом виде холестерин был впервые выделен изжелчных камней французским химиком Антуаном Фуркруа в1789году. В1815году Мишель Шеврёль назвал его холестерином («холе»— желчь, «стереос»— твердый). В1859году было доказано, что вещество принадлежит кклассу жирных спиртов, после чего французские химики переименовали его в«холестерол». Вряде языков (русском, немецком, венгерском идругих) сохранилось старое название— холестерин.

Потребовались годы, чтобы определить строение молекулы холестерина. Это удалось сделать Генриху Виланду иАдольфу Виндаусу, которые стали в1927 и1928годах нобелевскими лауреатами похимии (посовокупности работ вобласти органической химии). Заработы, втой или иной

ОТЛЕЧЕНИЯ КПРЕДОТВРАЩЕНИЮ 273

степени связанные схолестерином, исследователи получили аж13 Нобелевских премий.

В1950году Джон Гофман иего коллеги изКалифорнийского университета вБеркли определили, что холестерин присутствует ворганизме всоставе агрегатов белковых ижирных молекул разного вида. Изних важнейшими являются липопротеины высокой инизкой плотности, ЛПВП иЛПНП соответственно, связанные сболее низкой ивысокой вероятностью болезней сердца. Вот почему современные анализы крови позволяют измерять нетолько общий уровень холестерина, ноиотдельно количество частиц ЛПВП иЛПНП.

Сразу после публикации данных эпидемиологических исследований в1960-е годы холестерин быстро стал «врагом человечества номер один». Начались поиски препаратов, способных снизить уровень холестерина. Для начала удалось выяснить, как именно холестерин синтезируется ворганизме. Это довольно сложная молекула, иполный синтез состоит изпримерно 30 химических реакций. В1964году химики Конрад Блох иФеодор Линен получили Нобелевские премии зауспешное завершение этой работы. Уже напраздничном банкете втостах нестеснялись ввыражениях: «Ваши открытия должны дать нам оружие против одного изсамых страшных заболеваний. Сдостижениями, как это, некажется фантастикой подумать овременах, когда человечество непросто сможет жить влучших условиях, ноистанет лучше само посебе».

Холестерин может быть получен изеды либо синтезирован внашем организме, главным образом впечени. Количество вещества тщательно контролируется организмом, и,если достаточное количество получается извне, синтез холестерина впечени блокируется. Исследования показали, что ограничение содержания холестерина обеспечивается засчет регулирования работы одного фермента— HMG-CoA

274 ВЗЛОМАТЬ СТАРЕНИЕ

(3-гидрокси-3-метилглютарил-кофермент А-редуктаза). Оказалось, что активность этого белка хорошо коррелирует суровнем холестерина. Кроме того, выяснилось, что больше половины холестерина учеловека вырабатывается организмом, анепоступает спищей. Стало быть, уровень холестерина вкрови человека можно подавить, создав лекарство, блокиру ющее работу только одной молекулярной мишени— HMG-CoA.

Первым достиг успеха Акира Эндо, японский биохимик изфармацевтической корпорации Sankyo, проработавший некоторое время вМедицинском колледже Альберта Эйнштейна вНью-Йорке.

Убиохимиков есть саркастичное изречение: «Грибы немогут бегать». Действительно, вместо того чтобы прятаться отхищников, грибы умеют синтезировать целый арсенал химических соединений, способных подавлять биосинтез критически важных соединений вовраждебных организмах. Акира Эндо был сдетства очарован работами Александра Флеминга, ученого, открывшего первый антибиотик— пенициллин, найденный впродуктах жизнедеятельности плесневого гриба Penicillium notatum.

Врезультате многолетних исследований функции фермента HMG-CoA вприсутствии продуктов секреции различных видов грибов удалось найти молекулу (ML236B, или мевастатин), способную подавить синтез холестерина. Любопытно, что вместо холестерина грибы используют похожую, нонесколько другую молекулу всвоей мембране, апотому могут безопасно для себя подавлять биосинтез холестерина усвоих недругов.

Как илюбая принципиально новая идея, разработка лекарства для подавления синтеза холестерина столкнулась смассой трудностей. Уисследователей вобласти

ОТЛЕЧЕНИЯ КПРЕДОТВРАЩЕНИЮ 275

биотехнологий ибиоинженерии ходит грустная шутка: «Лекарство неможет быть хорошим, если впроцессе разработки его неубили хотябы три раза». Первый раз мевастатин «умер» сразу. Несмотря наочевидную способность подавлять биосинтез холестерина впробирке, новое вещество провалилось виспытаниях накрысах. После двух лет работы иболее 6000 экспериментов удалось лишь показать, что мевастатин снижает уровень холестерина втечение нескольких часов после введения— инеболее того.

