Болезни печени. Учебное пособие для системы послевузовского профессионального образования врачей

БОЛЕЗНЬ ВИЛЬСОНА–КОНОВАЛОВА

К настоящему моменту описано более 40 мутаций гена БВ, что объясняет различную степень нарушения транспорта меди и соответственно различие в клинической картине и биохимиче- ских данных в семьях больных БВ. У гетерозиготных носителей гена заболевание не развивается, хотя при биохимическом исследовании выявляются субклинические изменения в метаболизме меди.

Патогенез

Метаболизм меди в организме. Содержание меди в обычной дие-

те составляет 2–5 мг в день. Продуктами с высоким содержанием меди являются: необработанная пшеница, бобы, горох, фасоль, моллюски, шоколад, печень, почки.

В желудочно-кишечном тракте медь активно транспортируется в эпителий проксимальной части тонкой кишки, где часть

меди (40–75%) остается в клетке хелатно связанной с белком ме-

таллотионейном и экскретируется с фекалиями при десквамации эпителия. Другая часть — 25–60% абсорбируется в систему воротной вены. Медь, связанная с белками и аминокислотами, транспортируется по воротной вене в печень, где остается ее значительная часть (около 90%). Лишь небольшая часть альбуминсвязанной меди (< 50 мкг/сут), минуя печень, попадает в си-

стемный кровоток и экскретируется почками.

В гепатоците медь включается в специфические металлоэнзимы: супероксиддисмутазу, цитохромоксидазу, моноаминоксидазу. Экспорт меди осуществляется с помощью транспортного белка — церулоплазмина (ЦПЛ), относящегося к альфа-2-фрак- ции глобулинов. Включение меди в ЦПЛ происходит в аппарате Гольджи при участии продукта гена БВ — медь-транспортирую- щего АТФ-азного протеина Р-типа, который, как предполагается, также принимает активное участие в лизосомальной экскреции меди.

Механизмами, защищающими гепатоцит от избытка меди, служат детоксикация при связывании ее глутатионом и металлотионейном, билиарная экскреция с участием лизосом и, возможно, других медь-транспортирующих систем. С желчью экскретируется до 80% всей поступившей в печень меди. В желчи медь связана с крупномолекулярными белками, которые пре-

201

Д. И. Трухан, И. А. Викторова, А. Д. Сафонов. БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ

пятствуют ее реабсорбции в тонкой кишке. Этим предотвращается энтерогепатическая циркуляция меди, а ее поступление и выделение становятся практически равными.

В патогенезе ведущую роль играет нарушение баланса между поступлением и экскрецией меди. В то время как интестинальная абсорбция меди у пациентов с БВ не изменена, отмечается значительное снижение экскреции меди с желчью, в основном за счет лизосомальной фракции, что приводит к накоплению меди в гепатоците. Снижение экскреции меди связывается с дефицитом или полным отсутствием продукта гена БВ, определяющего транспорт меди в аппарат Гольджи и ее последующее вы-

деление с лизосомами в желчь. При этом нарушается процесс

включения меди в апоцерулоплазмин, что характеризуется низким содержанием ЦПЛ в сыворотке крови, которое имеет диагностическое, но не имеет патогенетического значения.

Механизмы токсического действия меди. Выступая как прооксидант, медь катализирует образование свободных радикалов и запускает процесс перекисного окисления липидов. Это приводит к нарушению функции плазматической мембраны и мембран митохондрий, выходу лизосомальных энзимов в клетку, нарушению функционирования ДНК и белков, снижению содержания антиоксидантов — глутатиона и витамина Е. Образующийся в результате перекисного окисления липидов малоновый диальдегид стимулирует синтез коллагена, способствуя фиброгенезу.

Накопление меди в головном мозге (хвостатое ядро, скорлу-

па) приводит к появлению психической и неврологической симптоматики. Отложение меди в десцеметовой мембране роговицы проявляется формированием колец Кайзера–Флейшера.

Клиническая картина

Болезнь Вильсона–Коновалова может манифестировать клини- ческой картиной острого и хронического гепатита, фульминантной печеночной недостаточности, цирроза печени.

