Болезни печени. Учебное пособие для системы послевузовского профессионального образования врачей

КЛИНИЧЕСКИЕ ЭКВИВАЛЕНТЫ ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ НАРУШЕНИЙ ПЕЧЕНИ

лок и альбумин, глюкозу, амилазу, триглицериды, билирубин, подсчитывают количество лейкоцитов и эритроцитов, осуществляют поиск атипичных клеток, проводят окраску бактерий по Граму и посев на микрофлору, в том числе анаэробную.

Основные принципы лечения асцита описаны ниже, в разделе «Цирроз печени».

Печеночная энцефалопатия. Понятие «печеночная энцефалопатия» (ПЭ) охватывает весь спектр нервно-психических нарушений, развивающихся при печеночно-клеточной недостаточ-

ности и (или) портосистемном шунтировании крови. Основные

причины, приводящие к развитию ПЭ: острая печеночная недостаточность (ОПН), цирроз печени с формированием или без портосистемного шунтирования крови, портосистемное шунтирование крови при отсутствии цирроза печени. Печеночная энцефалопатия, ассоциированная с ОПН, характеризуется высокой летальностью: без трансплантации печени погибает около 80% больных. Однако у выздоровевших прогноз благоприятный, хронический процесс в печени и ПЭ в дальнейшем, как правило, не формируются. При циррозе печени ПЭ является наиболее тяжелым и прогностически неблагоприятным осложнением. У большинства больных ее развитие связано с действием разрешающих факторов, устранение которых приводит к уменьшению или полному исчезновению признаков ПЭ.

Клиническая картина. Степень выраженности нейропсихиче- ских симптомов ПЭ колеблется от первой — легкая ПЭ, до четвертой — глубокая кома. Симптомы ПЭ определяются клиниче- ски и охватывают изменения сознания, интеллекта, поведения и нейромышечные нарушения. Основным критерием для определения стадии ПЭ выступает состояние сознания. Остальная симптоматика имеет подчиненное значение.

В первой стадии ПЭ нарушается ритм сна: появляется сонливость днем и бессонница ночью. Во второй стадии сонливость нарастает и переходит в летаргию. В третьей стадии к вышеперечисленным симптомам присоединяется дезориентация во времени и пространстве, нарастает спутанность сознания. Четвертая стадия — собственно кома — характеризуется отсутствием сознания и реакции на болевые раздражители. Выделенные че- тыре стадии ПЭ могут последовательно переходить одна в дру-

21

Д. И. Трухан, И. А. Викторова, А. Д. Сафонов. БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ

гую, при этом большинство симптомов, появившихся на более ранних стадиях, сохраняются и на последующих.

У больных с циррозом печени развитие ПЭ наиболее часто (в 90% случаев) связано с действием разрешающих факторов. К ним относятся: желудочно-кишечное кровотечение (ЖКК),

прием седативных препаратов и транквилизаторов, массивная

диуретическая терапия, употребление алкоголя, инфекции, операция наложения портокавального анастомоза, избыточное употребление животных белков, хирургические вмешательства по поводу других заболеваний, парацентез с удалением большого

количества асцитической жидкости. Диагноз ПЭ ставится на основании имеющихся клинических симптомов ПЭ и клини-

ко-лабораторных признаков нарушения функций печени. Лечение ПЭ, особенно ее тяжелых форм, представляет со-

бой трудную задачу. Несмотря на применение новых методов лечения, летальность составляет от 25 до 80% в зависимости от

степени тяжести ПЭ. В настоящее время в комплексное лече-

ние ПЭ включены следующие мероприятия: идентификация и устранение разрешающих факторов, диета, медикаментозная терапия.

Диетические мероприятия направлены, с одной стороны, на ограничение поступления с пищей белка, что преследует цель уменьшить образование аммиака в толстой кишке и снизить степень гипераммониемии, а с другой — на обеспечение поступления с пищей достаточного количества калорий (не менее 1500 ккал/день), что приводит к снижению процессов катаболизма и соответственно к снижению гипераммониемии. При тяжелой

ПЭ суточное потребление белка снижают до 20–30 г. После

улучшения клинического состояния содержание белка в диете увеличивают каждые 3 дня на 10 г, до ежедневного потребления, составляющего 1 г на 1 кг массы тела.

