Болезни печени. Учебное пособие для системы послевузовского профессионального образования врачей

КЛИНИЧЕСКИЕ ЭКВИВАЛЕНТЫ ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ НАРУШЕНИЙ ПЕЧЕНИ

Клинические проявления при нарушениях функции печени весьма разнообразны. Некоторые патологические симптомы характерны для хронических заболеваний, другие выявляются как при острых, так и при хронических процессах в печени.

Желтуха — окрашивание в желтый цвет слизистых оболочек, склер и кожи, связанное с накоплением в них билирубина. Является симптомом различных заболеваний. Желтушность склер и кожи становится очевидной при концентрации билирубина в крови

более 30 мкмоль/л.

Метаболизм билирубина. Билирубин является продуктом распада гемоглобина в клетках ретикулоэндотелиальной системы (80%) и, в меньшей степени, других гем-содержащих белков

(20%) в печени. Образовавшийся при разрушении гемоглобина

гем в эндоплазматическом ретикулуме макрофагальных клеток под действием ферментов метаболизируется до непрямого (неконъюгированного) билирубина. Непрямой билирубин высво-

бождается в кровь и связывается с альбумином. Эта форма билирубина токсична в высоких концентрациях, растворяется только в жирах, не проходит через почечный фильтр и, соответственно, не появляется в моче.

Молекулы неконъюгированного билирубина захватываются переносчиками транспортных систем, локализованных в мембранах гепатоцитов, и передаются внутриклеточным белкам-ли- гандам. В гепатоците осуществляется процесс конъюгирования билирубина с глюкуроновыми кислотами с помощью фермента

11

Д. И. Трухан, И. А. Викторова, А. Д. Сафонов. БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ

уридиндифосфатглюкуронилтрансферазы (УДФГТ) с образованием прямого (связанного, конъюгированного) билирубина: до моноглюкоронидов и, в большей степени, до диглюкоронидов. Конъюгирование превращает билирубин в нетоксичное, водорастворимое соединение, которое, при циркуляции в крови в больших концентрациях, может появляться в моче. В ряде случаев конъюгированный (прямой, связанный) билирубин не выявляется в моче. Этот феномен обусловлен частичным связыванием билирубин-глюкуронидов с альбумином плазмы и объясняет отставание разрешения желтухи в период выздоровления у пациентов с острыми заболеваниями печени.

Молекулы конъюгированного билирубина активно переносятся через каналикулярную мембрану в желчь, а затем попадают в тонкую кишку. В дистальном отделе подвздошной кишки и в толстой кишке билирубин гидролизуется бета-глюкуронидаза- ми до неконъюгированной формы, которая превращается под действием кишечной микрофлоры в бесцветный уробилиноген. Небольшое количество уробилиногена реабсорбируется и вступает в кишечно-печеночную (энтерогепатическую) циркуляцию, т. е. вновь захватывается гепатоцитами и экскретируется в желчь. При повреждении печени уробилиноген может появляться в моче. Уробилиногены или их пигментированные дериваты (уробилины) экскретируются с калом.

У здоровых лиц общий билирубин сыворотки крови представлен в основном непрямым билирубином (не более 20 мкмоль/л), прямой билирубин составляет не более 25% от общего, кал окрашен, в моче могут присутствовать следы уробилина.

Появление билирубинурии указывает на увеличение содержания в крови конъюгированного (прямого) билирубина. Обнаружение уробилиногена в моче является свидетельством диффузного поражения печени, или желудочно-кишечного кровотечения (нарушение захвата уробилиногена из крови), или гемолиза (повышенное образование билирубина). Отсутствие уробилиногена в моче у больных с желтухой является следствием блокады энтерогепатической циркуляции желчных пигментов и встречается при полной обструкции общего желчного протока.

Для развития желтухи основными являются следующие факторы:

12

КЛИНИЧЕСКИЕ ЭКВИВАЛЕНТЫ ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ НАРУШЕНИЙ ПЕЧЕНИ

τнарушение захвата билирубина и его транспорта в гепатоците;

τдефект связывания билирубина;

τизбыточное накопление билирубина в гепатоците;

τдефект каналикулярной экскреции билирубина в желчь или обструкция основных желчных протоков, препятствующая его поступлению в тонкую кишку.