Острый гепатит. Примерно у 25% пациентов заболевание на- чинается остро с развития желтухи, астенического синдрома, анорексии. При биохимическом исследовании определяются измененные функциональные печеночные пробы (ФПП). Указан-

202

БОЛЕЗНЬ ВИЛЬСОНА–КОНОВАЛОВА

ные эпизоды самостоятельно разрешаются, и наступает временное клинико-биохимическое улучшение. Из-за острого начала заболевания, а также самостоятельного разрешения часто принимается инфекционная этиология заболевания, хотя серологи-

ческие тесты оказываются отрицательными.

Исследование на предмет исключения БВ в большинстве случаев не проводится. После клинического «выздоровления» ФПП остаются измененными. При биопсии печени отмечается отек гепатоцитов, единичные некрозы, умеренная лимфоцитарная инфильтрация.

Обнаружение Кумбс-отрицательной гемолитической анемии и низкого уровня мочевой кислоты у больных острым гепатитом неуточненной этиологии должно настораживать в отношении диагностики БВ.

Хронический гепатит представляет собой наиболее частую манифестацию БВ у подростков и молодых пациентов и характеризуется всеми клиническими и биохимическими признаками данного заболевания. Поэтому в круг дифференциальной диагностики этиологических причин хронического гепатита у пациентов моложе 35 лет должна включаться БВ.

Исследование на БВ проводится при наличии неврологиче- ской или психической симптоматики, Кумбс-отрицательной гемолитической анемии, семейного анамнеза по БВ. У половины больных с хроническим гепатитом, обусловленным БВ, определяются кольца Кайзера–Флейшера.

При биопсии печени выявляются: баллонная дистрофия и некрозы гепатоцитов, воспалительная инфильтрация, фиброз портальных трактов, гликогеновая вакуолизация ядер гепатоцитов, перипортальный стеатоз. Особенностью БВ выступает дис-

социация между умеренным повышением уровня аминотрансфераз и наличием выраженных гепатоцеллюлярных некрозов. Ответ этой группы больных на терапию медь-хелатирующими препаратами обычно хороший.

Фульминантная печеночная недостаточность (ФПН) представляет собой редкую и одновременно наиболее неблагоприятную в прогностическом отношении манифестацию БВ. Обычно развивается у подростков и молодых пациентов, приводя к летальному исходу.

203

Д. И. Трухан, И. А. Викторова, А. Д. Сафонов. БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ

Клиническая картина схожа с ФПН, вызванной инфекционными агентами или токсическими факторами, которые, как правило, предполагаются в первую очередь. Характерным для ФПН при БВ является наличие Кумбс-отрицательной гемолитической анемии, которая развивается при массивном освобождении меди из печени.

Другими биохимическими признаками выступают умеренное повышение уровня аминотрансфераз, нехарактерное для ФПН, вызванной другими причинами, и низкий уровень щелочной фосфатазы (ЩФ). Повышено содержание сывороточной меди.

Обнаружение колец Кайзера–Флейшера может иметь диа-

гностическое значение, однако их отсутствие не исключает БВ.

При биопсии печени определяется микровезикулярный стеатоз, массивные коагуляционные некрозы гепатоцитов, коллапс стро-

мы, пигментсодержащие клетки Купфера, тельца Мэллори.

Пациенты с ФПН как манифестацией БВ не отвечают на терапию медь-хелатирующими соединениями.

Единственным эффективным способом лечения таких больных оказывается трансплантация печени. ФПН описана у пациентов с БВ, которые получали адекватное лечение медь-хелати- рующими средствами, но самостоятельно прекратили их прием на срок 9 мес и более. Последующее быстрое развитие печеноч- ной недостаточности у этих больных делает неэффективным возобновление ранее проводившегося лечения и для таких пациентов возникает проблема необходимости трансплантации печени.

Цирроз печени при БВ может длительное время протекать бессимптомно или малосимптомно. Однако он выявляется у всех больных, имеющих неврологические изменения, связанные с БВ. Клинические проявления цирроза и его осложнения, а также биохимические тесты не отличаются от таковых при другой этиологии цирроза. Исключать БВ у больных циррозом необходимо при наличии следующих признаков: молодой возраст

пациентов, нейропсихическая симптоматика, Кумбс-отрицате- льная гемолитическая анемия, кольца Кайзера–Флейшера, семейный анамнез по БВ.

