Добавил:
ivanov666
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Взломать старение почему теперь мы сможем жить дольше
.pdf
синтезированных молекул ворганизме также, как ивнашем
прежнем примере асимметричного деления одноклеточных
животных. Ничего изэтого небылобы возможно, еслибы,
например, старение возникало благодаря накоплению неисправимых генетических мутаций.
Эксперименты пообмену кровью между молодыми истарыми животными потому иважны, что показывают принципиальную возможность омоложения организма врезультате направленного терапевтического воздействия. Способ
вданном случае выглядит архаичным: лаборатории ибиотехнологические компании (включая Alkahest) стремятся
выявить определенные молекулярные факторы, содержащиеся вкрови человека иответственные заположительные
эффекты переливания крови.
Компания Elevian, созданная в2017году, вдохновляется
геропротекторными эффектами так называемого дифференцировочного фактора роста GDF11, уровень которого снижается свозрастом учеловека иживотных. В2019-м ив2020-м
компания привлекла инвестиции для проведения клинических исследований последствий отвведения GDF11 для стимулирования нейрогенеза упациентов, переживших инсульт.
В2019году наша компания Gero продемонстрировала
увеличение продолжительности жизни (задержку смертности
вэкспериментах сочень старыми животными), уменьшение
количества сенесцентных (поврежденных иограниченно работоспособных) клеток иулучшение когнитивных способностей инейропластичности врезультате однократной (!)
инъекции антител, подавля ющих функцию фактора крови,
уровень которого , наоборот, повышается свозрастом. Функциональные имолекулярные улучшения состояния животных
сохранялись ичерез два месяца после экспериментального
медицинского вмешательства. Это значит, что результатом
ЗОВ КРОВИ 211

эксперимента стало омоложение— причем неврезультате
полного переливания крови, аблагодаря воздействию всего
лишь наодну молекулярную мишень.
Будущее уже наступило, просто, как любят выражаться
вКремниевой долине, несразу повсюду. Опыты наживотных ипервые медицинские эксперименты показывают, что
представления остарении как принципиально необратимых изменениях неможет соответствовать действительности. Все, что незапрещено, разрешено, аэто значит, что уже
вближайшие годы будут испытаны ивведены вмедицинскую практику принципиально разные лекарства, способные
обратить старение вспять.
Что мы узнали?
Стратегии достижения пренебрежимого старения,
•
предложенные Обри ди Греем в2005году, положили
начало тектоническому сдвигу вотношении человечества кпроблеме старости. Подобная тема утратила
статус маргинальной, аобсуждение ее перешло впрактическую плоскость.
Русские ученые ифилософы XIX иXXвеков испове-
•
довали идеи трансгуманизма, когда это еще небыло
модным. Есть масса способов остановить или даже обратить вспять старение, поэтому нас недолжно удивлять, что разные научные коллективы сфокусированы
наразных задачах.

Как измерить старение?
Вфильме 2011года «Время» (InTime) показан мир антиутопии, где люди будущего генетически модифицировали
организм так, что старение прекращается смомента достижения 25-летия, ноукаждого враспоряжении ограниченный
запас жизненного времени. Время, оста ющееся досмерти,
отображалось навстроенном индикаторе наруке ислужило
универсальной валютой («Время— деньги»). Фитнес-браслеты исмарт-часы, которые мы носим наруках сегодня, пока
неспособны ксудьбоносным предсказаниям, нопосути
уже стали частью большого плана. Конвергенция технологий сбора ихранения больших биомедицинских данных,
искусственный интеллект имассовое применение новейших сенсоров ицифровых технологий вмедицине создают
условия для непрерывного наблюдения засостоянием здоровья человека.
Задайте себе вопрос: когда может появиться терапия,
продлева ющая жизнь на200лет? Единственный правильный ответ— минимум через 200лет. Именно столько времени нужно, чтобы доказать обещанный результат впрямом
эксперименте. Иэто при условии, что экспериментальное
лекарственное средство уже есть вналичии.
213

