Болезни печени. Учебное пособие для системы послевузовского профессионального образования врачей

ХРОНИЧЕСКИЙ ВИРУСНЫЙ ГЕПАТИТ С

меразная цепная реакция — современный, высокочувствительный метод. Однако его высокая чувствительность может приводить к ложноположительным результатам. В то же время и отрицательный результат теста на HCV RNA не всегда является свидетельством полной элиминации вируса, а может быть следствием его низкой (не улавливаемой в ПЦР) концентрации в крови.

Сывороточные трансаминазы. Уровень АлАТ обычно изменяется незначительно и только у четверти больных хроническим ВГС превышает верхний лимит нормы в 2 раза. Однако колебания этого показателя могут быть очень широкими, но периоды его повышения не сопровождаются клиренсом HCV. В целом сывороточные трансаминазы у пациентов с ХВГС имеют ограниченное клиническое значение, за исключением периода противовирусного лечения. Несмотря на то что общепринято традиционное мнение о наличии корреляции между уровнем пече- ночных ферментов и тяжестью гистологических изменений в ткани печени, АлАТ не является основным ориентиром для оценки воспалительной активности у конкретного больного. То-

лько при ее десятикратном и более повышении можно предпо-

ложить высокую гистологическую активность процесса.

У пациентов с ХВГС часто обнаруживают различные аутоантитела. Антиядерный фактор (ANF), антитела к гладкой мускулатуре (SMA), антитела к щитовидной железе встречаются в 40–65% случаев.

Клиническая картина

У большинства пациентов с ХВГС на фоне высоких сывороточ- ных трансаминаз заболевание протекает бессимптомно. Только 6% больных ощущают слабость. Достаточно частый симптом — тупая непостоянная или связанная с положением тела боль в верхнем правом квадранте живота. Реже встречаются тошнота, потеря аппетита, кожный зуд, артралгии и миалгии. Клиниче- ские признаки поражения печени или внепеченочные знаки отсутствуют. Физикальный осмотр пациента помогает в диагностике только на стадии ЦП.

Пациенты с ХВГС представляют собой группу риска развития ЦП и ГЦК. Достаточно часто прогрессирование заболевания

81

Д. И. Трухан, И. А. Викторова, А. Д. Сафонов. БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ

протекает бессимптомно, и пациент обращается к врачу на конечной стадии патологического процесса. По данным проведенных исследований, частота ЦП в результате ХВГС колеблется от 2,4 до 24%. В среднем процесс формирования ЦП занимает около 20 лет, иногда удлиняясь до 50. Скорость развития цирроза в основном зависит от воспалительной активности и фиброза (гистологические признаки), и в меньшей степени — от других факторов. Гепатоцеллюлярная карцинома является достоверным осложнением HCV-инфекции, хотя очень редко встречается в отсутствие ЦП.

Внепеченочные проявления хронической HCV-инфекции

Внепеченочные проявления HCV-инфекции перечислены в табл. 9, истинный патогенез их развития не известен. Предполагается, что большинство из них иммуноопосредованы и проявляют себя через следующие события: индукция моноклональных или поликлональных лимфоцитов, отложение в тканях иммунных комплексов, образование аутоантител или активация специфических лимфоцитов, эффекты вирусиндуцированных цитокинов или высвобождение медиаторов воспаления и др.

Таблица 9

Внепеченочные проявления HCV-инфекции

Аутоантитела

Криоглобулинемия

Лейкоцитокластический васкулит

Продукция или отложение

Мембранопролиферативный гломерулонефрит

иммуноглобулинов

В-клеточная лимфома Плазмоцитома

MALT

Тиреоидит

Синдром Шегрена (Съегрена)

Аутоиммунный

Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура Плоский лишай

Неизвестный механизм Поздняя кожная порфирия

82

ХРОНИЧЕСКИЙ ВИРУСНЫЙ ГЕПАТИТ С

Смешанная криоглобулинемия относится к лимфопролифера-

тивным расстройствам. В ее основе лежит отложение иммунных комплексов в сосудах мелкого и среднего калибра. Наиболее часто она проявляется триадой симптомов: пальпируемой пурпурой, артралгиями и слабостью. Однако в патологический процесс могут быть вовлечены различные органы и нервная си-

стема. В последние годы отмечена четкая связь смешанной

криоглобулинемии с HCV-инфекцией.

Лечение ИФН приводит к уменьшению или исчезновению

криоглобулинов, кожных и других симптомов. Клиническое улучшение не всегда сочетается с вирусологическим ответом и наоборот. Однако положительный вирусологический ответ и нормализация АлАТ сочетаются с исчезновением криоглобулинов, и, в свою очередь, рецидив виремии часто сочетается с рецидивом криоглобулинемии.