Выделяют 3 типа желтухи:

τнадпеченочная;

τпеченочная (цитолитическая, холестатическая и ферментативная);

τподпеченочная.

Надпеченочная желтуха. Возможные причины: усиленный гемолиз эритроцитов, в результате переливаний несовместимой

крови, развития аутоиммунной гемолитической анемии, нали- чия наследственных гемолитических анемий, образования круп-

ных гематом, отравлений некоторыми веществами, вызывающими гемолиз, и др. Признаки: желтуха имеет лимонный оттенок, повышение уровня билирубина за счет неконъюгированной (непрямой) фракции; значения сывороточных трансаминаз и щелочной фосфатазы нормальны, в моче билирубин не определяется.

Печеночная желтуха. Обычно развивается при повреждении гепатоцитов различными инфекционными и токсичными агентами, циррозах печени, а также при ряде наследственных забо-

леваний печени (синдромы Дабина–Джонсона, Криглера–Най- яра 1-го и 2-го типов, Жильбера). Признаки: желтушная окраска кожи, склер, слизистых оболочек имеет различную интенсивность, что зависит от этиологии, стадии, клинического варианта

заболевания. Печеночная желтуха часто сопровождается синдромами интоксикации и диспепсии, признаками печеночной недостаточности различной степени. В большинстве случаев (но не всегда) в крови повышен уровень сывороточных трансаминаз, снижено содержание альбумина и некоторых факторов свертывания крови.

Подпеченочная желтуха. Обусловлена препятствием поступления желчи в двенадцатиперстную кишку, причиной которого может быть рак гепатобилиарной системы и панкреатодуоденаль-

13

Д. И. Трухан, И. А. Викторова, А. Д. Сафонов. БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ

ной зоны, желчнокаменная болезнь (ЖКБ), некоторые гельминтозы, атрезия желчевыводящих путей. Основные симптомы — прогрессирующая желтуха сопровождается кожным зудом, при длительно сохраняющемся удовлетворительном самочувствии больного (см. также «Холестаз»).

Клинико-лабораторные варианты гипербилирубинемии

1.Неконъюгированная гипербилирубинемия (уровень билирубина, как правило, менее 5 мг/дл или 85 мкмоль/л) сопряжена с избыточной продукцией и доставкой в печень таких количеств билирубина, которые превышают ее способность акцептировать

èконъюгировать его, например, при гемолизе, неэффективном эритропоэзе, резорбции гематом. Известна идиопатическая неконъюгированная гипербилирубинемия (синдром Жильбера), связанная с дефектом захвата и конъюгации билирубина в печени.

2.Конъюгированная гипербилирубинемия имеет следующие варианты:

1) врожденная: синдромы Дабина–Джонсона и Ротора; 2) холестатическая:

а) внутрипеченочный холестаз (цирроз печени, гепатит, первичный билиарный цирроз, лекарственно индуци-

рованный гепатит);

б) внепеченочный холестаз (обструкция желчевыводящих путей в результате холедохолитиаза, доброкачественных стриктур крупных желчных протоков, атрезии желчных протоков, новообразований гепатобилиарной системы, склерозирующего холангита).

3. Гипербилирубинемия с очень высоким уровнем билирубина. Концентрация билирубина более 30 мг/дл (510 мкмоль/л) обыч- но указывает на сочетание гемолиза с диффузным поражением печени или с обструкцией желчевыводящих путей. У таких больных экскреция с мочой конъюгированного билирубина предупреждает еще большее накопление билирубина в крови.

Концентрация билирубина более 60 мг/дл (1020 мкмоль/л) может наблюдаться у больных с гемоглобинопатиями (например, при серповидноклеточной анемии), на которые наслаивается острый гепатит или обструкция желчевыводящих путей.

Дифференциальный диагноз изолированного повышения сывороточного билирубина представлен в табл. 1.

