Добавил:

ivanov666 Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.

Вуз:

Башкирский Государственный Аграрный Университет

Предмет:

[НЕСОРТИРОВАННОЕ]

Файл:

Взломать старение почему теперь мы сможем жить дольше

.pdf

Скачиваний:

Добавлен:

06.09.2026

Размер:

1 Мб

Скачать

☆

<<< < Предыдущая 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 1516 / 3616 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 > Следующая >>>

что APOE— ген, имеющий значение при старении. Хотя ванализе Джоши 10–20-кратное увеличение риска деменции для носителей двух аллелей APO E e4 превращается вовсего лишь 10%-ное увеличение риска смерти отвсех причин, качественно ситуация выглядит так, как еслибы результат действия гена APOEe4 порождал дисфункцию ихроническую нагрузку навсе системы организма, достаточную для повышения риска одной изболезней инебольшого снижения продолжительности жизни.

Сгеном APOE нам «повезло» больше, чем с BRCA. Покрайней мере сейчас известно куда меньше связанных состарением или болезнями вариантов. Вот почему каждый изних определяется популярными ДНК-микрочипами, апотому компания 23andMe ивсе аналогичные сервисы позволяют узнать, какой изгенетических вариантов довелось унаследовать вам.

Мой отчет из23andMe показал, что вгенетическую лотерею яневыиграл: уменя одна изкопий этого гена— как раз изоформа е4. Получив возможность посмотреть нарезультаты генотипирования родителей, ядаже знаю, откого какой изгенетических вариантов получил (несмейтесь, именно так физтехи изучают генетику напрактике!). Иянерасстроен. Это ничтожный риск. Знание— сила, инасамом деле уменя есть еще две причины беспокоиться мало. Расчеты Питера Джоши показывают, что связь гена идолголетия наблюдается восновном уженщин инепроявляется до60–70лет.

Любопытно, что гены, связанные спродолжительностью жизни, часто оказывались связаны и сакадемической успеваемостью. Итут непросто разобраться вприроде причинно-следственных связей: наличие диплома колледжа, университета или научной степени могут быть признаками социального положения, доходов, азначит, идоступа ксамой

НИТИ СУДЬБЫ 151

современной медицине и,как следствие, большей продолжительности жизни.

Вполне возможно, что существует иобратная связь: теже гены, что кодируют скорость развития ребенка вдетстве, заставляют кого-то изнас тратить больше времени наобучение итем самым определяют втом числе икарьерные возможности. Одновременно теже гены могут, задерживая развитие, увеличивать продолжительность жизни. Вэтом смысле современные генетические исследования указывают наконкретные молекулярные механизмы неотении (замедления развития) учеловека— той самой «сверхспособности» нашего вида, позволя ющей увеличить время для обучения иобщественной адаптации, авкачестве побочного эффекта приводящей кувеличению продолжительности жизни.

Бизнес нагенах

Расшифровка первого генома формально обошлась человечеству встоимость всей программы— $2,7 млрд. Фрэнсис Коллинз, руководитель программы «Геном человека», в2000году предсказывал, что стоимость расшифровки генома упадет ниже $100 к2030году. Уже в2007году стоимость упала допримерно $1млн ипродолжала экспоненциально сокращаться. Ацель в$1000 была достигнута в2014году, иуже всентябре 2019года было объявлено обинициативе стоимостью £200млн , ставящей своей задач ей полную расшифровку геномов 450 000 участников UK Biobank (200 000 геномов стали доступны для исследователей вконце 2020года).

Расшифровка генома уже принесла первые практические результаты. Недавно вСША зарегистрирован препарат «Пралуэнт » (алирокумаб) для снижения холестерина малой плотности, принадлежащий кклассу лекарств сновым

152 ВЗЛОМАТЬ СТАРЕНИЕ

механизмом действия: ингибиторов белка— продукта гена PCSK9. Препарат представляет собой терапевтическое моноклональное антитело ипредназначено для людей сочень высоким риском смерти врезультате сердечно-сосудистых заболеваний.

Связь гена PCSK9 сболезнью была выявлена в2003году, когда обнаружилось, что определенные мутации вэтом гене вызывают повышенный уровень «плохого» холестерина низкой плотности (LDL). Это открытие иего экспериментальное подтверждение вживотных моделях вызвало «гонку вооружений» среди биотех-компаний игигантов фармацевтической промышленности. Предполагалось, что рынок такого типа препаратов может составлять $10 млрд вгод.