Медикаментозная терапия. Всю специфическую медикаментозную терапию при ПЭ, в зависимости от ее направленности, можно разделить на несколько групп.

Первая группа лекарственных препаратов направлена на снижение степени гипераммониемии. Препаратом, уменьшающим образование аммиака в кишечнике, является лактулоза (дюфалак). Доза подбирается индивидуально и составляет от 30 до 120 мл в сутки. Оптимальными дозами считаются те, при назна-

22

КЛИНИЧЕСКИЕ ЭКВИВАЛЕНТЫ ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ НАРУШЕНИЙ ПЕЧЕНИ

чении которых достигается мягкий стул 2–3 раза в сутки. При невозможности использования препарата внутрь, назначают клизмы с лактулозой 2 раза в день (300 мл сиропа лактулозы разводят в 700 мл воды). При тяжелой ПЭ препарат применяют одновременно внутрь и в виде клизм. Побочные эффекты, метеоризм и диарея, возможны в начале лечения.

С целью уменьшения образования токсинов, в том числе и аммиака в толстой кишке, в лечении ПЭ используются антибиотики. В настоящее время в лечении ПЭ наиболее широко приме-

няются ципрофлоксацин, метронидазол. Эффективность применения антибиотиков сходна с лактулозой.

Орнитин-аспартат (гепа-мерц) и орнитин-альфа-кетоглута-

рат усиливают обезвреживание аммиака в печени.

Натрия бензоат и натрия фенилацетат связывают аммиак в крови. В лечении ПЭ в настоящее время эти препараты используются редко.

Вторая группа лекарственных препаратов направлена на уменьшение тормозных процессов в ЦНС. К этой группе относится антагонист бензодиазепиновых рецепторов флумазенил. Механизм его действия связан со снижением тормозных процессов в головном мозге. Уменьшение клинических симптомов ПЭ наступает через 1–1,5 ч от начала внутривенного введения в дозе 0,4–1 мг и длится около 2 ч после отмены препарата. Отсутствие положительного эффекта при внутривенном введении флумазенила считается неблагоприятным прогностическим признаком.

Третья группа средств, применяемых для лечения ПЭ, имеет различные механизмы действия. Так, препараты аминокислот с разветвленной боковой цепью, нормализуют аминокислотный состав крови.

Положительный эффект применения цинка в качестве пищевой добавки при лечении ПЭ основан на снижении им активности ПОЛ и участия в метаболизме как кофактора многих ферментов, в том числе ферментов синтеза мочевины. Цинк может использоваться в качестве дополнения к основной терапии у больных с ПЭ.

У пациентов с тяжелой, прогрессирующей и резистентной к терапии ПЭ, а также у больных с фульминантной печеночной недостаточностью единственным эффективным способом лече- ния служит трансплантация печени.

23

Д. И. Трухан, И. А. Викторова, А. Д. Сафонов. БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ

Эндокринные изменения чаще обнаруживаются у больных ЦП алкогольной этиологии в репродуктивном возрасте. В их число входят гипогонадизм, гинекомастия, гипоталамические расстройства (см. в разделе «Цирроз печени»). При циррозе часто имеют место непереносимость глюкозы, гиперинсулинизм, резистентность к инсулину и гиперглюкагонемия.

Кожные и костные изменения: сосудистые звездочки, пальмарная эритема («печеночные» ладони), малиновый язык («пе- ченочный» язык), белые ногти, пальцы в виде барабанных пало- чек. Появление сосудистых звездочек и пальмарной эритемы традиционно связывают с избытком эстрогенов, оказывающих дилатирующее действие на артериолы.

