Болезни печени. Учебное пособие для системы послевузовского профессионального образования врачей

ХРОНИЧЕСКИЙ ВИРУСНЫЙ ГЕПАТИТ В

ные септы). Фиброзные септы могут окружать формирующиеся регенераторные узлы, ложные дольки, что приводит к нарушению долькового строения печени и в дальнейшем может вести к циррозу.

О вирусном гепатите В может свидетельствовать обнаруже-

íèå «матово-стекловидных» гепатоцитов (содержат HBsAg) è

реже — «песочных» ядер этих клеток (содержат HBcAg). В пользу вирусной природы гепатита свидетельствует выявление ацидофильных округлых телец Каунсильмена, образующихся в результате коагуляционного некроза гепатоцитов. Наличие HBsAg в гепатоцитах можно выявить при окраске по Шиката.

По выраженности некроза паренхимы и воспалительной клеточной инфильтрации (некровоспалительная активность) определяют степень гистологической активности хронического гепатита: минимальная, умеренная, выраженная. Дифференцируют также и степень фиброза печени.

Для более точного определения степени активности и фиброза при хроническом гепатите применяют полуколичественный анализ, оценивая выраженность гистологических признаков в баллах (табл. 3).

Âсоответствии с ИГА общее число баллов варьирует от 0 до

18.Гистологическая активность гепатита оценивается как минимальная при 1–3 баллах; мягкая (слабая) — 4–8 баллов; умеренная — 9–12 баллов; выраженная — 13 и более баллов.

Гистологическая стадия хронического гепатита характеризуется степенью фиброза и развитием цирроза (табл. 4).

61

Д. И. Трухан, И. А. Викторова, А. Д. Сафонов. БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ

Таблица 4

Полуколичественная система учета степени фиброза печени при определении стадии хронического гепатита

Лабораторная диагностика HBV-инфекции

HBsAg — свидетельство присутствия HBV в организме, определяется в крови в сроки от 2–8 нед до появления симптоматики и сохраняется от нескольких дней до 2–3 мес после острого вирусного гепатита В (если не происходит элиминация вируса — дольше).

Вируснейтрализующие a-HBs сменяют HBsAg и свидетельствуют о формировании относительного или абсолютного иммунитета. У 10–20% больных сероконверсия не наступает.

HBeAg — маркер активной репликации, выявляется при остром ВГВ еще до развития синдрома цитолиза.

Анти-НВе — свидетельство низкой контагиозности больного,

его появление с одновременным исчезновением HBeAg (положительная сероконверсия) предшествует выздоровлению.

HBcAg выявляется только в ткани печени методом оптиче- ской флюоресценции.

Продукция а-HВс индуцируется случайным освобождением HBсAg в кровь. Анти-НВс класса IgM служат показателем острой инфекции, появляются одновременно с манифестацией болезни и сохраняются до года. После элиминации вируса еще в течение нескольких лет определяются а-HBc класса IgG , которые не выполняют защитной функции. У носителей они фиксируются постоянно.

62

ХРОНИЧЕСКИЙ ВИРУСНЫЙ ГЕПАТИТ В

HBV DNA — самый чувствительный показатель репликации, выявляется методом полимеразной цепной реакции в сыворотке крови и ткани печени.

Диагноз хронической HBV-инфекции ставится на основании выявления в сыворотке крови HВsAg. Дальнейшее обследование проводится для выяснения необходимости противовирусной терапии. С этой целью исследуют сыворотку крови на HВеAg и HBV DNA. Диагностические маркеры хронической HBV-ин- фекции и их интерпретация указаны в табл. 5.

Таблица 5

Диагностические маркеры хронической HBV-инфекции

Об активности патологического процесса можно судить по уровню аминотрансфераз сыворотки крови (АлАТ и АсАТ), которые отражают степень повреждения печени. В связи с отсутствием прямой корреляции между степенью некровоспалительной активности в ткани печени и уровнем АлАТ и АсАТ, а также для определения стадии заболевания проводится гистологическое исследование ткани печени, которую получают методом пункционной биопсии.

Клиническая картина

В странах с низкой и средней частотой распространенности HBV-инфекции приблизительно 1/3–1/2 больных хроническим

ВГВ в прошлом перенесли клинически манифестный острый

ВГВ, который постепенно прогрессировал в хроническую форму. Остальные больные, а также лица с ХВГВ, проживающие в эндемичных для этой инфекции зонах, часто не имеют анамнестических указаний на острую фазу инфекции.

В эндемичных районах основной путь заражения HBV — вертикальный: от инфицированной матери к ребенку. В таких регионах у 90% всех инфицированных к моменту достижения ими взрослого состояния уже имеется хроническая инфекция.

