Болезни печени. Учебное пособие для системы послевузовского профессионального образования врачей

ХРОНИЧЕСКИЙ ГЕПАТИТ

жение коэффициента альбумины/глобулины, повышение тимоловой пробы, снижение сулемового титра, падение ПТИ. При ЦП мезенхимально-воспалительный синдром превалирует над цитолитическим. Более редкий холестатический синдром проявляется повышением уровня общего билирубина, преимущест-

венно за счет прямой фракции, общего холестерина, ЩФ и

ÃÃÒÏ.

3.Ультразвуковое исследование (УЗИ абдоминальное). Проявления низкоактивного ХВГ ограничиваются в основном гепатомегалией (факультативный признак). При далеко зашедшем высокоактивном ХВГ наряду с увеличением печени наблюдаются нарушения ее эхоструктуры и эхоплотности, а также спленомегалия. Выявление признаков портальной гипертензии (значительное увеличение селезенки в сочетании с расширением портальной и селезеночной вен, а также появлением асцита) свидетельствует о цирротической стадии болезни. Для холестатического варианта ХВГ характерно изменение структуры «желчного дерева», застойно-воспалительные изменения в желчевыводящих путях и желчном пузыре. Внепеченочные проявления ХВГ могут касаться поджелудочной железы и почек. Возможно также увеличение лимфоузлов в воротах печени и селезенки.

4.Пункционная биопсия печени. Поскольку между клини- ко-биохимическими и морфологическими проявлениями ХВГ, особенно гепатита С, прямая взаимосвязь отсутствует, то основная роль в установлении степени активности, а также стадии болезни принадлежит пункционной биопсии печени. При гистологическом исследовании биоптатов желательно применение количественных морфологических критериев. Повторная биопсия в процессе динамического наблюдения и лечения позволяет более объективно оценивать качество терапии, в том числе противовирусной, так как в последние годы проводится иссле-

дование на ДНК и РНК вирусов в биоптатах.

5.Интерфероновый статус. Поскольку в генезе формирования ХВГ существенную роль играет дефицит выработки эндогенных ИФН, то определение ИФН-статуса (количественное содержание ¬, ‚ и „-ИФН ) и цитокинов: интерлейкина 1 (IL-1), интерлейкина 2 (IL-2), фактора некроза опухоли (TNF) — имеет большое практическое значение для терапии.

51

Ä.И. Трухан, И. А. Викторова, А. Д. Сафонов. БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ

6.Иммунограмма, включающая при первичном скрининге определение Т- и В-лимфоцитов, иммуноглобулинов А, М и G, фагоцитоза, циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК), а при необходимости и других показателей, необходима для корригирующей иммунотерапии.

7.Маркеры аутоиммунных реакций. Исследование при ХВГВ на антинуклеарные антитела (ANA) и антитела к гладкомышеч- ным клеткам (SMA), при ХВГС — дополнительно на антитела к микросомам печени и почек (ALKM-1), à ïðè ÕÂÃD — ALKM-3 проводится по показаниям (выраженные внепеченочные проявления, сближающие ХВГ с аутоиммунным гепатитом) и практи- чески важно для выбора правильной тактики терапии.

8.Эзофагогастродуоденоскопия (ЭФГДС) показана не только с целью выявления таких частых спутников (или, возможно, внепеченочных проявлений) ХВГ, как гастриты и дуодениты, но и для контроля за состоянием вен пищевода, расширение которых свидетельствует о портальной гипертензии — одном из кардинальных признаков ЦП.

9.Дуоденальное зондирование проводится не только с целью выявления хронического холецистита или функциональных расстройств билиарного тракта, но и для выявления инфицирования билиарной системы, устанавливаемого методом бактериологического исследования желчи, что нередко имеет место при холестатическом варианте ХВГ. В связи с высокой инвазирован-

ностью населения Обь-Иртышского бассейна описторхисами,

дуоденальное зондирование (наряду с анализом кала на яйца глистов и ИФА на наличие антител к описторхозным антигенам в сыворотке крови) в данном регионе является обязательным в комплексе обследования больных ХВГ, поскольку сопутствую-

щая инвазия служит одним из отягощающих факторов данного

заболевания.

