Добавил:
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз: Предмет: Файл:

Взломать старение почему теперь мы сможем жить дольше

.pdf
Скачиваний:
2
Добавлен:
06.09.2026
Размер:
1 Мб
Скачать
☆
синтезированных молекул ворганизме также, как ивнашем прежнем примере асимметричного деления одноклеточных животных. Ничего изэтого небылобы возможно, еслибы, например, старение возникало благодаря накоплению неис­правимых генетических мутаций.
Эксперименты пообмену кровью между молодыми иста­рыми животными потому иважны, что показывают прин­ципиальную возможность омоложения организма врезуль­тате направленного терапевтического воздействия. Способ вданном случае выглядит архаичным: лаборатории ибио­технологические компании (включая Alkahest) стремятся выявить определенные молекулярные факторы, содержа­щиеся вкрови человека иответственные заположительные эффекты переливания крови.
Компания Elevian, созданная в2017году, вдохновляется геропротекторными эффектами так называемого дифферен­цировочного фактора роста GDF11, уровень которого снижа­ется свозрастом учеловека иживотных. В2019-м ив2020-м компания привлекла инвестиции для проведения клиниче­ских исследований последствий отвведения GDF11 для сти­мулирования нейрогенеза упациентов, переживших инсульт.
В2019году наша компания Gero продемонстрировала увеличение продолжительности жизни (задержку смертности вэкспериментах сочень старыми животными), уменьшение количества сенесцентных (поврежденных иограниченно ра­ботоспособных) клеток иулучшение когнитивных способ­ностей инейропластичности врезультате однократной (!) инъекции антител, подавля ющих функцию фактора крови, уровень которого , наоборот, повышается свозрастом. Функ­циональные имолекулярные улучшения состояния животных сохранялись ичерез два месяца после экспериментального медицинского вмешательства. Это значит, что результатом
ЗОВ КРОВИ 211
эксперимента стало омоложение— причем неврезультате полного переливания крови, аблагодаря воздействию всего лишь наодну молекулярную мишень.
Будущее уже наступило, просто, как любят выражаться вКремниевой долине, несразу повсюду. Опыты наживот­ных ипервые медицинские эксперименты показывают, что представления остарении как принципиально необрати­мых изменениях неможет соответствовать действительно­сти. Все, что незапрещено, разрешено, аэто значит, что уже вближайшие годы будут испытаны ивведены вмедицин­скую практику принципиально разные лекарства, способные обратить старение вспять.
Что мы узнали?
Стратегии достижения пренебрежимого старения,
•
предложенные Обри ди Греем в2005году, положили начало тектоническому сдвигу вотношении челове­чества кпроблеме старости. Подобная тема утратила статус маргинальной, аобсуждение ее перешло впрак­тическую плоскость.
Русские ученые ифилософы XIX иXXвеков испове-
•
довали идеи трансгуманизма, когда это еще небыло модным. Есть масса способов остановить или даже об­ратить вспять старение, поэтому нас недолжно удив­лять, что разные научные коллективы сфокусированы наразных задачах.
Как измерить старение?
Вфильме 2011года «Время» (InTime) показан мир анти­утопии, где люди будущего генетически модифицировали организм так, что старение прекращается смомента дости­жения 25-летия, ноукаждого враспоряжении ограниченный запас жизненного времени. Время, оста ющееся досмерти, отображалось навстроенном индикаторе наруке ислужило универсальной валютой («Время— деньги»). Фитнес-брас­леты исмарт-часы, которые мы носим наруках сегодня, пока неспособны ксудьбоносным предсказаниям, нопосути уже стали частью большого плана. Конвергенция техноло­гий сбора ихранения больших биомедицинских данных, искусственный интеллект имассовое применение новей­ших сенсоров ицифровых технологий вмедицине создают условия для непрерывного наблюдения засостоянием здо­ровья человека.
Задайте себе вопрос: когда может появиться терапия, продлева ющая жизнь на200лет? Единственный правиль­ный ответ— минимум через 200лет. Именно столько вре­мени нужно, чтобы доказать обещанный результат впрямом эксперименте. Иэто при условии, что экспериментальное лекарственное средство уже есть вналичии.
