Добавил:

ivanov666 Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.

Вуз:

Башкирский Государственный Аграрный Университет

Предмет:

[НЕСОРТИРОВАННОЕ]

Файл:

Взломать старение почему теперь мы сможем жить дольше

.pdf

Скачиваний:

Добавлен:

06.09.2026

Размер:

1 Мб

Скачать

☆

<<< < Предыдущая 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 1314 / 3614 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 > Следующая >>>

физических ограничений или накопления неустранимых ошибок. Наша жизненная траектория филигранно отточена естественным отбором. Араз так, ответы намногие вопросы должны находиться внаших генах.

Каковоже соотношение между наследуемыми и случайными факторами? Действительно, даже генетически идентичные однояйцевые близнецы неумирают в один день. Араз так, топочему бы непосмотреть на статистику смертности однояйцевых близнецов, тоесть фактически клонов? Такую работу удалось выполнить под руководством американского профессора-геронтолога Джеймса Вопела в1996году55.

Под наблюдение попали лица, рожденные всемьях коренных жителей Дании с1890 по1900год идостигшие возраста 15лет, включая 2718 пар близнецов. Посостоянию на1994год все участники исследования уже умерли. Чтобы отделить генетические эффекты отфакторов среды ивоспитания, отдельно рассматривались близнецы, прожива ющие водной иразных семьях, атакже генетически идентичные близнецы иих единокровные, ногенетически отличные братья исестры, прожива ющие втехже семьях.

Оказалось, что моменты смерти генетически идентичных близнецов всреднем иправда оказались ближе друг кдругу, чем вслучайной паре людей. Статистический анализ показал, что генетические факторы объясняют всего лишь 26 и23% вариабельности продолжительности жизни умужчин иженщин соответственно. Таким образом, покрайней мере для большинства датчан, вклад факторов окружа ющей среды иобраза жизни впродолжительность последней оказался важнее, чем влияние наследственности.

Неожиданно низкое влияние генетики напродолжительность жизни говорит опластичности старения. Результат

НИТИ СУДЬБЫ 131

может даже разочаровывать: раз вчеловеческой популяции нет счастливчиков суникальной комбинацией генов, неоткуда «списать» правильный ответ, иными словами, будет трудно илиже попросту невозможно найти тот самый «ген долголетия» для использования вмедицинских целях.

Подтверждается обратное предположение отом, что старение— это нерезультат работы одной какой-то специализированной системы сосвоим набором генов. Скорее старение— это побочный, ночрезвычайно эволюционно полезный эффект настроек множества механизмов, каждый изкоторых жизненно необходим для сиюминутного выживания иконкурирует задоступный баланс энергии. Если так, тодолжно существовать значительное количество генов, положительно иотрицательно влия ющих надолголетие. Вдостаточно большой группе людей такие генетические варианты должны былибы встречаться независимо друг отдруга, апотому столь разнонаправленные эффекты будут компенсироваться. Врезультате всреднем вклад генетики вдолголетие может оказаться малым. Араз так, нам необходимо научиться находить гены, независимо связанные состарением.

Мутанты-долгожители влаборатории

Вспоминая примеры пренебрежимого старения, можно предположить, что, раз ужчеловек уже находится навершине пищевой цепочки, нам потребуется «всего лишь» десяток миллионов лет комфортной эволюции для настройки сотнидругой генов ради замедления и,быть может, даже полной остановки старения. Трудно себе представить, что подобно го эффекта можно былобы добиться врезультате медицинского вмешательства.

132 ВЗЛОМАТЬ СТАРЕНИЕ

Расшифровка геномов человека иживотных ипоявление средств генной инженерии позволили влабораторных условиях создавать организмы сновыми свойствами. Появилась возможность выяснить напрямую эффекты вмешательства вработу каждого изгенов напродолжительность жизни.

Чаще, чем мышей и,ужконечно, обезьян или людей, вкачестве модельных организмов вэкспериментах выбирают дрожжи, круглых червей или мух дрозофил. Впервую очередь потому, что эти небольшие организмы живут очень недолго (все строго позакону связи между размером идолголетием)— неделя, три недели, два-три месяца, что позволяет быстро проверять любую гипотезу.