10.Общий анализ крови. У больных с высокоактивным ХВГ, особенно на стадии цирроза печени, выявляются признаки гиперспленизма: анемия, лейкопения, тромбоцитопения, увеличе- ние СОЭ. Существенные изменения в общем анализе крови также имеют место при ХВГ, протекающем с поражением системы кроветворения.

11.Общий анализ мочи позволяет наряду с патологией печени (уробилинурия или билирубинурия в зависимости от степени

52

ХРОНИЧЕСКИЙ ВИРУСНЫЙ ГЕПАТИТ В

Возбудитель HBV — ДНК-содержащий вирус из семейства Hepadnaviridae, диаметром 42–45 нм. Впервые обнаружен и описан Д. Дейном в 1970 г. Синоним полных вирионов ГВ — «частицы Дейна». Геном вируса ГВ представлен кольцевой двухцепочечной

ДНК, состоящей из 3200 пар нуклеотидов. ДНК имеет 4 откры-

тые рамки считывания, кодирующие структурные, функциональные и регуляторные белки вируса. Внутри вириона содержится ДНК-полимераза, обладающая свойствами обратной транскриптазы и эндогенной полимеразы.

В составе HBV имеется 4 антигена: HBs, HBc, HBe, HBx. HBsAg — поверхностный антиген ГВ был обнаружен

Б. Блюмбергом в 1964 г. в крови австралийского аборигена, в связи с чем этот антиген длительное время называли «австралийским». Представляет собой гликопротеин с липидным компонентом, который содержится во внешней оболочке вириона. Имеет 2 полипептидных фрагмента: 1) пре-S2 — полиглобулиновый рецептор, ответственный за адсорбцию HBV на аналогич-

ных рецепторах гепатоцитов; 2) пре-S1 — обладает выраженными антигенными свойствами. HBsAg обнаруживается в крови.

HBсAg является нуклеопротеином; содержится в капсиде вирионов, находящихся в ядрах гепатоцитов, не поступает в кровь.

HBeAg отщепляется от HBсAg при его прохождении через мембрану гепатоцитов, вследствие чего обнаруживается в крови.

HBxAg наименее изучен, участвует в опухолевой трансформации гепатоцитов. Является многофункциональным регуляторным протеином. Он может как стимулировать апоптоз гепа-

54

ХРОНИЧЕСКИЙ ВИРУСНЫЙ ГЕПАТИТ В

тоцитов за счет усиления экспрессии белков гена FAS, так и подавлять апоптоз путем ингибиции белков гена p53. HBxAg способен стимулировать транскрипцию и подавлять репаративную систему гепатоцитов.

В организме больных ВГВ синтезируются антитела к 3 антигенам: HBs, HBс, HBe.

Вирус высокоустойчив к высоким температурам, высушива-

нию, замораживанию, к воздействию различных химических и

физических факторов. Для заражения HBV-инфекцией достаточно минимальных количеств крови (0,0005 мл) или биологи- ческих жидкостей организма, содержащих вирус.

Эпидемиология

Распространенность. Инфицированность HBV населения неко-

торых стран достигает 15–30% (наибольший уровень отмечается

âстранах Юго-Восточной Азии и в Южной Африке). В целом, примерно 5% населения Земли — это хронические носители HBV. Россия относится к странам со средней степенью распространенности HBV-инфекции (~5–7%). Последнее десятилетие

âРоссийской Федерации характеризовалось устойчивым сни-

жением показателей инцидентности острым ВГВ (с 42,1î îîîî â

2000 ã. äî 7,0î îîîî в 2006 г.) при стабильном уровне количества впервые выявленного хронического ВГВ (16,03–14,0î îîîî â ïåðè-

од 2000–2006 гг.) и снижении показателей «носительства» HBsAg (с 95,7 до 47,7î îîîî за тот же период).