63

Д. И. Трухан, И. А. Викторова, А. Д. Сафонов. БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ

Специфических клинических симптомов хронической HBVинфекции не существует (табл. 6). У значительной части больных могут отсутствовать какие-либо клинические признаки заболевания.

Основной симптом хронического гепатита — немотивированная слабость или недомогание. Иногда пациенты ощущают боль или дискомфорт в правом верхнем отделе живота или эпигастральной области.

Хронический ВГВ в фазе репликации HBV по своему течению может напоминать острый ВГВ. В таких случаях больные ощущают утомляемость, отсутствие аппетита, тошноту, появляется желтуха. Иногда развивается печеночная декомпенсация. При физикальном осмотре не удается обнаружить никаких специфи- ческих признаков или выявить стигмы хронического заболевания печени, например пальмарную эритему, сосудистые звездочки или умеренную гепатомегалию. Для больных с циррозом печени характерна спленомегалия. Прогрессирование заболевания приводит к появлению осложнений цирроза печени в виде кровотечений из варикозно расширенных вен пищевода и же-

лудка, асцита-перитонита, периферических отеков, энцефалопатии.

Внепеченочные проявления хронической HBV-инфекции

Приблизительно у 10–20% больных встречаются внепеченочные проявления хронической HBV-инфекции. Считается, что они

64

ХРОНИЧЕСКИЙ ВИРУСНЫЙ ГЕПАТИТ В

вызываются циркулирующими иммунными комплексами, хотя их истинное происхождение окончательно не известно.

Сывороточная болезнь. Иногда начало острого ВГВ подобно сывороточной болезни, сопровождается лихорадкой, артралгиями, артритами и кожной сыпью. При кожной и суставной манифестации болезни быстро присоединяется желтуха.

Нодозный периартериит. У 10–50% больных с нодозным периартериитом обнаруживаются HВsAg. Иммунные комплексы, содержащие антигены и антитела к HBV, рассматриваются в ка- честве триггера поражения сосудов. В патологический процесс могут вовлекаться крупные, средние и мелкие артерии с пораже-

нием сердечно-сосудистой системы (перикардит, артериальная гипертензия, сердечная недостаточность), почек (гематурия,

протеинурия), гастроинтестинального тракта (васкулит мезентериальных сосудов с болями в животе), костно-мышечной системы (артралгии и артриты), нервной системы (мононевриты или поражения ЦНС), кожи (сыпь).

Гломерулонефрит. HBV-опосредованный гломерулонефрит чаще встречается у детей. Морфологически это мембранозная, мембранознопролиферативная формы или IgA-опосредованная нефропатия. При манифестации заболевания поражением почек изменения в печени редко бывают тяжелыми. Приблизительно

ó30–60% детей с HBV-опосредованным мембранозным гломерулонефритом развиваются спонтанные ремиссии. Лечение кортикостероидами, как правило, неэффективно и способствуют репликации HBV. Положительные результаты лечения интерфероном показаны в нескольких клинических исследованиях, но они значительно ниже у взрослых, чем у детей. Приблизительно

ó30% пациентов заболевание может прогрессировать с развитием почечной недостаточности, в среднем 10% из них потребуется постоянный гемодиализ.

Эссенциальная смешанная криоглобулинемия — системное заболевание с вовлечением в патологический процесс преимущественно мелких сосудов, проявляющееся гломерулонефритом, артритом и пурпурой. В криоглобулинах обнаруживают HВsAg, HВsAb и HBV-подобные частицы.

Болезнь Джанотти (папулезный акродерматит). Клинически проявляется симметричной макулопапулезной эритематозной сыпью на ногах, ягодицах, предплечьях, сохраняющейся от 15 до

65

Д. И. Трухан, И. А. Викторова, А. Д. Сафонов. БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ

20 дней, иногда сопровождающейся лимфаденопатией. В патогенезе патологического процесса играют роль ЦИК, содержащие HВsAg и антитела к нему. У детей эта форма заболевания всегда строго ассоциируется с выявлением HВsAg в сыворотке крови.

Апластическая анемия, ассоциированная с гепатитом, развивается по иммунопатологическому механизму и патогенетиче- ски напрямую не связана с вирусом.

Панкреатит. Отмечено повышение частоты обнаружения HВsAg у пациентов с хроническим панкреатитом при отсутствии у них клинико-лабораторных признаков острого или хрониче- ского ВГВ. В протоках и ацинарных структурах поджелудочной железы обнаружены вирусные антигены — HВsAg и НВсAg. Отмечены положительные результаты при лечении больных хрони- ческим панкреатитом в сочетании с хронической НВV-инфек-

цией противовирусными препаратами.