Например, выяснилось, что нокаут (выключение) отдельных генов может увеличить продолжительность жизни дрожжей надесятки процентов. Рекорд был установлен профессором Вальтером Лонго изУниверситета Южной Калифорнии в2008году, когда нокаутом двух генов (каждый изкоторых имеет аналоги учеловека) иограничением питания удалось продлить жизнь дрожжам в10 (!) раз56.

Этот выда ющийся результат многие восприняли соскепсисом. Бактерии или раковые клетки способны размножаться практически неограниченно. Что стого, что удалось сделать чрезвычайно долгоживущим одноклеточный организм? Тем более если речь идет огрибах! Для тех, кто, как ия,плохо учился вшколе, напомню: дрожжи являются одноклеточными грибами.

Окей, переместимся измира одноклеточных вцарство животных. Как говорил лауреат Нобелевской премии биолог Сидней Бреннер, настоящим подарком науке отприроды являются круглые черви (нематоды), особенно нематоды C. elegans. Животные были впервые описаны французским зоологом Эмилем Мопа в1900году ипод микроскопом

НИТИ СУДЬБЫ 133

напоминали «элегантный стержень или прут». Эпитет «элегантность», должно быть, редко применяется кчервям, ноназвание прижилось.

Нематоды оказались чрезвычайно удобной системой для лабораторных исследований игенетических интервенций. Они очень маленькие ( 1 мм), неопасны для человека имогут жить влабораторных условиях, питаясь микроорганизмами. Большинство клеток нематоды неделится вовзрослом состоянии. Представители этого вида бывают двух типов— гермафродиты исамцы (последние встречаются редко, одиндва самца на1000 червей).

Это небольшие, ноуже достаточно сложные организмы. Каждая особь состоит изпримерно 1000 клеток (959 клеток угермафродитов и1031— усамцов), развивается изяйца (состоящего всего изчетырех клеток), проходит стадию личинки, стареет иумирает, проживая, взависимости отусловий эксперимента, около 20 дней.

Профессор Роберт Шмуклер Рис изУниверситета Арканзаса отмечает, что первоначально интерес кисследованию нематод был вызван наличием достаточно развитой нервной системы, насчитыва юще й 302 нервны е клетки (нейрона). Предполагалось, что современем можно будет проследить взаимосвязи между всеми нейронами ивпервые построить модель поведения для живого организма.

Засухой формулировкой скрывается давняя мечта трансгуманистов— загрузить сознание живого существа вкомпьютер. Еслибы такое стало возможным, тоцифровая копия нервной системы смоглабы обрести потенциально вечную жизнь вкомпьютере. При этом даже непришлосьбы решать проблему старения.

Коннектом (точная карта связей между всеми нейронами организма) червя впервые был получен в1986году. В2019-м

134 ВЗЛОМАТЬ СТАРЕНИЕ

вжурнале Nature опубликованы ивовсе «сексистские» исследования: сравнительные коннектомы самцов исамок показывают, что механика принятия решений может быть различной упредставителей разных полов.

Прошли годы, мы многое поняли про устройство нервной системы червя, нополной компьютерной модели— червя ввиртуальном мире— построить досих пор неудалось. Цифровое бессмертие врезультате переселения даже примитивного животного вэлектронную копию пока остается вобласти фантастики.

Зато выяснилось, как много процессов, напрямую относящихся кбиологии изаболеваниям человека, можно изучать наC. elegans: эмбриональное ипостэмбриональное развитие, функции нервной системы, клеточную смерть, нейродегенеративные заболевания (да-да, черви могут страдать болезнью Альцгеймера), поведение, циркадные ритмы исон.

Исследования старения укруглых червей уже в1983году дали первый пример мутации, значительно увеличива ющей продолжительность жизни. В1988году Дэвид Фридман иТомас Джонсон изКалифорнийского университета вИрвайне установили, что мутация ген а age-1 приводит кувеличению продолжительности жизни на60% независимо отограничения калорий57. Впоследствии выяснилось, что ген age-1 кодирует фермент (киназу) PI3K, который, пусть ивизмененной современ последнего общего предка форме, выполняет сходные функции иучервя, иумухи, иучеловека.

Еще через пять лет после открытия Джонсона Синтия Кеньон изКалифорнийского университета вСан-Франциско обнаружила, что мутация еще водном гене, daf-2, удваивает продолжительность жизни круглых червей при определенной температуре58. При этом вэкспериментах Кеньон нематоды сохраняли плодовитость, свойственную молодому организму,

НИТИ СУДЬБЫ 135

всю свою долгую жизнь, хотя раньше считалось, что увеличение продолжительности жизни возможно только засчет сокращения репродуктивной способности.