В эпидемический процесс интенсивно вовлекаются люди молодого возраста (15–30 лет), на долю которых приходится около 90% от общего количества заболевших ВГВ. Объяснить такой возрастной состав могут доминирующие пути передачи HBVинфекции на территории РФ в настоящее время — половой и

при внутривенном употреблении наркотиков.

Пути и факторы передачи HBV. Различают естественные и искусственные пути передачи инфекции. Естественные пути передачи: половой (40–50%), вертикальный от матери плоду и бытовой при использовании общих зубных щеток, бритв, мочалок и т. п. Искусственные пути передачи реализуются при различных парентеральных медицинских (переливание крови и ее компонентов, инвазивные диагностические и лечебные процедуры) и

55

Д. И. Трухан, И. А. Викторова, А. Д. Сафонов. БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ

немедицинских (татуировка, пирсинг, маникюр и другие косметические процедуры, связанные с нарушением целостности кожи и слизистых) вмешательствах. В последние годы вырос удельный вес случаев заболевания ВГВ, связанных с парентеральным употреблением наркотиков (до 30–40 и более процентов).

В группы риска входят наркоманы, проститутки, гомосексуалисты, пациенты отделений гемодиализа, пациенты, нуждаю-

щиеся в повторных трансфузиях крови или ее компонентов,

медицинские работники, члены семьи носителя HBsAg. Перинатальная (вертикальная) передача HBV в большинстве (90–95%) случаев происходит во время родов и только в 5–10% — внутриутробно. При развитии острого ВГВ в I и II триместрах беременности вероятность заражения плода намного меньше, чем у матерей с острой инфекцией на поздних сроках беременности, особенно при наличии НВеАg в крови у матери, когда вероятность перинатального инфицирования ребенка возрастает до 80–90%.

Патогенез

Вирус ГВ не оказывает прямого повреждающего действия на клетки печени. Цитолиз гепатоцитов обусловлен ответной иммунной реакцией организма на внедрение HBV и экспрессией

его антигенов на поверхности печеночных клеток. Цитотокси- ческая Т-клеточная реакция, определяющая течение и исход HBV-инфекции, является ведущим звеном в иммунном ответе организма. Адекватная иммунная реакция может привести к спонтанному освобождению организма от HBV за счет как нецитолитического клиренса вируса, так и апоптоза инфицированных гепатоцитов с развитием циклически протекающего гепатита с полным выздоровлением. Наличие исходного или вирус-ин- дуцированного иммунодефицита обусловливает неполноценный (неадекватный) иммунный ответ и неспособность организма элиминировать или подавить активность вируса. Гуморальное звено играет существенно меньшую роль в иммунопатогенезе и заключается в продукции специфических антител к антигенам вируса, их связывании с образованием ЦИК и прекращении циркуляции в крови в свободном виде. Однако его значимость

56

ХРОНИЧЕСКИЙ ВИРУСНЫЙ ГЕПАТИТ В

возрастает при развитии аутоиммунных процессов, принимающих участие в формировании хронического гепатита.

Риск хронизации острого ВГВ напрямую связан с возрастом пациента в момент инфицирования. Хронический ВГВ развивается у 5–6% взрослых больных, перенесших легкую или субклиническую формы инфекции, что связано с неадекватным иммунным ответом. Среди детей, инфицированных в возрасте от 1 до 5 лет, хронический процесс возникает в 20–30% случаев. Для инфицированных перинатально этот показатель возрастает до 90%. При сформировавшемся ХГ обратного самопроизвольного развития патологического процесса не наблюдается.

В настоящее время большое значение в прогрессировании и

хронизации HBV-инфекции придают полиформизму генов главного комплекса гистосовместимости, генетической вариабельности вируса, различного рода мутациям в структурных и неструктурных генах, а также в регуляторных элементах.