Цифра 200 вмоем примере насамом деле нетак ужсущественна. Даже достижение, напервый взгляд, скромного
результата в5–10лет жизни требует многолетних исследований. Абсурдность ситуации будет ясна еще лучше, если
вспомнить, что напрактике процесс достижения цели требует многочисленных итераций иулучшений.
Досих пор мы использовали, пожалуй, самое бесспорное впрактическом смысле определение: старение— это
экспоненциальное увеличение свозрастом риска возрастзависимых заболеваний исмерти отвсех причин. Выбор такого определения позволяет быть предельно объективным.
Диагнозы, связанные схроническими болезнями, могут меняться, как это ипроисходило напротяжении последних десятилетий. Смерть, напротив, пока еще остается объективно
трактуемым событием вжизни человека.
В то же время человек неможет быть наполовину живым инаполовину мертвым. Поэтому такие величины, как
смертность или среднее время жизни, несуществуют для
одного человека— это свойства популяций. Напрактике
хотелосьбы иметь возможность заранее (видеале— задолго) донаступления смерти организма количественно
оценивать прогресс или даже скорость процесса старения.
Давайте посмотрим, как возрастные изменения ворганизме навсех уровнях, от клеточного состава или биохимии крови домедленных изменений черт лица, могут
быть использованы для определения объективного или
«биологического» возраста или скорости старения. Поговорим про большие медицинские данные, искусственный
интеллект ирезультаты больших популяционных исследований, выявля ющих влияние стресса ипривычек на процесс старения.
214 ВЗЛОМАТЬ СТАРЕНИЕ

Признаки старения
Существует масса показателей организма, изменя ющихся
свозрастом. Каждый изних впринципе может быть использован для оценки состояния организма иопределения так называемого биологического возраста. Вэтой ситуации трудно
сделать какой-то исчерпыва ющий список. Самой значимой
попыткой классифицировать признаки старения, пожалуй,
стала статья «Ключевые признаки старения»87, опубликованная в2013году вжурнале Cell инабравшая стех пор уже
почти 5500 ссылок.
Авторы работы предположили, что невсе признаки старения одинаково полезны. Практицизм требует сфокусироваться натех возрастных изменениях, которые максимально
связаны современем дожития. Среди них предлагается обсуждать только те, что доступны для изменения вовзрослом организме иуже продемонстрировали вэкспериментах
причинную связь сожидаемой продолжительностью жизни.
Начнем, наверное, ссамого «разрекламированного» признака старения. Сокращение теломер— это молекулярный
механизм, позволя ющий клеткам многоклеточного организма ограничить максимальное количество делений (предел
Хейфлика, про который мы уже упоминали всамом начале
книги). Клетки скритически короткими теломерами прекращают деление иначинают проявлять признаки так называемых сенесцентных, или, пользуясь терминологией научпопа, зомби-клеток. Мы еще поговорим обэтом подробнее.
Таким образом, теломеры— это молекулярные «устройства» для подсчета числа делений клетки, аостановка деления вмомент критического укорочения теломер является
эффективным способом борьбы сраком. Для неограниченного деления раковым клеткам (как иклеткам растущего
КАК ИЗМЕРИТЬ СТАРЕНИЕ? 215