Гематологические нарушения. Болезни печени часто сопровождаются различными гематологическими нарушениями. На-

рушения свертывающей системы крови: дефицит свертывающих

факторов II, VII, IX, X; изменение протромбинового времени (индекса); дисфибриногенемия; диссеминированная внутрисосудистая коагуляция. Клинически эти нарушения проявляются повышенной кровоточивостью (например, десен при чистке зубов) и наклонностью к кровотечениям (желудочно-кишечные, маточные и др.), геморрагическими высыпаниями на коже.

Анемия сама по себе может быть связана с хроническим заболеванием печени, кровопотерей, гемолизом, супрессией костномозгового кроветворения.

Лейкопения è тромбоцитопения часто развиваются вследствие спленомегалии при портальной гипертензии.

Лейкоцитоз может отмечаться при алкогольном гепатите, хо-

лангите, опухолях печени, фульминантном гепатите.

Системные проявления наиболее характерны для ХВГ, аутоиммунного гепатита, ПВЦ и первичного склерозирующего холангита (см. соответствующие разделы).

Нарушения функции почек и водно-электролитного баланса. Электролитные изменения особенно часто наблюдаются при хронических заболеваниях печени, сопровождающихся асцитом: гипокалиемия, гипонатриемия. В результате различных метаболических и респираторных расстройств могут развиваться алкалоз или ацидоз. Концентрация мочевины сыворотки крови часто снижена èç-çà нарушенного печеночного синтеза.

24

ЛАБОРАТОРНАЯ ДИАГНОСТИКА БОЛЕЗНЕЙ ПЕЧЕНИ

В клинической практике именно измененные лабораторные показатели часто являются отправным пунктом для проведения

дифференциального диагностического поиска и определения

формы патологии печени. Лабораторные показатели позволяют судить о тяжести патологического процесса в печени, прогнозировать течение заболевания, а также оценивать эффективность проводимой терапии. Минимальные отклонения от нормы фун-

кциональных печеночных тестов не исключают наличие у паци-

ента серьезной патологии, включая цирроз печени.

Первичное обследование пациента включает: общий анализ крови и мочи, сывороточный холестерин, общий белок и белковые фракции, АсАТ, АлАТ, ЩФ, ГГТП, сывороточные иммуноглобулины, железо, группу крови, резус-фактор, амилазу кро-

ви, копрограмму, анализ кала на скрытую кровь, сывороточные

маркеры (антигены, антитела к ним) вирусных гепатитов А, В, С, D, Е, УЗИ печени, желчного пузыря, поджелудочной железы и селезенки.

В зависимости от предполагаемого диагноза и с целью исключения других заболеваний нередко возникает необходимость исследовать сыворотку крови на содержание мочевой кислоты, меди, калия, натрия, антинуклеарные, антигладкомышечные, антимитохондриальные и другие аутоантитела, альфа-фетопро- теин, DNA (ДНК) вируса гепатита В и RNA (РНК) вируса гепатита С (в том числе в биоптате при проведении гистологического исследования печени).

26

ЛАБОРАТОРНАЯ ДИАГНОСТИКА БОЛЕЗНЕЙ ПЕЧЕНИ

По показаниям проводят и другие исследования: на ферритин и церулоплазмин в крови, медь в моче (24-часовая экскреция меди при подозрении на болезнь Коновалова–Вильсона), токсичные вещества в крови, коагулограмму, ЭФГДС, чрескожную биопсию печени, ЭРХПГ, компьютерную томографию.

Маркеры вирусного гепатита — см. раздел «Хронический ви-

русный гепатит».

Ôó í ê ö è î í à ë ü í û å ï ð î á û ï å ÷ å í è

1.Билирубин крови: определение уровня сывороточного билирубина, его прямой и непрямой фракций.

Определение билирубина в крови. Реакция Ван-ден-Берга основана на соединении молекул билирубина и диазотированной сульфаниловой кислоты с образованием хромогенной пирролазы. Билирубин, реагирующий в течение 30 мин в среде со спиртом (ускоряющий агент), представляет собой весь (общий) билирубин сыворотки крови. Прямой билирубин сыворотки — это фракция, взаимодействующая с диазо-реагентом в водной среде в пределах 1-й минуты. Прямой сывороточный билирубин

представляет собой фракцию конъюгированного билирубина. Непрямой (неконъюгированный) билирубин сыворотки определяется путем вычитания из общего билирубина прямореагирующей фракции.

