Болезни печени. Учебное пособие для системы послевузовского профессионального образования врачей

БОЛЕЗНЬ ВИЛЬСОНА–КОНОВАЛОВА

Лечение

Диета. Назначают диету, направленную на уменьшение поступления меди в организм:

τисключаются продукты с высоким содержанием меди;

τиспользуется деионизированная или дистиллированная вода, если питьевая вода содержит значительные количества меди (> 0,2 ppm);

τисключается использование нетестированной воды и несмягченной воды.

Лекарственная терапия. Проводится на протяжении всей

жизни с момента установления диагноза БВ или выявления го-

мозиготного носительства дефектного гена и служит залогом увеличения выживаемости. Необоснованное прекращение лече- ния может привести к необратимым изменениям с развитием

летального исхода.

D-пеницилламин. В 1955 г. Walsche предложил использование аминокислотного деривата, идентифицированного в моче больных, получавших пенициллин, для лечения БВ. До сих пор этот

препарат остается средством выбора и «золотым стандартом» в

лечении БВ.

D-пеницилламин оказывает детоксицирующее действие на медь посредством нескольких механизмов: образует хелатные комплексы с медью, которые выделяются с мочой; индуцирует синтез металлотионейнов и перевод внутриклеточной меди в неактивное состояние. Другими механизмами действия D-пе- ницилламина служат ингибирование синтеза коллагена, увели- чение внутриклеточного уровня редуцированного глутатиона, уменьшение воспалительной реакции. Препарат рекомендуется принимать натощак (за 30 мин до еды), так как пища уменьшает его абсорбцию.

Учитывая то, что D-пеницилламин оказывает антипиридоксиновый эффект, к терапии необходимо добавлять витамин В6 в дозе 25 мг в день внутрь.

Схема лечения D-пеницилламином. Начальная фаза (до одного года). До начала лечения необходимо исследовать 24-часовую экскрецию меди с мочой. Начальная доза препарата составляет 250–500 мг в день, разделенных на 4 приема. Затем дозу постепенно увеличивают до 1–2 г в день (каждые 7 дней на 250 мг),

211

Д. И. Трухан, И. А. Викторова, А. Д. Сафонов. БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ

пока экскреция меди с мочой не повышается до значений 2000–5000 мкг за 24 ч. Дозы, превышающие 2 г в день, требуются редко. После достижения клинического улучшения, которое наступает в течение нескольких месяцев от начала лечения, и снижения экскреции меди с мочой переходят на поддерживающую терапию. В течение первых 2 мес лечения каждые 2 нед, далее ежемесячно в течение полугода контролируют клинический анализ крови (количество форменных элементов) и мочи (величина протеинурии).

Поддерживающая терапия. Поддерживающие дозы составля-

ют 0,75–1,25 г в день. Экскреция меди с мочой падает до 500–1000 мкг в сутки. Ежегодно проводится исследование колец

Кайзера–Флейшера с помощью щелевой лампы. При адекватном лечении происходит их уменьшение и полное исчезновение у 80% больных через 3–5 лет после начала лечения.

Триентин используется с 1969 г. как альтернативный медь-хе- латирующий агент у пациентов, интолерантных к D-пеницилла- мину. При переходе на триентин большинство из побочных эффектов D-пеницилламина исчезает. Дозы триентина составляют 1–2 г в день, разделенных на 3 приема. Препарат принимается натощак. Наиболее тяжелым побочным эффектом является сидеробластная анемия.

Тетратиомолибдат рассматривается как потенциально более

эффективный хелатор меди, чем D-пеницилламин и триентин. В

настоящее время имеются ограниченные данные о клиническом использовании этого препарата. Механизм действия тетратиомолибдата — образование комплексов с медью в ЖКТ и сыворотке крови, что препятствует ее абсорбции и проникновению в ткани. Суточная доза составляет 120–200 мг. В качестве побоч- ных эффектов описано угнетение костномозгового кроветворения.