организма вовремя эмбрионального развития) необходимо
научиться увеличивать длину, тоесть надстраивать теломеры при помощи специального фермента— теломеразы.
Вот почему подавление активности теломеразы может быть
стратегией борьбы сраком, аактивация фермента втеории,
наоборот, может помочь против старения.
Впервые идея освязи длины концевых участков хромосом ипредела репликативного деления была высказана вначале 1970-х годов нашим соотечественником биологом-теоретиком Алексеем Оловниковым, который, увы, неполучил
в2009году Нобелевскую премию пофизиологии имедицине. Престижную награду за«открытие механизмов защиты
хромосом теломерами ифермента теломеразы» разделили
американские ученые— Элизабет Блэкберн, Кэрол Грейдер
иДжек Шостак.
Длина теломер вклетках— это один изнаиболее изученных признаков старения: поиск публикаций вбазе данных
Pub Med выдает более 8000 работ. Уноворожденных длина
теломер составляет 8 000–13 000 нуклеотидных пар (букв
ДНК-кода) иуменьшается всреднем на20–40 нуклеотидных пар вгод. Теломеры ожидаемо короче упожилых людей, ауженщин обычно длиннее, чем умужчин такогоже
возраста. Оба наблюдения коррелируют сразницей вожидаемой продолжительности жизни между молодыми истарыми или между представителями обоих полов. Укорочение теломер было предиктором смертности отвсех причин
всамом крупном пообъему исследовании, объединя ющем
результаты 25 отдельных работ иданные 121 749 пациентов
(втом числе 21 763 впоследствии умерших).
Длина теломер стала одним изпервых и надолгое
время самым обсуждаемым внаучном сообществе иСМИ
216 ВЗЛОМАТЬ СТАРЕНИЕ

биомаркером старения. Существуют коммерческие тесты,
позволя ющие оценить длину теломер вклетках крови пациента. Однако нужно понимать, что теломеры могут укорачиваться нетолько впроцессе старения, ноивответ настресс.
Спойлер: это универсальное свойство всех признаков, связанных состарением человека. Именно поэтому результаты
одних итехже исследований пациент а синтервалом внесколько дней или недель, могут сильно отличаться.
Исследования генетических факторов, влия ющих
надлину теломер вклетках крови (аименно этот вид клеточного материала проще всего добыть вдостаточном количестве), указывают навлияние полиморфизмов (распространенных модификаций генетического кода) генов TERT
иTERC, напрямую связанных срегулированием длины теломер. Генетическая компания 23andMe предоставляет своим
клиентам информацию осостоянии гена TERC, определенный вариант которого обеспечивает всреднем сокращение
длины теломер на117 нуклеотидных пар, что эквивалентно
примерно четырем годам жизни.
В2012году исследователи под руководством Марии Бласко изНационального центра онкологических исследований
вИспании использовали аденоассоциированный вирус, генетически модифицированный для доставки мышиного гена
TERT вклетки мышей. Вобычных условиях мыши влаборатории центра живут 150 недель. Врезультате одной интервенции годовалым мышам продолжительность их жизни увеличилась на24%. Однократное лечение мышей ввозрасте двух
лет привело ксущественно меньшему эффекту— в13%88.
Подопытные животные непросто жили дольше: умышей
увеличилась плотность костной ткани, улучшились метаболизм, моторная координации ибаланс, атакже когнитивные способности. Все эти изменения позволяют говорить
КАК ИЗМЕРИТЬ СТАРЕНИЕ? 217

обэффекте омоложения, причем риски онкологических заболеваний вэксперименте неувеличивались.
Изменения впоследовательности ДНК под действием
повреждений или врезультате деления клеток— неединственные возможные геномные изменения. Клетки человеческого организма неотличаются генетически, носпособны
выполнять разные функции. Это достигается засчет так называемых эпигенетических, тоесть ненаследуемых, модификаций ДНК.
Эпигенетические модификации бывают разных типов,
нодля нашего рассказа важны химические модификации
при помощи специальных белков— ферментов. Самой важной является метилирование, тоесть добавление метильной
группы (CH3) нафрагменты молекулы ДНК, врезультате чего
затрудняется считывание генетической информации. Эпигенетические изменения дают живым системам еще один
уровень гибкости, позволяя существенно менять состояние
организма, неменяя генетической информации.
Уже с1960-х годов было известно, что свозрастом происходит медленное снижение уровня метилирования ДНК.
Явление получило название «эпигенетическ ий дрейф » иприводит кряду патологических последствий. Например, чем
мы старше, тем менее четкой становится разница между
клетками разного типа. Это приводит кчастичной или даже
полной потери их функций.
В2011году Стивом Хорватом изКалифорнийского
университета вЛос-Анджелесе89 игруппой под руководством Трея Айдекера иКан Чжана изКалифорнийского
университета вСан-Диего в2013году90 наосновании количественной оценки метилирования отдельных фрагментов ДНК свозрастом были разработаны «эпигенетические
часы», которые очень точно (сошибкой менее пяти лет)
218 ВЗЛОМАТЬ СТАРЕНИЕ