Билирубин в моче в норме отсутствует. Билирубинурия может служить ранним признаком заболеваний печени; например, при остром вирусном гепатите появляется раньше, чем желтуха.

Уробилиноген в норме присутствует в моче в следовых коли- чествах. Повышается при гемолизе, исчезает при билиарной обструкции.

2. Аминотрансферазы сыворотки крови. Повреждение гепатоцитов сопровождается выходом в кровь их внутриклеточных энзимов. В число наиболее важных индикаторов гепатоцеллюлярного повреждения (воспаление или некроз клеток) входят аланиновая аминотрансфераза (АлАТ) и аспарагиновая аминотрансфераза (АсАТ). АсАТ локализуется в цитозоле и митохондриях гепатоцитов, скелетных мышц, почек, сердца, мозга и поджелудочной железы. АлАТ локализуется в цитозоле, наибольшая ее концентрация обнаруживается в печени. Поэтому АлАТ

27

Д. И. Трухан, И. А. Викторова, А. Д. Сафонов. БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ

является более чувствительным и специфичным маркером повреждения печеночных клеток, чем АсАТ.

Степень повышения активности ферментов обычно напрямую связана с объемом поражения органа, но не может служить

прогностическим фактором исхода заболевания.

3. Щелочная фосфатаза сыворотки крови — норма 38–126 ÌÅ/ë, èëè 0,63–2,10 мккат/л.

Щелочная фосфатаза печени является одним из изоэнзимов ЩФ, который входит в состав мембраны печеночных канальцев. Повышение ее показателей отражает внутриили внепеченоч- ную обструкцию в системе желчевыведения. Нормальный уро-

вень ЩФ при значительной блокаде оттока желчи — явление исключительно редкое.

4.Гамма-глутамилтранспептидаза (ÃÃÒÏ) обнаруживается в разных органах, однако наиболее высокие ее концентрации выявляются в эпителиальных клетках, окружающих желчные канальцы. ГГТП является чувствительным, но не специфичным индикатором гепатобилиарных заболеваний. Уровень ГГТП повышается при ряде других патологических состояний, таких как почечная недостаточность, инфаркт миокарда, панкреатит, сахарный диабет.

5.Лактатдегидрогеназа (ЛДГ). В настоящее время измерение

ЛДГ и ее более специфичного изоэнзима — ЛДГ5 редко проводится в гепатологической практике. Высокий уровень ЛДГ обнаруживается при гепатоцеллюлярных некрозах, шоковой печени, раке печени, гемолизе. При острых вирусных гепатитах отношение АлАТ/ЛДГ обычно превышает 1,5, тогда как при шоковой

печени и отравлении ацетаминофеном (парацетамолом) это отношение менее 1,5.

6.5'-нуклеотидаза сопряжена с цитоплазматической мембраной канальцевых и синусоидальных клеток. Этот энзим присутствует и в других органах, однако его уровень в крови обусловлен выходом 5¢'НТ из гепатобилиарных структур под влиянием детергентного действия желчных кислот на плазматические мембраны.

Концентрация 5'НТ в крови коррелирует с содержанием ЩФ. Повышение 5'НТ сыворотки в сочетании с увеличением ЩФ специфично для гепатобилиарной патологии и более информативно, чем значение ГГТП.

28

ЛАБОРАТОРНАЯ ДИАГНОСТИКА БОЛЕЗНЕЙ ПЕЧЕНИ

7.Холестерин и желчные кислоты сыворотки крови. Желчные кислоты синтезируются в печени из холестерина, конъюгируются глицином или таурином и экскретируются в желчь.

Выявление повышенного уровня холестерина и желчных кислот в сыворотке крови может служить наиболее ранним индикатором холестаза. Нормальное содержание желчных кислот при наличии гипербилирубинемии указывает на гемолиз или синдром Жильбера.