Цинк. Использование цинка при БВ основано на его способности увеличивать синтез металлотионейна в эпителии тонкой кишки и гепатоцитах. Это препятствует абсорбции меди из же- лудочно-кишечного тракта и обеспечивает перевод меди в нетоксичное состояние. Ежедневные дозы сульфата или ацетата цинка составляют 150 мг в день, разделенных на два-три приема. Препарат назначается между приемами пищи. Цинк относительно безопасен, из побочных эффектов наиболее частыми явля-

212

ЦИРРОЗ ПЕЧЕНИ

Цирроз печени (ЦП) — диффузный воспалительный процесс в пече- ни, характеризующийся нарушением ее архитектоники в результате фиброза и образования узлов регенерации, который прогрессиру-

ет, несмотря на прекращение действия этиологических факторов.

Термин «цирроз» происходит от греческого слова kirrhos, означающего оранжевый или цвета загара, и суффикса «оз», означающего состояние, введен Р. Лаэннеком (1819).

Цирроз печени является конечной стадией ряда хронических

заболеваний печени. Цирроз печени часто проявляется желтухой,

портальной гипертензией и варикозно расширенными венами пищевода, асцитом, печеночной энцефалопатией и в конечном счете печеночной (печеночно-клеточной) недостаточностью.

Цирроз отличается от других заболеваний печени, при которых образуются узлы или развивается фиброз. Например, ноду-

лярная регенераторная гиперплазия характеризуется диффузным образованием узлов без фиброза, в то время как хрониче- ский шистосоматоз сопровождается выраженным фиброзом без формирования узлов.

Этиология

I. Вирусы гепатита В, С, D (HBV, HCV, HDV).

II. Алкоголь (прием этанола более 80 г в сутки, 5 раз и более в неделю в течение более 5 лет).

III. Метаболические нарушения:

1. Наследственный гемохроматоз (перегрузка железом). 2. Болезнь Вильсона (перегрузка медью).

214

ЦИРРОЗ ПЕЧЕНИ

3. Недостаточность ¬1-антитрипсина.

4. Кистозный фиброз (муковисцидоз).

5. Галактоземия.

6. Гликогенозы.

7. Наследственная тирозинемия.

8. Наследственная непереносимость фруктозы.

9. Наследственная геморрагическая телеангиэктазия.

10. Абеталипопротеинемия.

11. Порфирии.

IV. Заболевания желчных путей:

1. Внепеченочная обструкция желчных путей.

2. Внутрипеченочная обструкция желчных путей:

τпервичный билиарный цирроз;

τпервичный склерозирующий холангит. 3. Холангиопатии у детей:

τболезнь Байлера (прогрессирующий детский холестаз);

τсиндром Алажиля (артерио-печеночная дисплазия);

τсиндром Ааджина (холестаз с лимфедемой);

τсиндром Зельвегера.

V. Нарушение венозного оттока из печени:

1. Синдром Бадда–Киари.

2. Вено-окклюзионная болезнь.

3. Тяжелая правожелудочковая сердечная недостаточность.

VI. Лекарства, токсины, химикаты (например, метотрексат, амиодарон).

VII. Иммунные нарушения:

1. Аутоиммунный гепатит.

2. Болезнь «трансплантат против хозяина».

VIII. Разные причины:

1. Другие инфекции (например, сифилис, шистосоматоз). 2. Саркоидоз.

3. Неалкогольный стеатогепатит.

4. Еюноилеальное шунтирование при ожирении.

5. Гипервитаминоз А.

6. Описторхозный холангит.

7. Криптогенный цирроз.

215

Д. И. Трухан, И. А. Викторова, А. Д. Сафонов. БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ

Наиболее частыми причинами развития ЦП у взрослых являются вирусы гепатита B, D, C и алкоголь. У части больных ЦП развивается в исходе аутоиммунного гепатита и неалкогольного стеатогепатита.

Патогенез

Патогенетические механизмы прогрессирования ЦП:

1.Действие этиологических факторов. Некрозы гепатоцитов могут быть обусловлены цитопатогенным действием вирусов,

иммунными механизмами, а также влиянием гепатотоксичных

цитокинов, хемокинов, прооксидантов, эйкозоноидов, ацетальдегида, железа, продуктов пероксидации липидов и др.