Мембранозный гломерулонефрит. HCV четко ассоциируется с развитием мембранопролиферативного гломерулонефрита и нефротического синдрома. Анти-HCV и RNA HCV у таких пациентов обнаруживаются в циркулирующих иммунных комплексах; их депозиты, криоглобулиноподобные структуры и сердцевинный протеин HCV локализуются в гломерулах. ИФН-терапия часто приводит к уменьшению протеинурии, однако рецидив виремии сочетается с обострением гломерулонефрита.

Лимфома. Получены данные о широком распространении HCV у больных с В-клеточной неходжкинской лимфомой (20–40%). Также описана ассоциация HCV с MALT-лимфомами.

Аутоиммунные расстройства встречаются в среднем у 23% больных с HCV, при этом ассоциации с генотипом вируса не отме- чается. Наиболее часто наблюдаются расстройства со стороны щитовидной железы. Антитела к щитовидной железе встречаются в 5,2–12,5% случаев. Среди расстройств функции преобладает гипотиреоз (3,1–5,5%), преимущественно у пожилых женщин и пациентов с высоким титром антител к пероксидазе. Синдром Съегрена («сухой» синдром) связан с прогрессирующей деструкцией экзокринных желез (слюнных и слезных) в связи с их хронической лимфоцитарной инфильтрацией активированными Т- и иногда В-клетками.

83

Д. И. Трухан, И. А. Викторова, А. Д. Сафонов. БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ

Аутоиммунная идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура. Ó 10–19% больных с аутоиммунной идиопатической тромбоцитопенической пурпурой обнаруживаются a-HCV.

Плоский лишай (Lichen ðlanus). Анти-HCV присутствуют у 10–38% лиц с этой патологией.

Поздняя кожная порфирия. Причиной поздней кожной порфирии является снижение активности уропорфириноген-декар- боксилазы. Прием алкоголя, эстрогенов и перегрузка железом приводят к клиническим проявлениям этого патологического состояния. Поздняя кожная порфирия ассоциируется с алкогольной болезнью печени и гемосидерозом. Сообщается о выявлении a-HCV у 62–91% больных с поздней кожной порфирией, что заставляет рассматривать a-HCV как важнейший фактор развития этого заболевания.

Хроническая HСV-инфекция и алкоголь

Ассоциация между алкогольным повреждением печени и HCVинфекцией впервые была отмечена в эпидемиологических исследованиях по изучению выживаемости носителей а-HCV. В настоящее время четко определено, что регулярный прием алкоголя увеличивает повреждение печени у лиц с HCV-инфекцией.

Механизм этого процесса остается не вполне ясным: алкоголь

усиливает репликацию HCV или является дополнительным фактором повреждения печени. Однако прием алкоголя лицам, инфицированным HCV, запрещается.

Лечение

Основной целью противовирусной терапии хронического ВГС в настоящее время является достижение стойкого вирусологиче- ского ответа, позволяющего значительно снизить вероятность развития неблагоприятных последствий хронической HCV-ин- фекции — цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы.

Этиотропная (противовирусная) терапия

Лечению подлежат лица, у которых установлен повышенный уровень АлАТ, получены положительные результаты теста на

84

ХРОНИЧЕСКИЙ ВИРУСНЫЙ ГЕПАТИТ С

HСV RNА и морфологически подтвержден хронический гепатит. Дополнительное показание к противовирусному лечению — системные проявления HСV-инфекции. Пациенты с минимальной или низкой гистологической активностью и слабым фиброзом могут оставаться под динамическим наблюдением без ПВТ.

Для оценки эффективности лечения служат нижеперечисленные понятия.

τБиохимический ответ — нормализация уровня АлАТ в результате лечения.

τВирусологический ответ — исчезновение HCV RNA в результате лечения.

τПолный ответ — сочетание биохимического и вирусологи- ческого ответов.

τНеполный ответ — либо биохимический, либо вирусологи- ческий ответ.

τОтвет на момент окончания лечения — эффект лечения оценивается непосредственно на момент завершения его курса.

τСтойкий ответ — сохранение нормального уровня АлАТ и негативный тест на HCV RNA через 6 мес после завершения курса лечения.

τНеответившие на лечение — отсутствие биохимического и вирусологического ответов на момент окончания курса ле- чения.

Перед началом противовирусной терапии целесообразно определить уровень виремии и генотип HCV.