Установление в последнее время факта внепеченочной репликации вируса, прежде всего, в клетках системы мононуклеарных фагоцитов способствовало пониманию патогенеза многосистемности поражения при HBV-инфекции и рассмотрению ВГ не только как инфекционного заболевания печени, но и как системной генерализованной вирусной инфекции с широким спектром внепеченочных проявлений.

Естественное течение HBV-инфекции определяется взаимоотношениями вируса и иммунного ответа организма. Дополнительное значение имеет ряд экзо- и эндогенных факторов (злоупотребление алкоголем, сочетание с HCVили HDV-инфек- цией, иммунодефицит, генетическая вариабельность HBV и др.). В естественном течении HBV-инфекции выделяют четыре последовательные фазы: иммунотолерантности, иммунореактивности (иммунного клиренса), иммунного контроля (низкорепликативная фаза) и реактивации.

Иммунотолерантная фаза характеризуется активной репликацией вируса с высоким уровнем DNA HBV (более 106 копий/мл), наличием HBs/HBe-антигенемии, нормальной или слегка повышенной активностью АлАТ и АсАТ, нормальной или минимальной гистологической активностью. Длительное течение этой фазы (10–30 лет) характерно для инфицированных внутриутробно, в отличие от заражения во взрослом возрасте, когда продол-

57

Д. И. Трухан, И. А. Викторова, А. Д. Сафонов. БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ

жительность фазы иммунотолерантности составляет 3–6 мес («инкубационный период»).

Âдальнейшем наступает срыв иммунной толерантности с развитием фазы иммунного клиренса. В эту фазу происходит выраженный иммунный лизис инфицированных гепатоцитов, развивается воспалительный процесс с повышением активности АлАТ и АсАТ, наблюдается снижение «вирусной нагрузки» (DNA HBV — 105 копий/мл и менее). При неэффективности иммунной системы организм не способен элиминировать или контролировать активность вируса, в результате чего развивается «хронический HBeAg-позитивный гепатит». Повторные эпизо-

ды некровоспалительной активности могут приводить к форми-

рованию цирроза печени и повышать риск развития гепатоцеллюлярной карциномы. Рецидивирующее течение заболевания чаще встречается у мужчин. У 65–95% больных происходит сероконверсия HBeAg, снижение «вирусной нагрузки», отмечается биохимическая ремиссия и наступает фаза иммунного контроля, когда репликативная активность вируса значительно снижается.

Âфазу иммунного контроля (низкорепликативная фаза) воспалительный процесс и развитие фиброза в печени уменьшаются, происходит нормализация активности аминотрансфераз, в сыворотке крови сохраняется HBsAg. Данная фаза соответствует статусу неактивного «носительства» HBV и характеризуется отсутствием в крови HBeAg, наличием a-HBe, неопределяемым или низким уровнем DNA HBV (менее 103 копий/мл), отсутствием или минимальными признаками гистологической активности (менее 4 баллов по шкале Кноделя) при морфологическом исследовании печени. У части пациентов может наступить спонтанный клиренс и сероконверсия HBsAg. Однако эта фаза не означает полного выздоровления, большая часть таких пациентов в течение жизни остаются неактивными «носителями» и в любой момент под воздействием различных факторов, прежде всего иммуносупрессии, может наступить реактивация вируса.

Реактивация вируса — фаза реактивации редко наблюдается у «дикого» штамма вируса и проявляется реверсией HBeAg, повышением активности аминотрансфераз и уровня «вирусной нагрузки». Гораздо чаще наблюдается мутация в pre-cor-участке с развитием хронического HBeAg-негативного гепатита В. Такая мутация наиболее часто ассоциируется с генотипами B, C и D

58

ХРОНИЧЕСКИЙ ВИРУСНЫЙ ГЕПАТИТ В

возбудителя. Критерии диагноза хронического HBeAg-негатив-

ного гепатита В включают отсутствие HBeAg при наличии a-HBe, уровень «вирусной нагрузки» более 104 копий/мл, стойкое или рецидивирующее повышение активности аминотрансфераз, признаки некрозовоспалительного процесса по данным биопсии. В ряде случаев хронический HBeAg-негативный гепатит В может развиться в фазу иммунного клиренса после сероконверсии HBeAg, когда популяция мутантного штамма HBV начинает преобладать над «диким».