2.Активизация функции клеток Ито, их пролиферация и хемотаксис приводят к избыточной продукции компонентов соединительной ткани в пространствах Диссе и перицеллюлярно (фиброз), к формированию фиброза печени и ЦП.

3.Нарушение кровоснабжения паренхимы печени (узлов регенерации) за счет капилляризации синусоидов и уменьшения сосудистого русла с развитием ишемических некрозов гепатоцитов.

4.Включение иммунных и аутоиммунных механизмов цитолиза гепатоцитов.

Морфологическая картина при ЦП не зависит от этиологии заболевания и при гистологическом исследовании выявляется фиброз, а также формирование ложных долек. В зависимости от размеров ложных долек выделяют мелкоузловой, крупноузловой и смешанный цирроз печени. Однако эта классификация практиче- ски не используется клиницистами в связи с наличием противопоказаний для проведения пункционной биопсии печени у большинства пациентов с ЦП.

Макроскопически поверхность печени бугристая, на разрезе она плотновата, с множеством округлых желтоватых узлов. Пе- чень может быть увеличенной за счет узлов-регенератов, однако в конечной стадии заболевания вследствие ослабления регенераторных процессов она уменьшается и сморщивается.

Äëÿ мелкоузлового цирроза характерны небольшие (до 3–5 мм в диаметре), однообразные узлы паренхимы, окруженные неши-

216

ЦИРРОЗ ПЕЧЕНИ

рокими прослойками соединительной ткани. Эти узлы, как правило, включают одну дольку печени (монолобулярные узлы). Данная форма наблюдается при алкогольном циррозе, билиарной обструкции (первичный и вторичный билиарный цирроз), гемохроматозе, длительном нарушении венозного оттока из пе- чени, гепатоцеребральной дистрофии (болезни Вильсона–Ко- новалова).

Ïðè крупноузловом циррозе узлы-регенераты имеют разную величину, самые большие достигают 2–3 см. Такие узлы могут состоять из нескольких долек печени (мультилобулярные узлы). Фиброзные прослойки между узлами довольно широкие, вклю- чают в себя сближенные триады портальных трактов, сосуды, пролиферирующие желчные ходы, лимфогистиоцитарные инфильтраты. Этот цирроз встречается при вирусном гепатите В и С, недостаточности ¬1-антитрипсина.

Ïðè смешанном циррозе видны признаки как мелкоузлового, так и крупноузлового цирроза. Мелкоузловой цирроз в финале может трансформироваться в смешанный или крупноузловой.

При микроскопическом изучении биоптатов печени о циррозе свидетельствует нарушение долькового строения печени, узлы-регенераты или ложные дольки, фиброзные прослойки или септы, окружающие ложные дольки, утолщение печеночных трабекул, изменения гепатоцитов (крупные клетки регенератор-

ного типа, диспластичные гепатоциты с полиморфными, гиперхромными ядрами), фрагментация ткани печени.

Для определения этиологии цирроза используют специальные гистологические методы: иммуногистохимический (например, для определения антигенов вируса гепатита В), полимеразную цепную реакцию (например, для определения вируса гепатита С), гистохимические — окрашивание рубеановой кислотой, родамином и орсеином для выявления отложений меди (при гепатоцеребральной дистрофии), выявление позитивных диастазустойчивых глобул (при недостаточности ¬1-антитрипсина). В полученном биоптате возможно также количественное химиче- ское определение меди (при гепатоцеребральной дистрофии) и железа (при гемохроматозе).

217

Д. И. Трухан, И. А. Викторова, А. Д. Сафонов. БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ

Диагностика цирроза печени

Диагностика ЦП основывается на результатах клинико-инстру- ментальных и морфологических исследований. При этом нарушение долькового строения, выявление узлов регенерации и фиброзных тяжей является основополагающим в диагностике ЦП. Однако у большей части больных проведение пункционной биопсии, как и лапароскопии, оказывается недоступным из-за большого количества противопоказаний для их проведения.

Лабораторные исследования при ЦП включают клинический анализ крови и комплекс биохимических исследований, позволяющих оценить состояние синтетической функции гепатоцитов, степень активности процесса, выявить холестаз, иммунологические и гематологические нарушения, требующие соответствующей терапии (табл. 21).