Оптимальной схемой противовирусного лечения является комбинированная терапия пегилированным ИФН-¬ и рибавирином. Стандартная доза пегилированного ИФН-¬2a составляет 180 мкг в неделю, пегилированного ИФН-¬2b — 1,5 мкг/кг мас-

сы тела в неделю.

Рибавирин — аналог гуанозина, in vitro обладает широким спектром активности против ДНК- и РНК-содержащих вирусов, включая семейство Flaviviridae. Рибавирин (торговые наименования: рибамидил, виразол, ребетол, арвирон, веро-рибавирин, рибапег) эффективен против HCV только в комбинации с препаратами ИФН-¬. Механизм действия рибавирина не вполне ясен. Предполагается, что он способен подавлять репликацию

85

Д. И. Трухан, И. А. Викторова, А. Д. Сафонов. БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ

HCV и активность провоспалительных цитокинов. Обязательное условие применения рибавирина — строгое соблюдение мер контрацепции на период лечения и в течение 6 мес после его оконча- ния (эмбрио- и сперматоксигенное действие).

При 2-м и 3-м генотипах HCV рекомендуемая доза рибавирина составляет 800 мг в сутки, а при 1-м — 600 мг в сутки при массе тела не более 40 кг, 800 мг при массе тела 40–64 кг, 1000 мг — 65–85 кг, 1200 мг — 86–105 кг и 1400 мг в сутки при массе тела более 105 кг. В среднем суточная доза рибавирина должна быть не менее 10,6 мг/кг массы тела.

Стандартная длительность ПВТ при генотипе 1 составляет 48 нед, а при генотипах 2 и 3 — 24 нед. Допускается сокращение сроков терапии при наличии у пациента быстрого (авиремия на 4-й неделе терапии) и раннего (авиремия или снижение концентрации RNA HCV на 2 и более log10 на 12-й неделе терапии) вирусологических ответов и исходной вирусной нагрузке, не превышающей 600 000 МЕ/мл.

При наличии РНК вируса гепатита С генотипа 1 на 4-й неде-

ле терапии в концентрации более 450 000 МЕ/мл лечение выбранными препаратами следует прекратить, при меньшей вирусемии — продолжить лечение. Уровень РНК < 30 000 МЕ/мл при достижении раннего вирусологического ответа диктует необходимость продолжения лечения в выбранной схеме до 48 нед

при отсутствии РНК в крови на 24-й неделе. В противном случае

значение имеет уровень виремии на 12-й неделе: если концентрация РНК была меньше 6000 МЕ/мл, лечение продолжается до 72 нед, если больше 6000 МЕ/мл — лечение прекращается. Пре-

кращение лечения рекомендуется также пациентам, достигшим

раннего вирусологического ответа, но имеющим уровень РНК в крови более 30 000 МЕ/мл.

В условиях ограниченных экономических возможностей, что наблюдается у большинства пациентов с хроническими ВГ, не теряет актуальности использование стандартного ИФН (в соче- тании с рибавирином) в дозе 3 млн МЕ 3 раза в неделю с указанной выше продолжительностью лечения. При этом вероятность достижения стойкого вирусологического ответа уменьшается приблизительно в 2 раза. При наличии противопоказаний к применению рибавирина (абсолютные: тяжелые заболевания сердца, терминальная почечная недостаточность, анемия, беременность,

86

ХРОНИЧЕСКИЙ ВИРУСНЫЙ ГЕПАТИТ С

гемоглобинопатии; относительные: пожилой возраст, некорригируемая артериальная гипертензия) ИФН-¬ можно назначать в виде монотерапии с целью предотвращения прогрессирования

фиброза и развития ГЦК.

Наблюдение за больными после завершения курса лечения. Через 6 мес после окончания курса лечения исследуется уровень АлАТ и HCV RNA. Если уровень АлАТ нормален и тест на HCV RNA отрицателен, то эффект лечения расценивается как стойкий положительный. В противном случае дальнейшая тактика ведения пациента подбирается индивидуально.

Наблюдение за больными ХГС, которым не проводится противовирусное лечение. Для контроля за течением заболевания при ХГС с минимальной степенью активности повторные биопсии печени проводятся каждые 4–6 ëåò. Ó HCV RNA-позитивных пациентов с нормальным уровнем АлАТ каждые 6 мес исследуется уровень АлАТ. Больным с циррозом печени каждые 6 мес проводится исследование альфа-фетопротеина è ÓÇÈ.