14

КЛИНИЧЕСКИЕ ЭКВИВАЛЕНТЫ ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ НАРУШЕНИЙ ПЕЧЕНИ

Таблица 1

Изолированное повышение сывороточного билирубина

Неконъюгированная желтуха

Тест Кумбса. Кривая Прайс-Джонса. Осмотическая

Гемолиз

резистентность эритроцитов. Спленомегалия. Динамика гематологических показателей. Ретикулоцитоз

Семейный характер. Сывороточный билирубин повышается при голодании, снижается после

Синдром Жильбера

приема фенобарбитала. Нормальные результаты печеночной биопсии, но редуцирован фермент УДФГТ, конъюгирующий билирубин. Сывороточные трансаминазы нормальны

Отсутствует конъюгирующий фермент УДФГТ Синдром Криглера–Найяра, в печени. Отсутствует ответ на фенобарбитал. тип 1 Обычно смерть наступает на 1-м году жизни

от ядерной желтухи

Значительный дефицит конъюгирующего фермента Синдром Криглера–Найяра, УДФГТ (менее 10% от нормы) в печени. Ответ тип 2

на фенобарбитал

Конъюгированная желтуха

При биопсии меланиноподобные пигменты,

морфологически — «черная печень», при Синдром Дабина–Джонсона холецистографии не контрастируется желчный

пузырь, в моче копропорфирин 1

Синдром Ротора

Нормальная гистологическая картина печени, нормальная холецистограмма, уробилиноген в моче

Холестаз — клинический и биохимический синдром, развивающийся в результате нарушения оттока желчи и уменьшения коли-

чества желчи, поступающей в двенадцатиперстную кишку. Термин «холестаз» предпочтительнее термина «обтурационная (механическая) желтуха», поскольку механическая обструкция не всегда имеет место.

Блок транспорта желчи может находиться где-то между гепатоцитом и ампулой фатерова соска, что позволяет подразделять холестаз на внутрипеченочный è внепеченочный. Выделяют острый

(например, индуцированный лекарственными препаратами) и хронический (например, обусловленный первичным билиарным циррозом и первичным склерозирующим холангитом) холестаз.

15

Ä.И. Трухан, И. А. Викторова, А. Д. Сафонов. БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ

Âоснове внутрипеченочного холестаза может лежать нарушение секреции желчи гепатоцитом (гепатоцеллюлярный холестаз) или повреждение внутрипеченочных желчных протоков, вызывающее развитие синдрома исчезающих желчных протоков.

К основным клиническим симптомам острого и хронического холестаза относятся: кожный зуд, может быть желтуха, мальабсорбция пищевых жиров и жирорастворимых витаминов.

При хроническом холестазе отмечаются сопутствующие клинические симптомы: печеночная остеодистрофия — проявляется болью в костях и частыми переломами; ксантомы и ксантелазмы; плохая адаптация к темноте; мозжечковая атаксия и дисфункция задней части ствола мозга; геморрагический синдром.

К внепеченочным эффектам холестаза относятся: снижение сосудистого сопротивления и сердечного выброса, острая почеч- ная недостаточность, нарушения в свертывающей системе крови и развитие геморрагий, плохое заживление кожных ран с повышенным риском развития септических состояний. Они могут существовать латентно и проявляться при стрессовых для больного ситуациях (хирургические манипуляции, кровопотеря, дегидра-

тация и др.).

Диагностика. Биохимические изменения: повышение в сыворотке крови уровней гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТП), щелочной фосфатазы (ЩФ), желчных кислот, билирубина, общего холестерина и триглицеридов, липопротеинов низкой плотности. В моче может обнаруживаться конъюгированный билирубин.

Дифференциальный диагноз. Основная цель дифференциальной диагностики — отличить внутрипеченочную форму от внепеченочной. Дополнительные методы диагностики включают УЗИ, ЭРХПГ, биопсию печени.

Ïðè внутрипеченочном холестазе дифференциальный диагноз проводится со следующими заболеваниями:

τвирусные гепатиты (типичное начало, наличие маркеров вирусов гепатита А, В, С, D);

τалкогольный гепатит (алкогольный анамнез; увеличенная, болезненная при пальпации печень; телеангиэктазии; характерные гистологические изменения при биопсии);

16

КЛИНИЧЕСКИЕ ЭКВИВАЛЕНТЫ ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ НАРУШЕНИЙ ПЕЧЕНИ

τлекарственное поражение печени (анамнез; появление симптомов в среднем спустя 6 нед после приема препарата; характерные гистологические изменения при биопсии).