Хроническая HBV-инфекция и алкоголь

Распространенность HBV-инфекции среди алкоголиков в 2–4 раза выше, чем в общей популяции. Алкоголизм в сочетании с HBV-инфекцией приводит к более тяжелому повреждению пе- чени и способствует развитию ЦП и ГЦК. Продолжительность жизни неинфицированных алкоголиков выше, чем инфицированных. Однако окончательно не известно, являются ли алкоголь и HBV независимыми повреждающими печень факторами или действуют синергично.

Сочетание HBV с HСV или HDV

Примерно у 10–15% больных с ХВГВ, циррозом печени или гепатоцеллюлярной карциномой выявляется HСV. Коинфекция HСV может удлинить инкубационный период заболевания, уменьшить срок HВsAg-емии, уменьшить пиковое значение сывороточных трансаминаз в сравнении с моноинфекцией HBV. В то же время имеются данные о том, что острая коинфекция HСV и HBV может протекать в форме фульминантного гепатита.

Суперинфекция HCV у носителей HBsAg снижает уровень HBV DNA в сыворотке крови и ткани печени и повышает ско-

66

ХРОНИЧЕСКИЙ ВИРУСНЫЙ ГЕПАТИТ В

рость сероконверсии HВsAg в a-HBs. У большинства пациентов с двойной инфекцией (HBV и HCV) в сыворотке крови можно выявить HCV RNA, а не HBV DNA, что свидетельствует о способности вируса гепатита С подавлять репликацию HBV и определять течение болезни. Поражение печени у лиц с двойной инфекцией обычно тяжелее, чем при моноинфекции вирусом гепатита В. У этих больных чаще, чем при инфицировании одним вирусом, развивается ГЦК.

Острая коинфекция HBV и HDV протекает более тяжело, чем моноинфекция HBV, и чаще приводит к фульминантному течению гепатита. Суперинфекция HDV у пациентов с хрониче- ской HBV-инфекцией обычно сопровождается прекращением (супрессией) репликации HBV. Большинство исследователей полагают, что суперинфекция HDV приводит к более тяжелому повреждению печени и прогрессированию в цирроз, другие авторы это мнение не разделяют.

HВV-инфекция

и гепатоцеллюлярная карцинома

Повсеместно ГЦК занимает третье место по смертности от онкологических заболеваний среди мужчин и седьмое место среди женщин. Чаще всего эта форма рака встречается в эндемичных для HВV зонах.

Лечение

Основные цели лечения ХВГВ:

τпредупреждение развития осложнений длительно существующей инфекции;

τснижение смертности;

τулучшение субъективного самочувствия больных;

τэлиминация HBV DNА;

τположительная сероконверсия HBeAg в a-HBe;

τнормализация АлАТ сыворотки крови;

τгистологическое уменьшение степени воспалительной активности печеночного процесса.

67

Д. И. Трухан, И. А. Викторова, А. Д. Сафонов. БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ

Этиотропная (противовирусная) терапия

Лечению подлежат лица, у которых установлен повышенный уровень АлАТ, выявлены маркеры активной репликации вируса, в том числе положительные результаты тестов на HBV DNА, и морфологически подтвержден хронический гепатит.

Интерферонотерапия. При назначении стандартного ИФН-¬ препарат вводят подкожно (или внутримышечно) в дозе для взрослых 5–6 млн МЕ ежедневно или 9–10 млн МЕ 3 раза в неделю. Отметим, однако, что использование высоких доз ИФН-¬

сопровождается значительным удорожанием курса лечения и

часто формированием нежелательных побочных эффектов интерферонотерапии. При HBeAg-позитивном хроническом ВГВ стандартная продолжительность лечения составляет 16–24 нед, при HBeAg-отрицательном — не менее 48 нед. Стойкий положительный ответ — 25–40% при HBeAg-позитивном, 10–47% при

HBeAg-негативном гепатите.

Использование пегилированных ИФН-¬ сопровождается повышением частоты стойкого вирусологического ответа и имеет более удобный режим введения. Препараты назначают чаще в режиме монотерапии как при HBeAg-позитивном, так и HBeAgнегативном вариантах течения ХВГВ в продолжении до 48 нед.

Рекомендуемые дозы препаратов составляют 180 мкг в неделю

для ПегИФН-¬2а и 1,5 мкг/(кг•нед) для ПегИФН-¬2b. Лечение проводит специалист, имеющий опыт работы с пре-

паратами ИФН-¬, который осуществляет динамическое наблюдение и контроль показателей периферической крови и АлАТ в первые 2 мес терапии 2 раза в месяц, затем не реже 1 раза в месяц, уровня тиреотропного гормона не реже 1 раза в 3 мес.

