Добавил:

ivanov666 Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.

Вуз:

Башкирский Государственный Аграрный Университет

Предмет:

[НЕСОРТИРОВАННОЕ]

Файл:

Взломать старение почему теперь мы сможем жить дольше

.pdf

Скачиваний:

Добавлен:

06.09.2026

Размер:

1 Мб

Скачать

☆

<<< < Предыдущая 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 1415 / 3615 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 > Следующая >>>

Ларона. Признаками ее являются малый рост (всреднем 130 и120см умужчин иженщин). Вбольшинстве случаев карликовость возникает из-за недостаточной выработки гормона роста, ноупациентов ссиндромом Ларона уровень гормона роста был неменьше, азачастую выше нормы! Гормон роста вобычных условиях связывается сосвоими рецепторами впечени идругих тканях изапускает выработку инсулиноподобного фактора роста IGF-1 (онстимулирует рост костей вдлину). Ноиз-за мутации гена, отвеча ющего зарецептор гормона роста, упациентов, страда ющих отболезни, отмечался чрезвычайно низкий уровень IGF-1, что, как мы уже знаем, приводит кувеличению продолжительности жизни умодельных организмов, вроде нематод илетучих мышей.

Болезнь впервые была описана в1966году эндокринологом Цви Лароном, который обнаружил сразу трех детейкарликов водной семье евреев— выходцев изЙемена. Нанаследственную природу заболевания указывало также близкое родство родителей. Диагноз крайне редкий: всего известно чуть более сотни случаев. Оказалось, что вторым «очагом» болезни (около 50 случаев) является местность вЮжном Эквадоре.

Как ниудивительно, мутация, найденная упациентов доктора Ларона вИзраиле ипозже ужителей Эквадора, оказалась одинаковой. «Генетическая» археология— анализ вроде того, что позволил узнать, когда разошлись эволюционные пути голых землекопов идругих млекопита ющих,— заставляет думать, что генетический дефект уныне живущих пациентов ссиндромом Ларона появился отодного общего предка, скорее всего, жившего вИспанииXV–XVIстолетия. Можно предположить, что, спасаясь отрелигиозного преследования, какие-то носители генетической мутации эмигрировали вМарокко идругие страны Средиземноморья,

НИТИ СУДЬБЫ 141

где вконце концов их далекие потомки ипопали кдоктору Ларону. Другие— переехали вНовый Свет еще в ранние колониальные времена, иих потомки досих пор компактно проживают вэквадорской провинции Лоха. Еще один небольшой «кластер» больных удалось найти наострове Крк вХорватии.

Помере исследования илечения жителей Эквадора неожиданно выяснилось, что никто изпациентов ссиндромом Ларона неумер отрака или диабета. Несмотря наскромную поразмеру выборку, этот факт едвали может быть совпадением: онкологические заболевания были причиной смерти у20% ближайших родственников больных, прожива ющих втойже местности.

Из99 известных случаев синдрома Ларона, где удалось получить клинические данные, онкологические заболевания развились только удвух пациентов. Мутация, связанная сболезнью, делает людей устойчивыми кразвитию покрайней мере двух ключевых возраст зависимых заболеваний.

Люди-карлики ссиндромом Ларона неживут по150– 200лет. ВЭквадоре их продолжительность жизни составляет 70–80лет. Строго говоря, влияние мутации напродолжительность жизни установить довольно сложно: выборка мала, аусловия жизни пациентов очень разнородны. Например, входе исследований стало известно, что пациенты ссиндромом Ларона, удачно избежавшие рака идиабета, чаще погибают врезультате несчастных случаев.

Эксперименты слабораторными животными показывают, что выключение рецептора, активизиру ющего выработку IGF-1, приводит кувеличению продолжительности жизни практически всех организмов, накоторых это удалось опробовать. Расшифровка генома долгоживущих летучих мышей указывает намутацию рецептора IGF-1 как наключевой

142 ВЗЛОМАТЬ СТАРЕНИЕ

фактор, обеспечива ющий долголетие этих животных. Статистика возраст зависимых заболеваний упациентов ссиндромом Ларона заставляет думать, что IGF-1 связан состарением иучеловека. Ноодной такой мутации оказывается недостаточно для того, чтобы остановить старение. Араз так, нам нужен способ найти если невсе, тохотябы дюжину самых сильных поэффекту генов долголетия.