предсказывают возраст пациента. Оказалось, что предсказанный таким образом биологический возраст повышен
(посравнению схронологическим) упациентов, страдающих хроническими болезнями, втом числе ВИЧ, шизофренией исиндромом Дауна. Уздоровых участников
исследований ускорение старения оказывалось связано
сэффектами образа жизни, атакже предсказывало риск
развития возрастных патологий.
Еслибы эпигенетические изменения, накапливаемые
втечение жизни, передавались потомству, тоуже вследующем или через одно поколении еще неродившийся детеныш оказалсябы старше любого изсвоих прародителей. Ничего подобного насамом деле непроисходит: два взрослых
организма всостоянии дать рождение потомству, укоторого
эпигенетический дрейф отсутствует.
Тоже самое происходит при клонировании: клон взрослого животного вмомент рождения обладает тойже ДНК,
что и«родитель», ноэпигенетически ифизически молод.
Изэтого также следует, что инаблюдаемые признаки старения имеют негенетическую, аэпигенетическую природу.
Хорошая новость состоит втом, что оба примера доказывают существование вживой природе механизмов, позволяющих осуществить полный «эпигенетический откат» (азначит, иомоложение).
В2012году Нобелевскую премию получил профессор
Института передовых медицинских наук вКиото Синъя Яманака, которому удалось продемонстрировать, что добавление
всего четырех белков вовзрослую клетку может «перепрограммировать» их всостояние, неотличимое отэмбрионального. Эти белки, получившие название «факторы Яманаки»,
способны «стереть» все эпигенетические маркеры возраста,
обеспечивая клетке новую жизнь.
КАК ИЗМЕРИТЬ СТАРЕНИЕ? 219

Уже в2020году были опубликованы результаты91 превращения клеток крови 114-, 43- и8-летних женщин идевочек вэмбриональные (плюрипотентные стволовые). Вовсех
случаях удалось нетолько «обнулить» эпигенетические маркеры, ноиполностью восстановить длину теломер. Суверенностью можно сказать, что клетки женщины-долгожительницы врезультате процедуры омолодились ровно на114лет.
Следу ющим шагом былобы попробовать сделать тоже
самое вживом организме. Уже знакомые нам ученые изиспанского Национального центра онкологических исследований создали мышей, укоторых дополнительные копии генов, кодиру ющих факторы Яманаки, были встроены прямо
вгеном. Ксожалению, грызуны втаких экспериментах очень
быстро получали раковые опухоли. Что, вобщем, было предсказуемо. Слишком сильные эпигенетические модификации,
пусть как будтобы вправильном направлении, приводят
кпотере идентичности клеток, потере функций и,всамом
тяжелом случае, краковым опухолям.
В2016году профессор Хуан Бельмонте изИнститута биологических исследований Солка (США) генетически модифицировал страда ющую прогерией ипотому обреченную
рано умереть мышь так, чтобы ее клетки сами производили
факторы Яманаки. Вотличие отиспанских коллег, вэтот раз
дополнительные гены включались невсе время, атолько если
мыши получали всоставе еды антибиотик— доксициклин.
Некоторые мыши вэксперименте получали питьевую
воду, содержащую доксициклин, постоянно. Другая группа
получала антибиотик только два дня внеделю. Как только
доксициклин проникал вклетки, факторы Яманаки включались истимулировали перепрограммирование. Как только
препарат исчезал изводы, «лишние» белки исчезали идействие факторов Яманаки заканчивалось.
220 ВЗЛОМАТЬ СТАРЕНИЕ
Соседние файлы в предмете [НЕСОРТИРОВАННОЕ]