Укруглых червей ген daf-2 кодирует уже знакомый нам погенетическим исследованиям долгоживущих летучих мышей рецептор инсулиноподобного фактора роста IGF-1. Это древнейший ген, существовавший еще уобщего предка мух, червей ичеловека. Совпадение аминокислотной последовательности рецептора червя ичеловека составляет примерно 30%.

В2008 году вэкспериментах Роберта Шмуклера Риса были отключены гены age-1, что привело кувеличению продолжительности жизни вразы. Потомкам этих червей удавалось прожить в10 раз дольше, чем представителям дикого типа без генетической модификации. Правда, черви-рекордсмены оказались стерильными, тоесть мы имеем дело сэкстремальным случаем неотении: развитие замедлено настолько, что смерть наступает додостижения половозрелого возраста. Трудно себе представить, чтобы такое экстремальное долголетие моглобы стать полезным эволюционным преимуществом. Тем неменее влаборатории это досих пор непревзойденный рекорд посозданию животных сувеличенной продолжительностью жизни врезультате изменения функции одного гена (абсолютный рекорд продления жизни червям врезультате комбинации лекарственных воздействий намомент написания книги удерживается уотметки 500%).

Все перечисленные эксперименты показывают, что, несмотря наочевидную сложность такого явления, как старение, большие успехи вделе долголетия можно получить, воздействуя наработу всего лишь одного гена. Вначале 2000-х годов эндокринолог Анджей Бартке изУниверситета Южного Иллинойса установил, что карликовая мышь— мутант

136 ВЗЛОМАТЬ СТАРЕНИЕ

сотсутству ющим геном, кодиру ющим гормон роста, живет

почти вдва раза дольше, обычной мыши

Практически все герои этого раздела продолжают активные исследования ипомогают разработкам лекарств против старения. ИРоберт Шмуклер Рис, иАнджей Бартке входят внаучный совет нашей компании Gero. Синтия Кеньон работает вкомпании Calico— дочке Google, поставившей, согласно обложке журнала Time, задачу решить проблему смерти60.

Запоследние годы скептиков, сомнева ющихся впластичности старения, поубавилось. Носильные аргументы уних пока есть. Признаемся, что вкаждом изперечисленных случаев экстремально долгой жизни речь идет омутации или нокауте гена дорождения. Для людей это означалобы, что увеличение продолжительности жизни возможно только употомства, рожденного врезультате экстракорпорального оплодотворения (ЭКО). Нестоит, наверное, долго расписывать, сколько технических неудобств иэтических вопросов таит всебе такая технология.

Генная инженерия возможна, впринципе, идля взрослого организма. Учеловека речь шлабы отак называемой генетической терапии, когда специально созданные вирусные частицы доставляют необходимый генетический материал (векторы) вклетки живого человека. Досих пор успешные клинические испытания прошли только препараты, работающие вклетках печени, нотеоретически потенциал уметода отличный.

Генетические терапии представляют собой передний край биотехнологической промышленности. Достаточно вспомнить, как быстро разработали вакцину против COVID-19, представля ющую собой «добрый» вирус— носитель одного извирусных генов. Врезультате заражения клеток организма начинается производство вирусного белка ипроисходит

НИТИ СУДЬБЫ 137

знакомство иммунной системы пациента свирусом. Врезультате возникает иммунитет, способный защитить человека иотнастоящей инфекции.

Однако замена/удаление гена— необратимая процедура. Потребуется значительная уверенность вбезопасности технологии, чтобы проверить генную терапию против старения налюдях. Метод клинически испытывают восновном против заболеваний, связанных сповреждением конкретных генов, посути— против очевидных генетических уродств.

Генная терапия обещает излечить тяжелые наследственные заболевания, причем неодно изних. Технология должна быть применима для лечения практически любой такой болезни— необходимо лишь менять гены, намодификацию работы которых направлено лечение. В2019году вСША ив2020году вЕвропе зарегистрировано лекарство «Золгенсма» откомпании Novartis, способное вылечить спинальную мышечную атрофию. Один укол препарата стоит $2,125млн норазве это много, если речь идет овозвращении ребенка кнормальной жизни?