Старение игены

IGF1 лишь один изгенов, возможно , связанных состарением учеловека. Систематический поиск генетических вариантов, связанных спродолжительностью жизни человека, стал возможным начиная с200 3 года. Вэтом году завершился один изсамых масштабных научных проектов вистории человечества— расшифровка генома человека (цена научного прорыва составила $2,7 млрд или примерно $4,8 млрд вценах 2021года).

Постараюсь напальцах объяснить, что вообще пришлось делать ученым. Генетическая информация записана в молекулах ДНК впоследовательности четырех химических «букв»— А,Ц, Г иТ. Каждой изних соответствует один изхимических фрагментов— аденин, цитозин, гуанин итимин. Комбинации трех букв (триплеты) кодируют аминокислоты— составные части истроительные блоки всех белковых молекул. Таким образом, впоследовательности букв генетического кода вмолекуле ДНК зашифрована вся информация оборганизме— всего более 3 млрд пар букв (ДНК представляет собой двойную спираль, потому общее число «букв» вгеноме около 6 млрд). Для сравнения: количество символов (букв изнаков препинания) в«Войне имире» Льва Толстого недотягивает до3млн.

НИТИ СУДЬБЫ 143

Прочитать почти 8000томов «Войны имира» (учитывая, что сам роман состоит изчетырех томов), каждый изкоторых напорядок меньше толщины человеческого волоса,— задача сама посебе нетривиальная. Благо загоды, прошедшие смомента первой расшифровки человеческого генома, ученым иинженерам удалось значительно усовершенствовать процедуры— сегодня генотипирование может идти влабораториях с овершенно автоматически , без участия человека.

Самой массовой технологией стали ДНК-микрочипы: крохотные пластины снанесенными нанего «зондами»— фрагментами молекулы ДНК. В2006году вКалифорнии была создана компания 23andM e с амбициозной целью— генотипирование всех людей напланете. Первый продукт стартапа представлял собой анализ 500 00 0 самых часто встреча ющихся генетических вариантов— снипов (отангл. SNP— single nucleotide polymorphism) истоил $999. Предполагалось, однако, что анализ даже этого ограниченного набора генетической информации может помочь получить ценные знания опредпочтительном образе жизни, занятиях спортом, узнать опредрасположенности кнаркотикам, рисках генетических идругих заболеваний.

В2012году в23andMe инвестировал наш бывший соотечественник, венчурный предприниматель Юрий Мильнер, что помогло снизить стоимость анализа до$99. Благодаря этому общее число клиентов компании исчисляется миллионами пользователей, исобранная база данных позволяет быстро выполнять серьезные исследования повыявлению связи генетических вариантов срисками возникновения ихарактером протекания тех или иных заболеваний. 23andMe сотрудничает сгигантами фармацевтической промышленности, помогая выявлять связь генов сболезнями для поиска перспективных лекарственных препаратов.

144 ВЗЛОМАТЬ СТАРЕНИЕ

База генетической информации 23andMe является закрытой инедоступна напрямую для широкого круга ученых. Это непроблема, потому как ДНК-микрочипы получили широкое распространение. Наиболее передовые государства сразвитой системой оказания медицинской помощи инвестируют вгенотипирование населения. Так, например, вUK Biobank содержатся генетические данные полумиллиона добровольцев— жителей Великобритании, собранные начиная с2006года наравне склинической историей болезни иантропометрическими данными.

Генотипы изUK Biobank (UKB) доступны для исследователей совсего мира. Посостоянию на2017год насайте биобанка зарегистрировано более 4000 ученых, включая коллектив Gero инаших ближайших коллег. Должен отметить, что администрация биобанка проводит политику открытости, предоставляя доступ куникальным биомедицинским данным изсоображений потенциальной научной значимости исследований, при этом оставляя наусмотрение этического комитета конкретные сложные случаи, такие как запросы всфере страхования или медицинского маркетинга.

Чтобы вы могли оценить уровень открытий, которые все еще можно сделать вXXIвеке, просто аккуратно проанализировав медицинские данные всего лишь полумиллиона человек, приведу один пример. Достаточно широко известно, что диабет бывает двух типов— первого ивторого. При этом было «доподлинно известно», что диабет 1-го типа проявляется восновном умолодых, адиабет 2-го типа— улюдей зрелого возраста. Оказалось, что вероятность возникновения диабета 1-го типа одинакова вне зависимости отвозраста. Выводы опреимущественном возникновении диабета 1-го типа умолодых пациентов были связаны стем, что вероятность заболеть диабетом 2-го типа быстро увеличивается

НИТИ СУДЬБЫ 145

свозрастом, ипотому доля пациентов сдиабетом 1-го типа быстро убывает свозрастом.