Неврологические изменения обычно выявляются на второмтретьем десятилетиях жизни. Начинаются незаметно с появления одного симптома, далее заболевание прогрессирует, и присоединяются: дизартрия, неуклюжесть, тремор, повышенная са-

204

БОЛЕЗНЬ ВИЛЬСОНА–КОНОВАЛОВА

ливация, нарушение походки и маскообразное лицо. Примерно у 6% больных (что в 10 раз выше, чем в популяции) отмечаются ýïè-

лептические припадки.

Ригидность с явными признаками паркинсонизма, сгибательные

контрактуры, большие эпилептические припадки и мышечная спастичность встречаются менее часто и в основном на поздних стадиях заболевания. Познавательная функция обычно сохраняется, несмотря на выраженную неврологическую симптоматику. В последнее время выделяют три группы неврологических симп-

томов (табл. 20), которые соотносятся со структурными изменениями по данным магнитно-резонансной томографии (МРТ).

При адекватной терапии медь-хелатирующими препаратами неврологическая симптоматика значительно уменьшается.

Таблица 20

Соотношение неврологических симптомов БВ с данными МРТ

Неврологические симптомы Изменения по данным МРТ

1-я группа — псевдопаркинсоническая

♣ Брадикинезия.

♣ Ригидность. Дилатация третьего желудочка

♣ Нарушение познавательной функции

2-я группа — псевдосклеротическая

♣ Атаксия.

♣ Тремор. Очаговое поражение таламуса

♣ Снижение функциональной способности

3-я группа — дискинетическая

Психические изменения отмечаются примерно у трети пациентов с БВ.

Психические изменения выявляются практически у всех пациентов с неврологической симптоматикой, обусловленной БВ, и тяжесть психических симптомов коррелирует с тяжестью неврологических изменений. Ранними симптомами выступают изменение поведения, снижение работоспособности и способно-

205

Д. И. Трухан, И. А. Викторова, А. Д. Сафонов. БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ

сти к обучению (у детей — отставание в изучении школьной программы).

Позднее присоединяются изменения личности, лабильность настроения, повышенная эмоциональность, импульсивное и антисоциальное поведение, депрессия, которая может вести к суицидам, гиперсексуальность.

Шизоидоформный психоз, большая депрессия, патологиче- ский страх развиваются редко.

Всем пациентам с психическими симптомами, у которых определяются признаки неврологических нарушений или заболевания печени, имеющим семейный анамнез по БВ или рефрактерным к традиционной терапии, рекомендуется проводить скрининг на БВ. Психическая симптоматика значительно уменьшается или полностью разрешается при проведении терапии медь-хелатирующими препаратами.

Офтальмологические изменения. Кольца Кайзера–Флейшера, описанные независимо друг от друга двумя немецкими офтальмологами — Кайзером в 1902 г. и Флейшером в 1903 г., — представляют собой золотисто-коричневое или зеленоватое окрашивание лимба десцеметовой оболочки роговицы. Они состоят из электронно-плотных гранул, содержащих медь и серу. Их формирование обычно начинается с двух пятен на 6 и 12 часах, которые вытягиваются и замыкаются в кольца. Кольца Кайзера– Флейшера могут определяться при обычном осмотре, однако

наиболее точным методом их диагностики является исследование в щелевой лампе.

Кольца Кайзера–Флейшера выявляются у 90% больных, имеющих неврологическую симптоматику БВ, и только у половины пациентов с заболеваниями печени, обусловленными БВ. Кольца Кайзера–Флейшера не патогномоничны для БВ, они выявляются также у больных с хроническими холестатическими заболеваниями печени, такими как внутрипеченочный холестаз у детей, парциальная билиарная атрезия, первичный билиарный цирроз.

При БВ встречается также «подсолнечная» катаракта, которая обычно обнаруживается при наличии колец Кайзера–Флейше- ра. Представляет собой зеленый или золотистый диск в передней капсуле хрусталика с радиальными «лепестками» из задней капсулы, который не вызывает нарушения зрения. Разрешается

206

БОЛЕЗНЬ ВИЛЬСОНА–КОНОВАЛОВА

более быстро, чем кольца Кайзера–Флейшера, при проведении медь-хелатирующей терапии.