213
Цифра 200 вмоем примере насамом деле нетак ужсу­щественна. Даже достижение, напервый взгляд, скромного результата в5–10лет жизни требует многолетних исследо­ваний. Абсурдность ситуации будет ясна еще лучше, если вспомнить, что напрактике процесс достижения цели тре­бует многочисленных итераций иулучшений.
Досих пор мы использовали, пожалуй, самое бесспор­ное впрактическом смысле определение: старение— это экспоненциальное увеличение свозрастом риска возраст­зависимых заболеваний исмерти отвсех причин. Выбор та­кого определения позволяет быть предельно объективным. Диагнозы, связанные схроническими болезнями, могут ме­няться, как это ипроисходило напротяжении последних де­сятилетий. Смерть, напротив, пока еще остается объективно трактуемым событием вжизни человека.
В то же время человек неможет быть наполовину жи­вым инаполовину мертвым. Поэтому такие величины, как смертность или среднее время жизни, несуществуют для одного человека— это свойства популяций. Напрактике хотелосьбы иметь возможность заранее (видеале— за­долго) донаступления смерти организма количественно оценивать прогресс или даже скорость процесса старения.
Давайте посмотрим, как возрастные изменения вор­ганизме навсех уровнях, от клеточного состава или био­химии крови домедленных изменений черт лица, могут быть использованы для определения объективного или «биологического» возраста или скорости старения. Пого­ворим про большие медицинские данные, искусственный интеллект ирезультаты больших популяционных исследо­ваний, выявля ющих влияние стресса ипривычек на про­цесс старения.
214 ВЗЛОМАТЬ СТАРЕНИЕ
Признаки старения
Существует масса показателей организма, изменя ющихся свозрастом. Каждый изних впринципе может быть исполь­зован для оценки состояния организма иопределения так на­зываемого биологического возраста. Вэтой ситуации трудно сделать какой-то исчерпыва ющий список. Самой значимой попыткой классифицировать признаки старения, пожалуй, стала статья «Ключевые признаки старения»87, опубликован­ная в2013году вжурнале Cell инабравшая стех пор уже почти 5500 ссылок.
Авторы работы предположили, что невсе признаки ста­рения одинаково полезны. Практицизм требует сфокусиро­ваться натех возрастных изменениях, которые максимально связаны современем дожития. Среди них предлагается об­суждать только те, что доступны для изменения вовзрос­лом организме иуже продемонстрировали вэкспериментах причинную связь сожидаемой продолжительностью жизни.
Начнем, наверное, ссамого «разрекламированного» при­знака старения. Сокращение теломер— это молекулярный механизм, позволя ющий клеткам многоклеточного орга­низма ограничить максимальное количество делений (предел Хейфлика, про который мы уже упоминали всамом начале книги). Клетки скритически короткими теломерами пре­кращают деление иначинают проявлять признаки так назы­ваемых сенесцентных, или, пользуясь терминологией науч­попа, зомби-клеток. Мы еще поговорим обэтом подробнее.
Таким образом, теломеры— это молекулярные «устрой­ства» для подсчета числа делений клетки, аостановка деле­ния вмомент критического укорочения теломер является эффективным способом борьбы сраком. Для неограничен­ного деления раковым клеткам (как иклеткам растущего
КАК ИЗМЕРИТЬ СТАРЕНИЕ? 215
организма вовремя эмбрионального развития) необходимо научиться увеличивать длину, тоесть надстраивать тело­меры при помощи специального фермента— теломеразы. Вот почему подавление активности теломеразы может быть стратегией борьбы сраком, аактивация фермента втеории, наоборот, может помочь против старения.
Впервые идея освязи длины концевых участков хромо­сом ипредела репликативного деления была высказана вна­чале 1970-х годов нашим соотечественником биологом-тео­ретиком Алексеем Оловниковым, который, увы, неполучил в2009году Нобелевскую премию пофизиологии имеди­цине. Престижную награду за«открытие механизмов защиты хромосом теломерами ифермента теломеразы» разделили американские ученые— Элизабет Блэкберн, Кэрол Грейдер иДжек Шостак.