Нанаших глазах медицина становится точной наукой, использу ющей огромные массивы данных. Создание биобанков национального масштаба— недешевое удовольствие. Только первоначальная стадия сбора данных для UKB потребовала более £6 0 млн. Аналогичные проекты существуют вИсландии (уникальная изолированная популяция людей схорошо прослеживаемыми родственными связями дает преимущество для генетических исследований), атакже вСША, Европе, включая отдельный биобанк вЭстонии, иКитае. Будем надеяться, что современем аналогичный биобанк появится ивРоссии. Вконце концов, сотни миллионов долларов, необходимые для создания таких проектов, непревышают бюджета, необходимого для оснащения небольшой части ввоенно-воздушных силах: один стратегический бомбардировщик B-2 стоит $2 млрд.

Медицинские данные избиобанков позволяют выявить факторы риска заболеваний, пригодные для лечения ипрофилактики. Вкачестве примера напомню обАнджелине Джоли. После генетического исследования известная актриса решила прибегнуть кмастэктомии (удалению молочных желез), чтобы избежать рака груди. Внаследство отродителей (мать актрисы умерла отрака яичников ввозрасте 56лет) Анджелина получила дефектный вариант гена BRCA1 ивместе сним— высокий риск повторить судьбу матери.

Поиск генов, связанных сриском онкологических заболеваний, начался даже несколько раньше, чем расшифровка генома человека, в1988-м. Уже в1990году команда исследователей под руководством Мэри-Клэр Кинг изКалифорнийского университета вБеркли объявила63 оботкрытии генов

146 ВЗЛОМАТЬ СТАРЕНИЕ

BRCA1 иBRCA2, ассоциированных сповышенным риском рака (отсюда иназвания, BReast CAncer susceptibility genes 1 and 2). В1994-м специалисты компании Myriad Genetics расшифровали последовательность гена BRCA1.

Впоследствии выяснилось, что оба гена кодируют белки, игра ющие ключевую роль висправлении повреждений ДНК, снижая вероятность возникновения опухолей. Вот почему поврежденные формы этих генов связаны сриском рака молочных желез ияичников. Кроме того, упациентов смутацией вBRCA1 чаще возникают опухоли, устойчивые клекарствам. Умужчин дефектные версии генов BRCA приводят кувеличению рисков рака простаты имолочных желез (да, умужчин они тоже есть).

Мутации, приводящие кпотере функциональности генов BRCA1 иBRCA2, довольно редкие (один шанс натысячу). Втовремя как вВеликобритании женщина всреднем рискует заболеть раком молочной железы в12% случаев, пациенты сдефектными формами генов BRCA заболевают свероятностью 60–90% (риск рака яичника вырастает до40–60%).

Гены BRCA— это длинные последовательности, вкоторых известна неодна, амногие мутации, приводящие кпотере или снижению функции. Микрочипы, используемые для генотипирования вкомпаниях вроде 23andMe, распознают лишь несколько возможных форм повреждения генов BRCA, апотому непозволяют адекватно определить риски онкологических заболеваний — велика вероятность ложноотрицательного результата. Это одна изпричин, почему американские регуляторы долго ограничивали выдачу результатов генетических тестов потребителям.

Итак, генетических данных (генотипов) становится все больше. «Ксожалению», генотипирование представляет собой новую технологию. Араз так, топрактически все люди

НИТИ СУДЬБЫ 147

срасшифрованными геномами еще живы и,следовательно, дату их смерти мы знать неможем. Втомже UKB максимальная временная разница между датой анализа-генотипирования ипоследними медицинскими записями составляет всего 12лет. Заэто время умерло «всего лишь» чуть больше 15 000 человек наполмиллиона участников биобанка. Поскольку прямой статистический анализ связи генов сдолголетием вэтой ситуации непредставляется возможным, исследователи используют косвенные методы.

Остроумный способ исследования генетики старения предложил Питер Джоши изУниверситета Эдинбурга. Немогу неотметить, что профессор Джоши— замечательный современный продолжатель национальной традиции. Вслед заБенджамином Гомперцем состоявшийся актуарий переключился наисследования генетических факторов, определя ющих актуарные риски (тоесть риск смерти отвсех причин) , иполучает фундаментальные научные результаты.