Патогенетическая терапия

Урсодеоксихолевая кислота. В настоящее время с учетом принятых соглашений по гепатиту С терапия УДХК может рассматриваться как дополнение к стандартной терапии при остром гепатите, как монотерапия при хроническом гепатите при нали-

чии противопоказаний к противовирусной терапии или невозможности ее проведения по другим причинам, а также как адъювант интерферонотерапии при противопоказаниях к назначе- нию рибавирина. Назначение УДХК (урсосана) совместно с препаратами интерферона потенцирует их лечебный эффект, достоверно увеличивая частоту ремиссий и уменьшая вероятность рецидивов. Урсосан смягчает побочные эффекты, связанные с применением препаратов интерферона (анорексия, тошнота, боли в животе, снижение массы тела). Применение в виде монотерапии позволяет добиться позитивного влияния на гистологическую картину печени, повышая при этом качество и увеличивая продолжительность жизни больного. Урсосан назна- чают в дозе 10 мг/кг массы тела в сутки в 3 приема (во время еды) на протяжении 3–6 мес и более.

Патогенетическая терапия включает инфузионную терапию, гепатопротекторы, метаболические средства.

87

АУТОИММУННЫЙ ГЕПАТИТ

Аутоиммунный гепатит (АИГ) — хроническое заболевание печени неизвестной этиологии, характеризующееся перипортальным или более обширным воспалением и протекающее со значительной гипергаммаглобулинемией и появлением в сыворотке крови широкого спектра аутоантител.

Понятие «аутоиммунный» характеризует не этиологию, а па-

тогенез. Первое описание АИГ принадлежит J. Waldenstro/m

(1950). В 1956 г. Mackay предложил название «люпоидный гепатит» на основании частого выявления у пациентов антинуклеарных антител. Им же в 1965 г. введено новое обозначение этой нозологической формы — «аутоиммунный гепатит», которое получило наибольшее распространение и в 1993 г. утверждено Международной группой по изучению аутоиммунного гепатита.

В качестве потенциальных кандидатов на этиологический фактор рассматриваются различные агенты, в частности вирусы (гепатита С, простого герпеса и др.), однако до настоящего времени не получено убедительных доказательств их причинной

ðîëè.

Эпидемиология

Аутоиммунный гепатит относится к редким заболеваниям: в Европе и Северной Америке заболеваемость составляет от 50 до 200 случаев на 1 млн населения (в Норвегии — 170 на 1 млн). Это сопоставимо с распространенностью других аутоиммунных заболеваний — первичного билиарного цирроза, системной красной волчанки, миастении гравис и др. По данным европейской и североамериканской статистики, больные АИГ составляют до 20%

89

Д. И. Трухан, И. А. Викторова, А. Д. Сафонов. БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ

всех больных хроническим гепатитом. В азиатских и африканских странах относительная частота заболеваемости АИГ ниже, что обусловлено как широкой распространенностью вирусных гепатитов, так и отсутствием данных обширных статистических исследований. Так, в Японии, по приблизительным оценкам, АИГ диагностируется в 5% всех случаев хронического гепатита. Совершенствование методов диагностики инфекции, вызванной гепатотропными вирусами, в первую очередь HCV, дало возможность в большинстве ситуаций провести четкую границу между вирусным и аутоиммунным поражением печени.

Классификация

По серологическим признакам выделяют 3 типа АИГ, различающиеся и по клинической картине, и прогнозу.

ÀÈÃ I òèïà (ÀÈÃ-1) характеризуется циркуляцией антинуклеарных (ANA) — у 70–80% больных — и (или) антигладкомышечных (SMA) — у 50–70% — аутоантител, нередко в сочетании с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами р-ти- па (p-ANCA).

ÀÈÃ II òèïà (ÀÈÃ-2) отличается наличием антител к микросомам печени и почек I типа (анти-LKM-1), которые определяются у 100% больных, иногда в сочетании с анти-LKM-3 и антителами к печеночному цитозольному протеину (анти-LC-1).

Ïðè ÀÈÃ III òèïà (ÀÈÃ-3) определяются антитела к растворимому печеночному антигену (анти-SLA) и печеночно-пан- креатическому антигену (анти-LP). Последний тип выделяется не всеми авторами; многими он рассматривается как подтип АИГ-1, учитывая одинаковое клиническое течение и частое (до 74%) выявление соответствующих серологических маркеров (ANA и SMA).

Кроме того, у некоторых больных патологический процесс характеризуется наличием биохимических и гистологических черт как АИГ, так и первичного билиарного цирроза (ПБЦ), что дает основание для вынесения их в группу лиц с перекрестным (overlap) синдромом.

90