Критериями положительного ответа на терапию считаются нормализация показателей АлАТ в крови, снижение уровня ДНК вируса, исчезновение HBeAg с (без) появлением a-HBe и улучшение гистологической картины печени.

Побочные действия ИФН-терапии. Лечение ИФН-¬ сопровождается широким спектром побочных действий. Наиболее ча- сто встречается гриппоподобный синдром, который наблюдается в начале лечения. Он включает в себя лихорадку, озноб, головную боль, миалгии, недомогание.

Из других побочных действий часто встречаются анорексия, похудание, алопеция, недомогание. ИФН-¬ обладает миелосуп-

68

ХРОНИЧЕСКИЙ ВИРУСНЫЙ ГЕПАТИТ В

рессивным действием. Уменьшение количества нейтрофилов менее 1000/мм3 или тромбоцитов менее 60 000/мм3 требует уменьшения дозы препарата или преждевременного окончания ле- чения. Однако на практике глубокие цитопении встречаются редко, за исключением пациентов с исходно низким количеством форменных элементов крови.

Проблему для врача представляет способность ИФН-¬ изменять эмоциональный статус пациента, что проявляется раздражительностью, тревожными состояниями и депрессией, иногда с суицидальными попытками. ИФН-¬ способен индуцировать выработку различных аутоантител, что, как правило, не сопровождается клиническими проявлениями. Однако появление антител к щитовидной железе может сопровождаться изменением ее функции и требовать специального лечения.

Иногда ИФН-¬ индуцирует скрытый аутоиммунный гепатит, приводя к ухудшению течения заболевания.

Пероральные препараты, содержащие нуклеозиды. Доступные на сегодняшний день пероральные лекарственные средства различаются по способности препятствовать развитию резистентности вируса. На настоящий момент из разрешенных к применению в России нуклеозидных аналогов максимальной способностью противостоять развитию резистентных вариантов вируса обладает энтекавир, минимальной — ламивудин.

Ведение пациентов с хронической HBV-инфекцией, получа- ющих пероральную ПВТ, сопровождается обязательным мониторингом, сутью которого является контроль уровня ДНК виру-

69

Д. И. Трухан, И. А. Викторова, А. Д. Сафонов. БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ

са в сыворотке для оценки ответа на проводимую терапию. В связи с этим целесообразным считается проводить вирусологи- ческий контроль с оценкой первичного ответа на 12-й неделе (снижение уровня DNA HBV по сравнению с исходным на ` 10 МЕ/мл) и полноценного ответа на 24-й неделе терапии (ПЦР отрицательная).

При отсутствии первичного ответа, но комплаентности пациента следует добавить дополнительные препараты и продолжить лечение. При недостаточном ответе на лечение на 24-й неделе терапии (уровень ДНК ` 2000 МЕ/мл) следует добавить другие препараты и продолжать курацию с кратностью обследования 1 раз в 3 мес. В случаях частичного ответа на терапию на 24-й неделе (уровень ДНК от 60 до 2000 МЕ/мл) к препарату с низким генетическим барьером к развитию резистентности следует добавить другой препарат, а при лечении препаратами с субоптимальной и высокой противовирусной активностью — продолжить лечение до 48 нед и более под контролем вирусной

концентрации.

Рекомендуемая доза ламивудина для лечения взрослых пациентов составляет 100 мг 1 раз в день в фиксированные часы

суток. Снижение дозировки препарата необходимо только в слу-

чае почечной недостаточности (клиренс креатинина не более 50 мл/мин). Стандартная длительность терапии ламивудином — 1 год. Однако отмена препарата возможна только через 6 мес после достижения HBeAg-сероконверсии, в связи с чем пациен-

ты с длительностью терапии 2 года должны рассматриваться в

качестве кандидатов для лечения препаратами с более низким риском резистентности. Критерии эффективности те же, что и при монотерапии препаратами ИФН-¬. К моменту окончания 12-месячного курса лечения у 50–60% больных наблюдается ис-

чезновение HBV DNA из сыворотки крови, нормализация АлАТ

и уменьшение некровоспалительной активности в ткани печени. Ламивудин улучшает гистологическую картину печени и замедляет развитие фиброза вне зависимости от НВе-сероконверсии. Оптимальный ответ на монотерапию ламивудином наблюдается у больных ХВГВ с уровнем АлАТ, превышающим норму в 5 раз.

Отсутствие токсичности препарата позволяет надеяться на возможность его длительного применения (до 3–5 лет). Однако селекция мутантных штаммов по гену ДНК-полимеразы

70