Алирокумаб был разработан компанией Regeneron, получил разрешение наклинические исследование в2007году, азарегистрирован совместно Regeneron иSanoﬁ в2015-м. В2019-м появились данные отом, что лекарство снижает риски смерти отинфаркта иинсульта на14 и27% соответственно. Что еще важнее, упациентов, принимавших его, на15% снизились риски смерти отвсех прочих причин. Таким образом, алирокумаб оказался первым иззарегистрированных препаратов, замедля ющих развитие сразу нескольких хронических заболеваний и,следовательно, действу ющих против фундаментальных механизмов старения.

Мы понимаем, что снижение рисков даже на10–30%— это значимый, нонебольшой вклад впродолжительность жизни человека (напомню, что риск смерти растет на100% каждые следу ющие 8лет жизни). Это значит, рост вероятности смерти врезультате старения быстро отыгрывает небольшое снижение смертности врезультате действия препарата иобщий эффект ограничен одним–тремя годами жизни.

НИТИ СУДЬБЫ 153

История разработки икоммерческая судьба ингибиторов PCSK9 еще раз иллюстрируют сложность идороговизну создания современных лекарств. Между разрешением наклинические испытания ирегистрацией препарата прошло восемь лет, а виспытаниях приняли участие многие тысячи пациентов.

Ожидания рынка в$10 млрд вгод для каждого изпрепаратов тоже пока невоплотился вреальность: « Репата » (эволокумаб), ингибитор PCSK9 от компании Amgen, реализуется менее чем на$1 млрд вгод. Алирокумаба продается еще меньше. Любопытно тем неменее, что даже 15%-ное снижение смертности врезультате применения нового лекарства ведет кзначительному росту его продаж. Аэто значит, что препарат свыраженным эффектом против старения вполне сможет стать блокбастер-лекарством (тоесть приносящим более чем $1 млрд вгод своему производителю).

Расшифровка генома человека ипоявление больших биобанков, объединя ющих клинические игенетические данные сотен тысяч человек, должны дать возможность разрабатывать новые лекарства для человека, ведь многие наши хронические болезни отличаются отпохожих болезней лабораторных животных.

Именно это предположение легло воснову бизнес-планов компаний, предлага ющих свои генетические тесты широким массам. Точные цифры получить сложно, нопредполагается, что к2019году было расшифровано более 26млн геномов. Восновном речь идет орезультатах анализов компаний 23andMe иAncestry, побольшей части вСША.

Чем больше вокруг генотипированных пациентов или просто любопытных граждан, тем точнее становятся предсказания ученых. Однако главное обещание компаний, предоставля ющих услуги погенетическому тестированию,

154 ВЗЛОМАТЬ СТАРЕНИЕ

выполнить неудается— все медицинские предсказания для большинства потребителей оказались крайне приблизительными.

Дело втом, что дешевый потребительский тест— это результат компромисса. Вместо того чтобы читать все миллиарды букв генетического кода, микрочипы считывают информацию вовполне определенных местах— там, где изменения вгенетическом коде происходят чаще всего.

Ситуация похожа наставшую легендарной историю времен Второй мировой войны опопытках усилить защиту бомбардировщиков путем бронирования уязвимых мест накорпусах самолетов. Военные считали, что нужно усилить защиту впервую очередь там, где было больше всего пробоин отпопаданий осколков зенитных снарядов. Статистик Абрахам Вальд обратил внимание нато, что это былобы грубой ошибкой. Насамом деле самолеты, получившие самые опасные повреждения, невернулись сбоевых вылетов, апробоины, полученные уцелевшими самолетами, непомешали им добраться доаэродромов базирования, апотому усиливать защиту надо было впервую очередь неповрежденных элементов конструкции. Аналогичным образом широкое распространение касок вовремя Первой мировой войны привело крезкому увеличению госпитализаций сранениями вголову (раньше ранение внезащищенную голову означало верную смерть наполе боя).