Длина теломер вклетках— это один изнаиболее изучен­ных признаков старения: поиск публикаций вбазе данных Pub Med выдает более 8000 работ. Уноворожденных длина теломер составляет 8 000–13 000 нуклеотидных пар (букв ДНК-кода) иуменьшается всреднем на20–40 нуклеотид­ных пар вгод. Теломеры ожидаемо короче упожилых лю­дей, ауженщин обычно длиннее, чем умужчин такогоже возраста. Оба наблюдения коррелируют сразницей вожи­даемой продолжительности жизни между молодыми иста­рыми или между представителями обоих полов. Укороче­ние теломер было предиктором смертности отвсех причин всамом крупном пообъему исследовании, объединя ющем результаты 25 отдельных работ иданные 121 749 пациентов (втом числе 21 763 впоследствии умерших).
Длина теломер стала одним изпервых и надолгое время самым обсуждаемым внаучном сообществе иСМИ
216 ВЗЛОМАТЬ СТАРЕНИЕ
биомаркером старения. Существуют коммерческие тесты, позволя ющие оценить длину теломер вклетках крови паци­ента. Однако нужно понимать, что теломеры могут укорачи­ваться нетолько впроцессе старения, ноивответ настресс. Спойлер: это универсальное свойство всех признаков, свя­занных состарением человека. Именно поэтому результаты одних итехже исследований пациент а синтервалом вне­сколько дней или недель, могут сильно отличаться.
Исследования генетических факторов, влия ющих надлину теломер вклетках крови (аименно этот вид кле­точного материала проще всего добыть вдостаточном ко­личестве), указывают навлияние полиморфизмов (распро­страненных модификаций генетического кода) генов TERT иTERC, напрямую связанных срегулированием длины тело­мер. Генетическая компания 23andMe предоставляет своим клиентам информацию осостоянии гена TERC, определен­ный вариант которого обеспечивает всреднем сокращение длины теломер на117 нуклеотидных пар, что эквивалентно примерно четырем годам жизни.
В2012году исследователи под руководством Марии Бла­ско изНационального центра онкологических исследований вИспании использовали аденоассоциированный вирус, гене­тически модифицированный для доставки мышиного гена TERT вклетки мышей. Вобычных условиях мыши влабора­тории центра живут 150 недель. Врезультате одной интервен­ции годовалым мышам продолжительность их жизни увели­чилась на24%. Однократное лечение мышей ввозрасте двух лет привело ксущественно меньшему эффекту— в13%88.
Подопытные животные непросто жили дольше: умышей увеличилась плотность костной ткани, улучшились метабо­лизм, моторная координации ибаланс, атакже когнитив­ные способности. Все эти изменения позволяют говорить
КАК ИЗМЕРИТЬ СТАРЕНИЕ? 217
обэффекте омоложения, причем риски онкологических за­болеваний вэксперименте неувеличивались.
Изменения впоследовательности ДНК под действием повреждений или врезультате деления клеток— неедин­ственные возможные геномные изменения. Клетки челове­ческого организма неотличаются генетически, носпособны выполнять разные функции. Это достигается засчет так на­зываемых эпигенетических, тоесть ненаследуемых, моди­фикаций ДНК.
Эпигенетические модификации бывают разных типов, нодля нашего рассказа важны химические модификации при помощи специальных белков— ферментов. Самой важ­ной является метилирование, тоесть добавление метильной группы (CH3) нафрагменты молекулы ДНК, врезультате чего затрудняется считывание генетической информации. Эпи­генетические изменения дают живым системам еще один уровень гибкости, позволяя существенно менять состояние организма, неменяя генетической информации.
Уже с1960-х годов было известно, что свозрастом про­исходит медленное снижение уровня метилирования ДНК. Явление получило название «эпигенетическ ий дрейф » ипри­водит кряду патологических последствий. Например, чем мы старше, тем менее четкой становится разница между клетками разного типа. Это приводит кчастичной или даже полной потери их функций.