8.Протеины крови. Большинство белков, циркулирующих в крови, синтезируется печенью.

Альбумин является наиболее важным белком, который со-

ставляет 65% от общего белка сыворотки крови.

Гипоальбуминемия является следствием снижения синтеза

альбумина или увеличения объема плазмы. Она часто сочетается

с асцитом и увеличением экстраваскулярного содержания альбумина за счет снижения его интраваскулярного уровня. При хронических заболеваниях печени гипоальбуминемия коррелирует с тяжестью заболевания.

Глобулины. Повышение содержания глобулинов часто наблюдается при хронических заболеваниях печени, однако этот симптом не является специфичным только для этой патологии. Преимущественное повышение той или иной фракции иммуноглобулинов может косвенно указывать на этиологию заболевания печени: повышение IgG характерно для аутоиммунного гепатита, повышение IgM — для первичного билиарного цирроза, повышение IgA — для алкогольного поражения печени.

Белково-осадочные пробы. При заболеваниях печени, вслед-

ствие диспротеинемии, изменяются белково-осадочные пробы.

Тимоловая проба имеет тенденцию к повышению, чувствительна к увеличению содержания гамма- и бета-глобулинов, неспецифична для заболеваний печени, может возрастать при гло-

мерулонефрите, диффузных болезнях соединительной ткани и

других заболеваниях.

Сулемовая проба снижается до 1 мл и ниже при циррозе и высокой активности гепатита, свидетельствует о выраженной пече- ночно-клеточной недостаточности.

9. Факторы коагуляции. Печень синтезирует большую часть факторов коагуляции, включая фактор I (фибриноген), II (протромбин), V, VII, IX и X. Все эти факторы имеют значительно

29

Д. И. Трухан, И. А. Викторова, А. Д. Сафонов. БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ

более короткий период полужизни, чем альбумин. Первоначально происходит снижение уровня фактора VII, ввиду его наиболее короткого периода полужизни, за ним следуют факторы X и IX. Синтез фактора V не зависит от витамина К, поэтому его определение помогает дифференцировать причину снижения

протромбинового индекса (ПТИ) или увеличения протромбинового времени (ПВ) между дефицитом витамина К и печеночно-кле- точной недостаточностью.

Снижение уровня фактора II отмечается при циррозе печени, гепатоцеллюлярной карциноме и у больных, принимающих варфарин (антагонист витамина К). Введение витамина К ведет к нормализации протромбина у больных, принимающих варфарин, но не у больных с циррозом или раком печени.

ПТИ или ПВ применяется для оценки тяжести поражения

печени и определения жизненного прогноза при ее острых заболеваниях. Скорость превращения протромбина в тромбин после активации внешнего пути коагуляции зависит от наличия тканевого экстракта (тромбопластина) и ионов Са2+. Дефицит одного или более факторов, синтезируемых печенью, уменьшает ПТИ (увеличивает ПВ).

10.Альдолаза (фруктозо-1,6-фосфатальдолаза) повышается в сыворотке при заболеваниях, связанных с поражением паренхимы печени (в настоящее время используется редко).

11.Сывороточная холинэстераза (псевдохолинэстераза) рас-

щепляет ацетилхолин и другие холиновые эфиры, образуется в

клетках паренхимы печени. Чем ниже активность псевдохолинэстеразы при гепатите, тем тяжелее течение заболевания.

12.Показатели обмена железа. Определение железа в сыворотке крови и связанных с его обменом показателей чрезвычайно важно в ряде клинических ситуаций, в частности для диагностики гемохроматоза, дифференциальной диагностики железодефицитной анемии и анемии хронических заболеваний.

Железодефицитная анемия (ЖДА) в гепатологической клинике нередко развивается после повторных желудочно-кишечных кровотечений на фоне: пептической язвы желудка или двенадцатиперстной кишки, варикозно расширенных вен пищевода и желудка, печеночной гипертензионной гастропатии, приема нестероидных противовоспалительных препаратов. ЖДА характеризуется гипохромией и микроцитозом. Уровень железа сыво-

30