Гематологические изменения. Острый внутрисосудистый гемолиз часто ассоциирован с БВ и может представлять собой манифестацию заболевания у 15% больных. Развитие гемолиза связывается со значительным поступлением меди из печени в кровь, где, попадая в эритроциты, медь выступает как прооксидант. Гемолиз (обычно преходящий) может предшествовать печеночной манифестации БВ на протяжении нескольких лет. Поэтому всем подросткам и молодым пациентам с Кумбс-отрицательной гемолитической анемией рекомендуется проводить скрининг на БВ.

Другими гематологическими изменениями служат коагуло-

патия в результате снижения синтеза факторов свертывания крови, лейкопения и тромбоцитопения у больных циррозом, обусловленным БВ.

Изменения почек. Различные нарушения функции почек ас-

социированы с БВ. Снижается величина гломерулярной фильтрации, развиваются проксимальные тубулярные дефекты, которые связаны с токсическим эффектом меди на почечные тубулярные клетки и проявляются аминоацидурией, глюкозурией, урикозурией, гиперфосфатурией и гиперкальциурией. Дистальный ренальный тубулярный ацидоз служит предрасполагающим фактором к развитию нефролитиаза, который встречается у 16% пациентов с БВ. Нефролитиаз, в свою очередь, дает высокую ча- стоту микрогематурии у этих больных.

Терапия медь-хелатирующими препаратами у большинства пациентов приводит к улучшению почечной функции. Вместе с этим сама терапия D-пеницилламином ассоциирована с тяжелыми побочными эффектами со стороны почек, такими как нефротический синдром и синдром Гудпасчера.

Изменения костно-суставной системы. Более чем у половины пациентов с БВ при обычном рентгенологическом исследовании наблюдается остеопения, обусловленная остеомаляцией и (или) остеопорозом. Эти изменения, вероятно, связаны с ренальными тубулярными дефектами (гиперкальциурия и гиперфосфатурия).

Артропатия наблюдается у 25–50% пациентов, чаще в возрасте старше 20 лет. Вовлекаются крупные суставы — бедренный и коленный, суставы запястья и позвоночника. При рентгенологическом исследовании определяются дегенеративные измене-

207

Д. И. Трухан, И. А. Викторова, А. Д. Сафонов. БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ

ния: остеофиты, склероз, подхрящевые псевдокисты и фрагментация кости.

Изменения со стороны других органов и систем

Сердечно-сосудистая система. Изменения на ЭКГ обнаруживаются у 34% больных. Они включают гипертрофию левого или обоих желудочков, синдром ранней реполяризации, изменение сегмента ST и зубца Ò, аритмии. У 19% больных наблюдается ортостатическая гипотензия.

Желчевыделительная система. Цирроз печени и гемолиз при БВ создают предпосылки для развития холелитиаза, частота которого выше, чем в популяции. По составу камни чаще всего оказываются пигментными или холестериновыми.

Эндокринная система. Отмечается отсроченное половое созревание, гинекомастия, аменорея, высокая частота самопроизвольных абортов. Описаны случаи гипопаратиреоза, интолерантности к глюкозе, изменения гуморального и клеточно-опосре- дованного иммунитета.

Дерматологические. Достаточно редкими, но характерными изменениями являются голубые лунки у ногтевого ложа. Описаны также гиперпигментация кожи и acanthosis nigricans.

Диагностика

Клиническая картина заболевания полиморфна. В 40% случаев заболевание дебютирует с печеночной патологии, в 40% — с неврологической патологии и в 20% случаев — с психических нарушений.

Заподозрить БВ у пациентов в возрасте от 3 до 40 лет позволяет наличие следующих признаков и симптомов:

τнеобъяснимое увеличение аминотрансфераз;

τнеуточненная этиология ФПН, хронического гепатита, цирроза печени;

τневрологические изменения неустановленной этиологии: изменение поведения, некоординированность, тремор, дискинезия;

τпсихические симптомы в комбинации с неврологическими изменениями или признаками заболевания печени, а также рефрактерность к традиционной терапии;

208

БОЛЕЗНЬ ВИЛЬСОНА–КОНОВАЛОВА

τкольца Кайзера–Флейшера, определяемые при обычном исследовании;

τнеобъяснимая приобретенная Кумбс-отрицательная гемолитическая анемия;

τсемейный анамнез по БВ.