Абсолютно аналогичная ситуация складывается ивгеноме человека, подверга ющемся «случайной» бомбардировке поврежда ющими мутациями. Часто встреча ющиеся мутации потому ичасты, что скорее говорят овашем цвете глаз иформе носа, авовсе неоключевых показателях здоровья.

Вот почему предлагаемые нарынке результаты генетических анализов до сих пор можно отнести скорее

НИТИ СУДЬБЫ 155

кразвлекательной генетике. Основной ценностью для клиентов компании, по-видимому, были немедицинские предсказания, апредположения обистории миграции ивозможных дальних родственниках. Предполагается, что компания Ancestry соберет данные свыше 100млн человек. Вавгусте 2020года компанию купили за$4,7 млрд.

Использование генетической информации вгенеалогических целях особенно важно для американских клиентов, так как практически все жители страны так или иначе являются потомками иммигрантов, предки нынешних американцев часто меняли место жительства, азначит, установить подробности семейной истории подокументам практически невозможно. Среди 1200 моих дальних родственников, найденных компанией 23andMe, 370 открыли информацию оместе жительства итолько 32 изних проживают вЕвропе.

При этом понятие «родственник» трактуется очень широко: чтобы получить оповещение, достаточно иметь науровне четверти процента общих генетических вариантов сновыми клиентами сервисов. Тем неменее мне удалось пополнить семейную историю нетривиальной информацией обобщих предках моей семьи ижителя Канады, разделяющего сомной около 1% генетических маркеров. Этот уровень генетического родства отвечает горизонту примерно в100лет (общий прапрадед).

Впоследнее время кпроблемам индустрии добавилась еще итревога относительно защиты ииспользования персональных данных. Участились случаи использования генетической информации правоохранительными органами, ав2019году поступил ипрямой запрет нагенотипирование отряда правительственных агентств (например, отМинистерства обороны США).

156 ВЗЛОМАТЬ СТАРЕНИЕ

Для определения рисков отдельных заболеваний сдиагностической, ане«развлекательной» точностью приходится делать специальные тесты. Например, вСША компания Myriad Genetics продает тест, включа ющий всебя подробный анализ последовательностей генов BRCA иопределя ющий генетическую предрасположенность квозникновению (10-летний риск) онкологических идругих заболеваний. Наследу ющем витке технологий ситуация изменится еще раз— когда рынок завоюет технология генотипирования нового поколения— полногеномное секвенирование.

Расшифровать свой геном возможно ивРоссии. Компания «Атлас» проводит анализ выделенной изслюны ДНК, используя технологию ДНК-микрочипов, которая позволяет исследовать порядка 700 000 генетических вариантов (SNP). Вотличие от23andMe, генетический тест «Атлас» предоставляет больше информации опризнаках, связанных создоровьем. В2019году запущены услуги полногеномного генетического анализа. Этот тест уже базируется натехнологии секвенирования следу ющего поколения иисследует многие миллионы участков вгеноме, предоставляя информацию фактически обо всей доступной внастоящий момент кинтерпретации генетической информации.

Genotek первым вРоссии (в2014году) стал оказывать услуги пополному секвенированию генома. Компани я провод ит генетические исследования для научно-исследовательских институтов, ДНК-исследования для медицинской диагностики редких наследственных заболеваний, для планирования здоровой беременности, ДНК-тесты, выявляющие предрасположенности кмультифакторным заболеваниям, ДНК-анализы, позволя ющие найти родственников, определить происхождение человека иего этнические корни, атакже генетические исследования для определения

НИТИ СУДЬБЫ 157

предрасположенностей, связанных соспортом, особенностей метаболизма ит. д. Genotek сотрудничает склиниками из71 страны: выявляет хромосомные патологии пациентов, проводит диагностику редких наследственных заболеваний, неинвазивные пренатальные генетические тесты идругое. Компания использует технологию ДНК-микрочипов.

Старение инакопление мутаций

Мир нестоит наместе, иуже следу ющее поколение технологий секвенирования позволяет добиться практически полной расшифровки генома, азначит, ивыявлять влияние очень редких генетических вариантов наздоровье человека. Попонятным причинам самую важную ичаще негативную роль играют мутации, связанные спотерей функции гена. Современем такие повреждения «убираются» изгенома человека врезультате естественного отбора.