В2011году Стивом Хорватом изКалифорнийского университета вЛос-Анджелесе89 игруппой под руковод­ством Трея Айдекера иКан Чжана изКалифорнийского университета вСан-Диего в2013году90 наосновании ко­личественной оценки метилирования отдельных фрагмен­тов ДНК свозрастом были разработаны «эпигенетические часы», которые очень точно (сошибкой менее пяти лет)
218 ВЗЛОМАТЬ СТАРЕНИЕ
предсказывают возраст пациента. Оказалось, что предска­занный таким образом биологический возраст повышен (посравнению схронологическим) упациентов, страда­ющих хроническими болезнями, втом числе ВИЧ, ши­зофренией исиндромом Дауна. Уздоровых участников исследований ускорение старения оказывалось связано сэффектами образа жизни, атакже предсказывало риск развития возрастных патологий.
Еслибы эпигенетические изменения, накапливаемые втечение жизни, передавались потомству, тоуже вследу­ющем или через одно поколении еще неродившийся дете­ныш оказалсябы старше любого изсвоих прародителей. Ни­чего подобного насамом деле непроисходит: два взрослых организма всостоянии дать рождение потомству, укоторого эпигенетический дрейф отсутствует.
Тоже самое происходит при клонировании: клон взрос­лого животного вмомент рождения обладает тойже ДНК, что и«родитель», ноэпигенетически ифизически молод. Изэтого также следует, что инаблюдаемые признаки ста­рения имеют негенетическую, аэпигенетическую природу. Хорошая новость состоит втом, что оба примера доказы­вают существование вживой природе механизмов, позволя­ющих осуществить полный «эпигенетический откат» (азна­чит, иомоложение).
В2012году Нобелевскую премию получил профессор Института передовых медицинских наук вКиото Синъя Яма­нака, которому удалось продемонстрировать, что добавление всего четырех белков вовзрослую клетку может «перепро­граммировать» их всостояние, неотличимое отэмбриональ­ного. Эти белки, получившие название «факторы Яманаки», способны «стереть» все эпигенетические маркеры возраста, обеспечивая клетке новую жизнь.
КАК ИЗМЕРИТЬ СТАРЕНИЕ? 219
Уже в2020году были опубликованы результаты91 пре­вращения клеток крови 114-, 43- и8-летних женщин идево­чек вэмбриональные (плюрипотентные стволовые). Вовсех случаях удалось нетолько «обнулить» эпигенетические мар­керы, ноиполностью восстановить длину теломер. Суверен­ностью можно сказать, что клетки женщины-долгожитель­ницы врезультате процедуры омолодились ровно на114лет.
Следу ющим шагом былобы попробовать сделать тоже самое вживом организме. Уже знакомые нам ученые изис­панского Национального центра онкологических исследова­ний создали мышей, укоторых дополнительные копии ге­нов, кодиру ющих факторы Яманаки, были встроены прямо вгеном. Ксожалению, грызуны втаких экспериментах очень быстро получали раковые опухоли. Что, вобщем, было пред­сказуемо. Слишком сильные эпигенетические модификации, пусть как будтобы вправильном направлении, приводят кпотере идентичности клеток, потере функций и,всамом тяжелом случае, краковым опухолям.
В2016году профессор Хуан Бельмонте изИнститута био­логических исследований Солка (США) генетически моди­фицировал страда ющую прогерией ипотому обреченную рано умереть мышь так, чтобы ее клетки сами производили факторы Яманаки. Вотличие отиспанских коллег, вэтот раз дополнительные гены включались невсе время, атолько если мыши получали всоставе еды антибиотик— доксициклин.
Некоторые мыши вэксперименте получали питьевую воду, содержащую доксициклин, постоянно. Другая группа получала антибиотик только два дня внеделю. Как только доксициклин проникал вклетки, факторы Яманаки включа­лись истимулировали перепрограммирование. Как только препарат исчезал изводы, «лишние» белки исчезали идей­ствие факторов Яманаки заканчивалось.
220 ВЗЛОМАТЬ СТАРЕНИЕ
Соседние файлы в предмете [НЕСОРТИРОВАННОЕ]