Руководство компании потребовало закрыть проект, нов1976году Акира смог убедить коллег ипоставить всвободное отработы время аналогичный эксперимент накурицах. Результат был ошеломля ющим— 50%-ное снижение холестерина после месяца натерапии. Вскоре удалось воспроизвести теже самые положительные результаты вопытах насобаках иобезьянах.

Позже выяснилось, что метаболизм холестерина укрыс, курицы ичеловека значительно отлича ется. Оказалось, что умышей почти нет ЛПНП, азначит, они немогут быть хорошей моделью развития сердечно-сосудистых заболеваний учеловека. Акира Эндо немог знать этого, иостается отдать должное его незаурядным волевым качествам, потребовавшимся для спасения проекта (вбиблиографии ядаю ссылку наисторический обзор

110

, написанный самим Акирой Эндо).

Любопытно, что примерно вэтоже самое время специалисты компании Beecham Pharmaceuticals (ныне GlaxoSmithKline) также обнаружили молекулу, способную снижать синтез холестерина, ввыделениях другого вида грибов. Как ивслучае сгосподином Эндо, им неудалось показать снижения холестерина укрыс, икомпания закрыла проект. Воистину желание сдаться как никогда сильно зачас допобеды (или, как еще говорят, тьма сгущается перед рассветом).

276 ВЗЛОМАТЬ СТАРЕНИЕ

Таким образом, мевастатин пережил свою первую «смерть», иАкире разрешили продолжать работу. В1976году компания инициировала проект под руководством нашего героя иподдержала его необходимыми ресурсами.

Быстро выяснилось, что мевастатин может снижать холестерин иулюдей. Акира предложил доктору Акире Ямамото, практику ющему врачу вуниверситетской больнице вОсаке, испытать препарат набольных наследственной гиперхолестеринемией. Болезнь была известна относительно давно (с1940-х годов) ипроявлялась вдвух формах, взависимости оттого , сколько копий гена LDLR содержало патологическую мутацию. Всамом серьезном случае повышенный уровень холестерина проявляется срождения, иостановка сердца могла произойти уже кпяти годам. Вслучае повреждения только одной издвух копий этого гена болезнь саналогичными симптомами развивалась мягче, нотакже приводила кпреждевременной смерти ввозрасте от35лет.

Вфеврале 1978года, без участия компании Sankyo, Ямамото начал давать 500мг вдень 18-летней пациентке сострой формой наследственной гиперхолестеринемии. Врезультате уровень холестерина удалось снизить сболее чем 1000 допримерно 700 мкг/децилитр (тоесть продемонстрировал снижение суровня 25 мМ/л до17,5 мМ/л при норме 5 мМ/л). Уже через два месяца лечения стали заметны признаки мышечной дистрофии, идоза препарата была снижена до200мг. Втечение следу ющих шести месяцев препарат получили еще восемь пациентов сразными формами заболевания. Всреднем уровень холестерина упал на30% без побочных эффектов. Результаты «партизанского» клинического исследования были опубликованы

111

в1980году.

В о время углубленных доклинических исследований безопасности мевастатина накрысах специалисты-токсикологи

ОТЛЕЧЕНИЯ КПРЕДОТВРАЩЕНИЮ 277

обнаружили кристаллы неизвестного вещества, накапливающиеся впечени насамой большой дозе препарата, ипредположили, что речь идет обопасных веществах. Прошло еще девять месяцев, прежде чем удалось выяснить, что кристаллизуется сам холестерин, который неможет быть токсичным.

Вноябре 1978года Sankyo начала первую, алетом 1979года ивторую фазу клинических исследований препарата, пережившего вторую «смерть». Вовсех 12 больницах, принима ющих участие висследованиях, зарегистрировали значимый положительный эффект препарата без побочных эффектов.