Интуитивно понятно, что скорость исчезновения «вредных» мутаций тем больше, чем сильнее связь повреждения гена издоровья или способности продолжить род. Это рассуждение подтверждается отдельными наблюдениями. Так, например, частота поврежда ющих аллелей действительно обратно пропорциональна эффекту генов, связанных сриском диабета 2-г о типа.

Возрастание числа мутаций, связанных спотерей функции генов, повышает риски шизофрении, эпилепсии, аутизма, атакже так называемых сложных болезней или наследственных признаков, тоесть состояний, очевидно несвязанных сповреждением какого-то одного изгенов. В2020году специалисты крупнейшей фармацевтической компании BMS иЙельского университета показали, что число унаследованных мутаций вгенах, связанных сриском онкологических

158 ВЗЛОМАТЬ СТАРЕНИЕ

заболеваний, пропорционально снижает возраст возникновения опухоли.

В2019году профессор Гарвардской медицинской школы Вадим Гладышев предложил изучить связь редких мутаций идолголетия. Для этого наряду сгеномами изUK Biobank мы использовали генетические последовательности изеще одной когорты: посмертно секвенированных жителей Англии ввозрасте 16–105лет. Результаты нашей работы опублико-

ваны вжурнале eLife в2020году

Выяснилось, что каждый изнас является носителем десятков генов спрактически гарантированной потерей своей функции. Генетический код устроен так, что самые напервый взгляд незначительные повреждения могут ивовсе воспрепятствовать трансляции, азначит, вконечном итоге синтезу белка.

Ноненужно беспокоиться! Во-первых, общее число генов крайне велико (поразным данным, всего примерно 20 000 генов). Во-вторых, вбольшинстве случаев (заисключением генов, находящихся намужской хромосоме) каждый геном содержит две копии генов, происходящих соответственно откаждого изродителей. Так как речь идет окрайне редких мутациях, вероятность одновременного повреждения каждой изкопий крайне мала, ипотому вбольшинстве случаев укаждого изнас есть хотябы одна работоспособная версия гена.

Выяснилось, что 90% человеческих генов хотябы иногда, пусть ивнашей очень ограниченной выборке, содержат поврежда ющие мутации. Оставшиесяже гены получаются какбы «неприкасаемыми». Таким образом, поврежда ющие мутации вэтих генах трудно обнаружить впопуляции, араз так, тоэти гены являются критическими для развития издоровья человека. Речь, конечно, неидет отом, что генетическая последовательность вопределенных районах генома

НИТИ СУДЬБЫ 159

сделана изособого материала или оказывается особенно прочной всилу каких-то других причин. Просто всякий раз, когда критическое повреждение затрагивает один изтаких жизненно важных генов, человеческий организм просто невсостоянии развиться идожить довозраста сбора образцов (начиная с40лет) вбиобанк.

Оказалось, что большинство мутаций, атакже общее число критических мутаций вгеноме никак несвязаны спродолжительностью жизни. Однако, как только мы посмотрели насамые редкие поврежда ющие мутации (счастотой менее одной сотой процента), выяснилось, что общее число редчайших генетических повреждений пропорционально снижает продолжительность жизни иассоциировано сувеличенным риском возраст зависимых заболеваний. Как ивслучае сбомбардировщиками, именно редкие генетические повреждения говорят нам многое огенах, связанных сконтролем продолжительности жизни .

Вкаждом изнас примерно пять мутаций такого рода, вболее половине случаев таких генов оказывается отдвух довосьми. Разница продолжительности жизни награнице такого распределения, тоесть между счастливчиками, кто выиграл вгенетическую лотерею, итеми, кому повезло меньше, составляет, согласно нашим оценкам, примерно полтора года. Мы проверили, что полное число поврежденных генов пусть ислабее, нотакже связано свозрастом смерти матерей, нонеотцов участников UKB.

Напервый взгляд, обнаруженный эффект редких мутаций кажется незначительным. Куда более интересный вывод можно получить, заметив, что влияние самых тяжелых генетических повреждений напродолжительность жизни позволяет математически отвергнуть теорию отом, что старение является результатом накопления мутаций.

160 ВЗЛОМАТЬ СТАРЕНИЕ

<<< < Предыдущая 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 1516 / 3616 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 > Следующая >>>

Соседние файлы в предмете [НЕСОРТИРОВАННОЕ]