Âпоследние годы выделяют еще одну — пятую фазу хрони- ческой HBV-инфекции — латентную HBV-инфекцию, которая характеризуется минимальным уровнем виремии или наличием DNA HBV в ткани печени при отсутствии HBsAg. При этом в крови обнаруживаются только антитела к антигенам вируса, как правило, «изолированные» a-HBc. Считается, что латентная

HBV-инфекция является исходом острого ВГВ или спонтанного

клиренса HBsAg у «неактивных» носителей HBsAg. Реактивация латентной HBV-инфекции может наблюдаться на фоне длительной иммуносупрессии, в том числе в результате приема лекарственных препаратов.

Âцелом из числа всех пациентов с хронической HBV-инфек-

цией приблизительно 70–75% лиц становятся «неактивными» носителями, у 25–30% формируется хронический ВГВ. Возможен переход одной формы инфекции в другую; самостоятельное разрешение хронической HBV-инфекции также возможно. За 10–50 лет существования хронического ВГВ в 25–30% случаев может сформироваться цирроз печени, а в 5% — гепатоцеллюлярная карцинома; риск развития последней у больных с цирро-

зом печени составляет 10–15% в год.

Морфологические признаки

Морфологические признаки хронического гепатита В следующие:

τгидропическая дистрофия гепатоцитов;

τацидофильные тельца (Каунсильмена);

τочаги некроза гепатоцитов;

τлимфогистиоцитарная инфильтрация;

59

Ä.И. Трухан, И. А. Викторова, А. Д. Сафонов. БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ

τфиброз портальных трактов;

τ«матово-стекловидные» гепатоциты — маркер HВsAg;

τ«песочные» ядра — маркер HВсAg.

Очень характерна гидропическая дистрофия гепатоцитов, реже — крайняя ее форма — баллонная дистрофия. Некроз гепатоцитов имеет вид цитолитического (колликвационного) или

«ацидофильного» (коагуляционного).

В последние годы приводятся данные об апоптозе (программированной смерти) гепатоцитов. Повреждение и деструкция гепатоцитов обусловлены действием иммунных механизмов при участии Т-лимфоцитов; продукты распада клеток, в свою оче- редь, захватываются макрофагами. Поэтому очаги некроза паренхимы, как правило, содержат лимфоидно-макрофагальный инфильтрат (некровоспалительная активность). Клетки инфильтрата (лимфоциты, макрофаги; в небольшом количестве плазмоциты и нейтрофилы) постоянно локализуются в портальных трактах.

Очаги некроза отличаются по локализации и размерам. В дольках наблюдаются мелкие очаги некроза, содержащие клетки инфильтрата (пятнистые некрозы). Более крупные участки некроза — мостовидные, захватывают территорию двух соседних долек. Они делятся на портоцентральные (от портального тракта до центральной вены) и портопортальные (от одного портального тракта до другого).

Для хронического гепатита В характерны ступенчатые некрозы, которые локализуются в перипортальной зоне, на периферии долек и возникают в результате цитопатического действия клеток воспалительного инфильтрата, проникающих сюда из портальных трактов (другое, более позднее название этих изменений — «пограничный гепатит»).

При хроническом гепатите в ткани печени постоянно развиваются фиброзные изменения. В дольках на месте прежних мелких очагов некроза находят участки фиброза ретикулярной стромы. Воспалительная инфильтрация портальных трактов сопровождается их утолщением и фиброзом, после ступенчатых некрозов возникает перипортальный фиброз. На месте мостовидных некрозов образуются прослойки волокнистой соединительной ткани (портопортальные и портоцентральные фиброз-

60