Мевастатин был определенно хорошим лекарством, азначит, настало время «убить» его втретий раз. Вавгусте 1980года компания Sankyo остановила всю дальнейшую работу. Формальной причиной стало то, что вдополнительных исследованиях наживотных (собаках) долговременное применение препарата вогромной дозе вызывало повышение риска онкологических заболеваний (лимфомы). Вместо того чтобы перепроверить результат или выпустить рекомендации обограничении дозы, компания просто прикрыла проект. Акира Эндо втот момент уже неработал вкорпорации, изащитить проект было некому.

Ксчастью, хорошие результаты исследований мевастатина насобаках и обезьянах воодушевили другие компании. В1976году Merck подписала соглашение оконфиденциальности сSankyo иполучила образцы мевастатина иданные экспериментов. Специалисты Merck под руководством Альфреда Альберта смогли подтвердить результаты Эндо иначали собственные разработки. Уже в1979году им удалось найти еще один ингибитор синтеза холестерина, ловастатин, очень близкий похимической структуре кмевастатину.

278 ВЗЛОМАТЬ СТАРЕНИЕ

Вапреле 1980года Merck начала клинические исследования, ноуже через пять месяцев остановила их из-за слухов опроблемах сбезопасностью аналогичного соединения. Как ниудивительно, но,узнав отаком решении компании, FDA настояло (вынеослышались— настояло!) напродолжении клинических испытаний. Врезультате регуляторы заключили соглашение сMerck и разрешили дальнейшие исследования препарата налюдях Скотту Гранди иДэвиду Билхаймеру изТехасского университета иРоджеру Иллингуорту изОрегонского медицинского университета.

К1981году американские исследователи Майкл Браун иДжозеф Голдстайн объяснили молекулярные механизмы биологического действия ингибиторов HMG-CoA ипоказали, что ловастатин способен снижать концентрацию ЛПНП усобак. Уже в1983году Иллингуорт, Гранди, Браун иГолдстайн продемонстрировали снижение ЛПНП вклинических исследованиях налюдях. Одновременно вЯпонии, вуниверситете Каназавы, группа под руководством Хироши Мабучи подтвердила снижение ЛПНП на30% вгруппах пациентов, страда ющих отнаследственной гиперхолестеринемии без значительных побочных эффектов.

Воодушевленн ая результатами клинических исследований, в1984году компания Merck возобновила клинические исследования ловастатина, ауже в1986-м получила регистрацию нового препарата. Это рекорд поскорости согласования препарата иполучения разрешения от американского регулятора. Все остальное, как говорится, теперь история.

Статины стали новым классом лекарств отболезни (повышенный уровень ЛПНП), которой раньше небыло. Вотличие отповышенного давления, высокий уровень холестерина недавал явных симптомов иявлялся «всего лишь» фактором

ОТЛЕЧЕНИЯ КПРЕДОТВРАЩЕНИЮ 279

риска возможных будущих заболеваний. Вэтом смысле статины, как ивакцины более 100лет доэтого, стали средством предотвращения будущего заболевания.

В1986году герои нашего романа Браун иГолдстайн (нонеАкира Эндо) получили Нобелевскую премию заисследования регуляции метаболизма холестерина. Более 30млн человек повсему миру получают один изуже около дюжины статинов. Понекоторым оценкам, как класс медицинских препаратов статины принесли своим создателям свыше $300 млрд изкоторых $30 млрд достались компании Merck. Руководители Sankyo сдались заминуту дорассвета— икомпания упустила лавры первопроходца, стартовав сосвоим правастатином лишь в1989году.

Биотех иэкспоненциальные технологии

Закончим наш раздел про историю медицинских технологий одним крайне обнадежива ющим наблюдением. В2020году вжурнале Nature Reviews Drug Discovery аналитиками Boston Consulting Group (BCG)— одной изведущих консалтин-

112

говых компаний вмире— был опубликован обзор мацевтических разработок запоследние 10лет. Новые данные показывают, что исторический тренд на увеличение стоимости разработки новых лекарств наконец удалось остановить.

Исследователи отмечают несколько причин. Во-первых, впоследние годы происходит более широкое использование генетических данных, что позволило повысить продуктивность научных исследований, получая информацию освязи механизмов действия новых лекарств сразвитием заболеваний учеловека. Посути, речь идет отом, что медицина ибиотехнологии учатся использовать большие

фар-

280 ВЗЛОМАТЬ СТАРЕНИЕ

<<< < Предыдущая 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 2728 / 3628 29 30 31 32 33 34 35 36 > Следующая >>>

Соседние файлы в предмете [НЕСОРТИРОВАННОЕ]