Идея проста: родители участников UK Biobank, очевидно, значительно старше ипримерно две трети изних уже мертвы, авозраст смерти известен точно. Так как гены родителей продолжают жить вдетях, оценку влияния наследственности надолголетие родителей можно оценить, используя генотипы детей!

Первый такой анализ был выполнен в2016 году64, втовремя, когда было доступно всего лишь 116 425 геномов. Самыми сильными маркерами оказались вариант гена APOE иполиморфизмы рядом сгеном CHRNA3/5. Впоследствии, в2017году, работа была расширена на600 000 генотипов изUK Biobank, атакже генотипов изевропейских, африканских иамериканских исследований. Работа непрекращается, ик2019году исследования включали данные более 1млн пациентов.

148 ВЗЛОМАТЬ СТАРЕНИЕ

Ген APOE заслуживает того, чтобы остановиться нанем подробнее. Он кодирует белок аполипопротеин Е, связанный сметаболизмом жиров ворганизме. Учеловека встречаются три главных варианта, или, как говорят генетики, аллели, этого гена: e2, e3 (имеет максимальное распространение) иe4.

Все три изоформы возникли примерно 7,5млн лет назад после отделения предков человека отостальных приматов. Первой появилась аллель e4. Аллели е2 ие3 возникли совсем недавно, соответственно 220 000 и80 000лет назад.

Изоформа е4 изучалась идоработы Джоши исчитается самым большим известным генетическим фактором риска болезни Альцгеймера. Статистические исследования показывают, что наличие одной издвух копий гена вформе е4 немного повышает риск болезни. После поправки навозраст выясняется, что обладатели двух копий е4 имеют почти 20-кратный риск заболевания посравнению стеми, укого нет ниодной копии «опасного» варианта (тоесть оба гена кодируют изоформы 2 или 3). Вторая итретья изоформы встречаются реже всего ипотому могут считаться редкими аллелями— генетическими вариантами, защища ющими отболезни Альцгеймера.

Примерно четверть всех ныне живущих людей— носител и хотябы одной «опасной» копии гена APOE. При этом нельзя сказать, что «поломка» вгене является причиной болезни Альцгеймера— далеко невсе больные (лишь 60%) оказываются обладателями опасного генотипа, азначит, существует еще масса факторов либо вдругих генах, либо вусловиях жизни, причудливо способству ющих развитию болезни.

Вотличие отгенов BRCA, которые почти достоверно связаны сриском онкологических заболеваний, вариант APOE e4

НИТИ СУДЬБЫ 149

грозит нетолько болезнью Альцгеймера, ноиповышенными рисками атеросклероза, сускорением снижения умственных способностей иобъема гиппокампа свозрастом, более высоким риском заражения ВИЧ, повышенными рисками рассеянного склероза, атакже ускорением сокращения теломер.

Несмотря наточто доля варианта APOE e4 впопуляции сокращается, трудно поверить, что такая аллель могла выжить входе эволюции, еслибы уее обладателей небыло никаких преимуществ посравнению с«нейтральными» вариантами. Одна изтаких, возможно, положительных особенностей— это несколько повышенный уровень витамина D у носителей APOE е4.

Оказывается, можно найти обстоятельства, вкоторых «вредная» форма гена APOE окажется полезной. Исследователи изУниверситета штата Аризона обследовали65 около 400 индейцев-аборигенов разных возрастов вБоливии, продолжающих жить традиционным образом , как охотники исобиратели. Оказалось, что удетей— носителей паразитов или инфекций (определяемых поуровню антител вкрови)— одна или две копии APOE e4 позволяли сохранить более высокий уровень интеллектуальных способностей. Вполне возможно, что снижение современем доли APOE e4 всреднем попопуляции отражает развитие гигиены имедицины.

Точные механизмы этого явления пока неизвестны, норезультаты других исследований предполагают, что APOE e4 может защищать мозг отинфекций или отпоследствий экологического загрязнения. Очевидно, что унас нет «плохих» генов— применительно кэволюции можно безопасно считать, что «всё ненужное уже давно отвалилось».

Связь вариантов гена APOE сцелым рядом болезней, ассоциированных свозрастом и,собственно, спродолжительностью жизни, пусть икосвенная, заставляет думать,

150 ВЗЛОМАТЬ СТАРЕНИЕ

<<< < Предыдущая 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 1415 / 3615 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 > Следующая >>>

Соседние файлы в предмете [НЕСОРТИРОВАННОЕ]