Маркеры некроза гепатоцитов: трансаминазы — аланиновая (АлАТ) и аспарагиновая (АсАТ), лактат дегидрогеназа (ЛДГ) и изоэнзим ЛДГ5.

Маркеры холестаза: щелочная фосфатаза (ЩФ), конъюгированный и неконъюгированный билирубин, гамма-глутамил-

транспептидаза (ГГТП), 5'-нуклеотидаза (5'НТ).

Маркеры синтетической функции печени: сывороточный альбумин, протромбиновое время (ПВ), протромбиновый индекс (ПИ).

Специальные диагностические тесты: серологические исследования при вирусных гепатитах, полимеразная цепная реакция для определения генетического материала вируса, железо сыворотки, общая железосвязывающая способность сыворотки, ферритин (гемохроматоз), церулоплазмин (болезнь Вильсона), уровень ¬1-антитрипсина и ингибитора протеаз, иммуноглобулины сыворотки крови, аутоантитела (антинуклеарные, антимитохон-

дриальные, к микросомам печени и почек, антитела к гладкой

мускулатуре), скрининговые тесты ГЦК (альфа-фетопротеин сыворотки).

218

ЦИРРОЗ ПЕЧЕНИ

Таблица 21

Клиническая трактовка лабораторных показателей при ЦП

Примечание. ↑ — повышен, ↓ — снижен, N — нормальный.

Инструментальные методы исследования. Ультразвуковое ис-

следование (УЗИ) органов брюшной полости. При помощи УЗИ можно определить асцит, расширение желчных протоков, увели- чение печени. Ультразвуковая допплерография позволяет оценить проходимость печеночных и воротной вен.

Компьютерная томография (КТ) — неинвазивный, более дорогостоящий метод. Изменения, выявляемые при КТ у больных с циррозом печени, не являются специфичными. Метод может быть полезен в диагностике гемохроматоза, выявляя увеличение плотности ткани печени.

Магнитно-резонансная томография (МРТ) — главное достижение последнего времени, неинвазивный, дорогостоящий метод. Он позволяет уточнить характер неясных изменений пече- ни, оценить перегрузку железом, может помочь в дифференцировании жировой инфильтрации от возможной малигнизации. При МРТ визуализация печеночного кровотока происходит без

219

Д. И. Трухан, И. А. Викторова, А. Д. Сафонов. БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ

применения нефротоксичных контрастных веществ. Магнитнорезонансная холангиография — недавно введенный неинвазивный метод для визуализации билиарного дерева.

Исследование с радионуклидами. В диагностике цирроза может помочь сцинтиграфия селезенки с 99mТс коллоидом серы. При циррозе печени повышен захват препарата костным мозгом и селезенкой и понижен печенью. Сцинтиграфия в настоящее время выполняется редко, уступив место КТ и МРТ.

Рентгенологическое исследование с сульфатом бария позволяет выявить варикозно расширенные вены пищевода, хотя ФГДС является более точным методом диагностики варикозно расширенных вен пищевода.

Биопсия печени является «золотым стандартом» в диагностике

цирроза. Обычно выполняется чрескожная биопсия — процеду-

ра с относительно низким риском осложнений. Однако у большинства пациентов с ЦП имеются противопоказания для проведения пункционной биопсии печени.

Ïðè объективном осмотре можно отметить следующие признаки ЦП:

τСтигмы хронического заболевания печени и (или) цирроза: сосудистые звездочки, пальмарная эритема, контрактура Дюпюитрена, гинекомастия, атрофия яичек.

τПризнаки портальной гипертензии: асцит, спленомегалия, голова Медузы, проявления гипердинамического кровообращения — тахикардия в покое.

τПроявления печеночной энцефалопатии: спутанность сознания, астериксис, печеночный запах изо рта.

τДругие признаки хронической патологии печени: желтуха,

увеличение околоушных слюнных желез, скудный рост волос на груди и в подмышечных впадинах.

Клинические проявления

Проявления цирроза многообразны. Во многих случаях заболевание может быть бессимптомным. Тем не менее у больного с циррозом печени могут быть некоторые или все из нижепере- численных симптомы.

220