Современем цены налекарства нового типа будут падать. Стехнологической точки зрения уже ясно, что широкое применение генетических манипуляций совзрослыми людьми это лишь вопрос времени. Дело замалым: найти гены снаибольшим влиянием наскорость старения.

Мутанты-долгожители среди нас

Инвестор и филантроп Ирвинг Кан умер в2015году, адоэтого был самым старым брокером наУолл-стрит. Он родился в1905году, начал работу набирже еще в1929-м, как раз перед Великой депрессией. Стех пор брокер продолжал работать даже после того, как отпраздновал 100-й день

138 ВЗЛОМАТЬ СТАРЕНИЕ

рождения. Что еще более удивительно, обе сестры Ирвина Кана прожили больше 100лет, оставаясь, насколько это, конечно, возможно, вдобром здравии итвердой памяти.

Профессор Нир Барзилай, врач-эндокринолог, один изсамых влиятельных исследователей старения ибиотех-предприниматель, вовремя своих публичных выступлений рассказывает ознакомстве ссемейством Канов. Старшая сестра Ирвина Хелен Райхерт умерла незадолго досвоего 110-го дня рождения иоставалась курильщицей напротяжении более 80лет. Навопрос отом, известноли ей овреде этой привычки инепредупреждалили ее врачи онеобходимости бросить, женщина улыбалась иотвечала, что да,конечно, предупреждали, все четыре моих доктора. Новсе они, ксожалению, уже умерли.

История про целое семейство долгожителей, достигших возраста 100лет, звучит невероятно. Однако никому изродственников неудалось стать супердолгожителем ипреодолеть отметку 110лет. Покаким-то причинам этот рубеж чрезвычайно трудно преодолеть представителям нашего вида (согласно статистике— один шанс напримерно 20млн человек). Национальный центр статистики здравоохранения США сообщал о72 197 жителях старше 100лет (данные на2014год61), аграждан старше 110лет исследователи изМедицинской школы Бостонского университета насчитали всего 130 (данные на2015 год62).

Попробуем разобраться, что требуется, чтобы прожить 110лет или больше. Можноли считать, что речь идет обуникальной генетике? Или долголетие может быть достигнуто засчет здорового образа жизни? Поможетли тут следование какому-то плану или все решает случай?

Самым драматическим примером генетических факторов, связанных сдолголетием, является редкое (один случай примерно на18млн родов) генетическое заболевание прогерия,

НИТИ СУДЬБЫ 139

или болезнь Хатчинсона–Гилфорда. Впереводе сгреческого «прогерия»— это вбуквальном смысле «преждевременное старение». Несмотря наточто болезнь связана сгенами, она неявляется впрямом смысле наследуемой. Проблема возникает врезультате спонтанной мутации— повреждения гена LMNA, кодиру ющего белок ламин А/С. «Сломанный» ген просто неможет быть передан понаследству: большинство детей спрогерией недоживают до13лет.

Неудивительно, что исследования болезни Хатчинсона– Гилфорда привлекают внимание специалистов-геронтологов. Вклинических условиях для лечения прогерии испытывают вчисле прочих иперспективные препараты против старения человека. Так, например, вСША набирают пациентов для исследования комбинации лекарств, куда входит, вчастности, эверолимус, препарат— аналог рапамицина. Вконце 2020года вСША закончились клинические испытания изарегистрирован препарат лонафарниб— ингибитор фарнезилтрансферазы против болезни Хатчинсона–Гилфорда. Эверолимус всочетании слонафарнибом увеличивали продолжительность жизни модельных организмов.

Скептики резонно возражают, что вдохновля ющие результаты влечении больных стяжелыми заболеваниями, пусть даже ипохожими внешне настарение, пусть даже ипрепаратами, способными затормозить старение улабораторных животных, едвали можно экстраполировать намиллиарды обычных граждан. Вконце концов, вылечить тяжелое генетическое заболевание— это не тоже самое, что пытаться улучшить здоровье человека сверх «положенной отприроды нормы».

Интересным ипозитивным— разумеется, только вконтексте нашего повествования остарении— примером является другое редкое генетическое заболевание— синдром

140 ВЗЛОМАТЬ СТАРЕНИЕ

<<< < Предыдущая 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 1314 / 3614 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 > Следующая >>>

Соседние файлы в предмете [НЕСОРТИРОВАННОЕ]