Диагностические тесты

Церулоплазмин (ЦПЛ). Определение уровня ЦПЛ используется как скрининг-тест, наряду с обнаружением колец Кайзера– Флейшера, в диагностике БВ. Нормальная концентрация в сыворотке крови 20–40 мг/дл. Содержание ЦПЛ снижено (менее 0,20 г/л) у 90% всех пациентов с БВ и у 85% с печеночными манифестациями БВ. Сниженный уровень ЦПЛ характерен, но не патогномоничен для БВ. Нормальный уровень ЦПЛ у 15% больных с печеночной манифестацией БВ объясняется тем, что ЦПЛ относится к «реактантам острой фазы», и при выраженном воспалении в печени увеличивается его синтез. У таких пациентов снижение уровня ЦПЛ ассоциировано с уменьшением активности воспалительного процесса в печени. Уровень ЦПЛ также снижается по отношении к исходному при проведении медь-хе- латирующей терапии.

Нормальные значения 24-часовой экскреции меди с мочой составляют менее 40 мкг/сут. У большинства больных с клиниче-

скими признаками БВ эти значения превышают 100 мкг/сут, а

при ФПН составляют 1000 мкг/сут и более.

Пациенты с бессимптомным течением БВ имеют нормальные показатели экскреции меди с мочой. Тест не используется в качестве скрининга, однако пригоден для подтверждения диагноза и оценки эффективности проводимого лечения. В начале

лечения экскреция меди с мочой значительно повышается и достигает уровня от 2000 до 5000 мкг/сут.

Нецерулоплазминовая медь сыворотки вычисляется как разность между общим уровнем меди сыворотки крови и церулоплазминовой медью (0,047 мкг меди содержится в 1 мг церулоплазмина).

Нормальные значения нецерулоплазминовой меди, т. е. связанной с сывороточным альбумином, аминокислотами или транскупреином, лежат в пределах от 5 до 12 мкг/дл. До лечения у пациентов с БВ уровень нецерулоплазминовой меди значительно

209

Д. И. Трухан, И. А. Викторова, А. Д. Сафонов. БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ

повышен и может составлять более 50 мкг/дл. При этом общий уровень меди сыворотки крови остается в пределах нормальных значений (менее 80 мкг/дл) за счет снижения церулоплазминовой меди.

Биопсия печени. При обычном морфологическом исследовании специфические изменения не определяются. Гистохимиче- ское исследование, направленное на выявление медь-содержа- щих веществ, например окрашивание рубеановой кислотой или роданином (орсеином), позволяет качественно определить повышенное содержание меди в ткани печени. Однако эти методики

не обладают достаточной чувствительностью. В качестве диагностического метода используется определение количественного содержания меди в печени. Нормальное содержание меди в ткани печени 15–55 мкг на 1 г сухого вещества ткани печени. У пациентов с БВ эти значения увеличены и колеблются от 250 до 3000 мкг/г. Тест является дополнительным в диагностике БВ. При развитии цирроза печени выявляются ложные дольки с

фиброзными тяжами вокруг них. Могут также наблюдаться гли-

когеновая вакуолизация ядер гепатоцитов, отложение темного пигмента в отдельных гепатоцитах. У больных с циррозом пече- ни, обусловленным БВ, не отмечено увеличения частоты развития гепатоцеллюлярной карциномы.

Включение изотопа меди в ЦПЛ. Тест не применяется как скрининг и обычно проводится для подтверждения диагноза в сложных для диагностики случаях.

Генетическое исследование. Применение ДНК-маркеров позволяет с высокой точностью установить диагноз БВ. Однако генетическое исследование имеет значительные ограничения, в числе которых высокая стоимость методики и значительная вариабельность мутаций гена БВ. В настоящее время это исследование проводится у детей, чьи близкие родственники страдают БВ, и когда стандартные тесты не дают однозначного ответа за или против диагноза БВ. Если дефектный ген выявляется в гомозиготном состоянии, то проводят лечение медь-хелатирую- щими препаратами, которое может быть начато в возрасте трех лет и старше.

210