При указанных выше заболеваниях развивается гепатоцеллюлярный холестаз.

Билиарный холестаз чаще встречается при следующих заболеваниях:

τпервичный билиарный цирроз (у лиц женского пола; кожный зуд, наличие антимитохондриальных антител — АМА, повышение уровня IgM);

τпервичный склерозирующий холангит (у лиц мужского пола, частая ассоциация с язвенным колитом или болезнью Крона, характерные изменения при ЭРХПГ, наличие перинуклеарных антинейтрофильных цитоплазматических антител — p-ANCA, конкретнее — антилактоферрина).

Лечение внутрипеченочного холестаза. Препаратом выбора для лечения является урсодеоксихолевая кислота (урсосан). Помимо симптоматического эффекта на кожный зуд, урсосан является средством патогенетического лечения большинства заболеваний, протекающих с синдромом холестаза.

Из других препаратов антихолестатическим действием обла-

дают адеметионин (гептрал, гептрол), холестерамин и колестипол (в настоящее время в РФ не зарегистрированы), фенобарбитал, рифампицин, антигистаминные препараты.

К общим немедикаментозным мероприятиям относятся: обтирание тела слаборазведенным раствором винного спирта, ментоловые растирания, влажные обертывания, протирание кожи раствором димедрола.

Желчегонные средства малоэффективны, к тому же они способны усиливать холестаз.

При подпеченочном холестазе в плане дифференциальной диагностики следует учитывать: ЖКБ, карциному поджелудоч- ной железы и ампулы фатерова соска, описторхоз, инфекционное поражение основных желчных протоков.

Лечение внепеченочного холестаза наиболее успешно при известной этиологии заболевания. В зависимости от причины оно заключается в удалении камня, резекции опухоли, дегель-

17

Д. И. Трухан, И. А. Викторова, А. Д. Сафонов. БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ

минтизации. При невозможности радикального лечения решают вопрос о восстановлении дренажа желчи.

Болевой синдром. Боли при заболеваниях печени локализуются в области правого подреберья, иногда в эпигастральной области и в зависимости от вызывающих причин имеют различный характер. При быстром и значительном увеличении печени, ведущем к растяжению глиссоновой капсулы, характерны длите-

льные, тупые, ноющие боли или ощущение тяжести, давления,

распирания в области правого подреберья. Возможна иррадиация в правое плечо, правую лопатку, межлопаточное пространство.

Приступообразный характер боли характерен для желчной (печеночной) колики.

В отношении болезненности печени отмечается гипердиагностика, что обусловлено тревожным состоянием пациента во время пальпации. Истинная болезненность лучше всего выявляется при поколачивании по правой реберной дуге. Боль чаще ощущается при остром вирусном гепатите, венозном застое и злокачественном поражении печени.

Диспепсический синдром чаще связан с дефицитом поступления в кишечник желчных кислот и может проявляться снижением аппетита, неприятным вкусом во рту, отрыжкой, тошнотой,

рвотой, метеоризмом, расстройством стула (запоры или поносы).

Астенический синдром имеет разнообразные проявления: общая слабость, утомляемость, снижение работоспособности и настроения, эмоциональная лабильность, раздражительность и др.

Гепатолиенальный синдром: гепатомегалия и спленомегалия. Увеличение печени указывает на ее первичное или вторичное поражение, но отсутствие гепатомегалии не исключает наличия патологии печени. Диагностируется увеличение печени и селезенки при общем осмотре пациента, перкуссии, пальпации и подтверждается объективными диагностическими исследованиями — УЗИ, компьютерной томографией и другими методами.

Значительное увеличение селезенки обычно сопровождается повышением ее функции — гиперспленизмом, что может проявляться изменениями в общем анализе крови (анемия, лейкопения, тромбоцитопения) и геморрагическим синдромом.

Портальная гипертензия. Портальная гипертензия — это увеличение давления в портальной (воротной) вене. В норме

18

КЛИНИЧЕСКИЕ ЭКВИВАЛЕНТЫ ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ НАРУШЕНИЙ ПЕЧЕНИ

портальное давление составляет 5–10 мм рт. ст. Портальная гипертензия возникает при давлении превышающем 12 мм рт. ст. Объем крови, проходящей по воротной вене в печень, составляет в норме 1,0–1,5 л/мин.

При росте портального давления градиент между портальным давлением и давлением в нижней полой вене увеличивается и становится более 2–6 мм рт. ст. Повышение сопротивления портальному кровотоку приводит к образованию портосистемных коллатералей.

Клинические последствия портальной гипертензии — ýòî âàðè- козно-расширенные вены (гастроэзофагеальные, аноректальные,

ретроперитонеальные и др.), портальная гипертензионная гастропатия, «голова медузы», асцит, застойная спленомегалия, пе- ченочная энцефалопатия.

Следует помнить, что помимо цирроза печени существует множество других причин портальной гипертензии. Классифи-

кация портальной гипертензии основана на локализации блока

портального кровотока. Выделяют надпеченочную, внутрипече- ночную и подпеченочную формы.

Надпеченочная

1.Тромбоз печеночных вен (синдром Бадда–Киари, инвазия

опухолью).

2.Обструкция нижней полой вены (мембрана в просвете нижней полой вены, инвазия опухолью).

3.Сердечные заболевания (констриктивный перикардит, выраженная трикуспидальная регургитация).

Внутрипеченочная

1.Пресинусоидальная (затрагивает портальные венулы): врож-

денный фиброз печени, саркоидоз, хронический вирусный

гепатит, первичный билиарный цирроз (на ранних стадиях), миелопролиферативные заболевания, нодулярная регенераторная гиперплазия, гепатопортальный склероз (идиопатическая портальная гипертензия), злокачественные новообразования, болезнь Вильсона, гемохроматоз, поликистоз печени, амилоидоз, шистосоматоз (наиболее частая причина портальной гипертензии в Африке), токсич- ные вещества (медь, мышьяк, винилхлорид, 6-меркапто- пурин).

19

Ä.И. Трухан, И. А. Викторова, А. Д. Сафонов. БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ

2.Синусоидальная (затрагивает синусоиды): все случаи цирроза, острый алкогольный гепатит, тяжелый вирусный гепатит, острая жировая печень беременных, интоксикация витамином А, системный мастоцитоз, печеночная пурпура, цитотоксичные лекарства.

3.Постсинусоидальная (затрагивает центральную вену): ве-

но-окклюзионная болезнь, алкогольный центролобулярный гиалиновый склероз.

Подпеченочная: тромбоз воротной вены, кавернозная трансформация воротной вены, тромбоз селезеночной вены, висцеральная артериовенозная фистула, идиопатическая тропическая спленомегалия.

Основные принципы медикаментозной терапии портальной

гипертензии описаны ниже, в разделе «Цирроз печени».

Асцит представляет собой патологическое накопление жидкости в брюшной полости и выступает неотъемлемым симптомом декомпенсированного цирроза. Кроме цирроза, причинами накопления асцитической жидкости при патологии печени могут быть острый алкогольный гепатит, синдром Бадда–Киари, гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК). После установления фак-

та наличия жидкости в брюшной полости необходимо выявить

причину ее накопления, для чего применяется комплекс традиционных и специальных методов исследования. Если жидкость постепенно накапливается у больного с длительным анамнезом хронического заболевания печени, диагностических затруднений не возникает. Внезапно появившийся асцит неясной природы требует проведения дифференциальной диагностики между патологией печени, карциноматозом и туберкулезом брюшины, застойной сердечной недостаточностью и, в ряде случаев, редкими вариантами асцита (панкреатическим, лимфогенным, билиарным, нефротическим).

Важнейшим диагностическим методом служит парацентез

с биохимическим и цитологическим исследованием асцитической жидкости. Показания к выполнению диагностического парацентеза следующие: впервые выявленный асцит, симптомы инфицирования асцитической жидкости (боль в животе, лихорадка, лейкоцитоз, внезапное появление или усиление энцефалопатии или почечной недостаточности), подозрение на злокачественную опухоль. В асцитической жидкости определяют общий бе-

20