Болезни печени. Учебное пособие для системы послевузовского профессионального образования врачей

НЕАЛКОГОЛЬНАЯ ЖИРОВАЯ БОЛЕЗНЬ ПЕЧЕНИ

τповышения поступления свободных жирных кислот в пе-

÷åíü;

τснижения скорости бета-окисления свободных жирных кислот (СЖК) в митохондриях печени;

τповышения синтеза жирных кислот в митохондриях печени;

τснижения синтеза или секреции липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) и экспорта триглицеридов в составе ЛПОНП.

Предполагают, что, независимо от причин развития стеатоза, в основе воспалительно-некротических изменений в печени ле-

жат универсальные механизмы. Будучи высокореактогенными

соединениями, СЖК служат субстратом перекисного окисления липидов (ПОЛ). ПОЛ сопровождается повреждением митохондрий, лизосом, клеточных мембран. Продукты ПОЛ стимулируют коллагенообразование, образование телец Мэллори (агрегатов мономеров цитокератина).

Существует противоположная гипотеза, согласно которой воспалительные изменения, индуцируемые неизвестными стимулами, вызывают дисфункцию гепатоцитов с развитием жировой дистрофии.

Первичный НАСГ. У пациентов с избыточной массой тела имеются более выраженные запасы СЖК в организме и нередко повышенное содержание СЖК в плазме крови. Кроме того, для этой категории больных достаточно характерна пониженная чувствительность периферических рецепторов к инсулину. Уровень инсулина крови часто повышен. Инсулин активизирует синтез СЖК и триглицеридов, снижает скорость бета-окисления

СЖК в печени и секрецию липидов в кровоток. Таким образом,

при синдроме резистентности к инсулину содержание жира в органе может возрастать.

Вторичный НАСГ. Механизм развития стеатогепатита как

осложнения длительного тотального парентерального питания

остается неизвестным.

Ïðè синдроме мальабсорбции патогенетическое значение имеют дефицит поступления пищевых факторов (метионина, холина, необходимых для синтеза лецитина, обеспечивающего тонкое диспергирование липидов в клетке), а также быстрое похудание (повышенная мобилизация СЖК из жировых депо).

141

Д. И. Трухан, И. А. Викторова, А. Д. Сафонов. БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ

Исследованы некоторые механизмы развития вторичного лекарственного НАСГ. В качестве примеров можно привести следующие.

В метаболизме ацетилсалициловой кислоты (аспирина) и вальпроата натрия участвует коэнзим А — катализатор бета-окис- ления СЖК. При применении данных препаратов возможно развитие «перераспределительного дефицита» коэнзима А.

Тетрациклин, помимо подавляющего влияния на бета-окис- ление СЖК, нарушает секрецию триглицеридов гепатоцитами.

Амиодарон (кордарон) не только угнетает бета-окисление в

митохондриях (приводит к накоплению субстратов ПОЛ), но и нарушает процесс переноса электронов в дыхательной цепи, способствуя формированию активных форм кислорода. Поэтому гепатотоксическое влияние амиодарона обычно не ограничи- вается стеатозом и выражается в развитии НАСГ.

Эстрогены вызывают ультраструктурные изменения митохондрий с подавлением процессов бета-окисления.

Генетическая предрасположенность к развитию НАСГ также

связана с накоплением потенциально токсичных СЖК в цито-

плазме в результате дефектов бета-окисления, обусловленных нарушением захвата карнитина гепатоцитом, «челночного механизма» переноса жирных кислот в митохондрии (протекающего с участием ряда ферментов и карнитина), дисфункцией како- го-либо звена мультиферментного комплекса бета-окисления.

Морфологическое исследование печени

Гистологические изменения в печени при НАСГ объединяют признаки жировой дистрофии гепатоцитов, стеатонекроза, внутридолькового воспаления и фиброза (табл. 15).

В большинстве случаев выявляется крупнокапельная жировая дистрофия, главным образом центролобулярно, которая характеризуется наличием крупных липидных капель в цитоплазме гепатоцитов со смещением ядра к периферии клетки.

При мелкокапельной жировой дистрофии в гепатоцитах выявляется множество мелких липидных капель, ядро располагается в центре клетки.

142

НЕАЛКОГОЛЬНАЯ ЖИРОВАЯ БОЛЕЗНЬ ПЕЧЕНИ

Воспалительный инфильтрат внутри долек содержит нейтрофилы, лимфоциты и гистиоциты. Инфильтрация портальных трактов не характерна для НАСГ.

Мягко и умеренно выраженные фиброзные изменения зафиксированы в 76–100% случаев; выраженные — у 15–50% пациентов. Цирроз печени выявляется у 7–16% взрослых больных и не характерен для детского возраста.

Таблица 15

Стадии фиброза печени при НАСГ

I стадия

Перисинусоидальный/перицеллюлярный фиброз в 3-й зоне ацинуса, очаговый или распространенный

II стадия I стадия + очаговый или распространенный перипортальный фиброз

III стадия Мостовидный фиброз, очаговый или распространенный

IV стадия Цирроз печени

Диагностика

Лабораторные данные. Наиболее часто выявляется повышение активности в сыворотке крови АлАТ в 2–3 раза и АсАТ в 2–10 раз по сравнению с нормой. Оценка соотношения АсАТ/АлАТ

не позволяет провести различия между алкогольным гепатитом

и НАСГ. Соотношение АсАТ/АлАТ, превышающее 3, обнаруживается примерно у 32% пациентов с НАСГ, свыше 1 — у 40%. Нормальная активность аминотрансфераз не исключает нали- чия стеатоза печени и НАСГ.

Гипербилирубинемия (в пределах 25–35 ммоль/л) имеет место в 12–17% случаев, чаще уровень сывороточного билирубина сохраняется в пределах нормы. Активность щелочной фосфата-

зы умеренно повышена у 40–60% пациентов. Нарушение белковосинтетической функции печени нехарактерно для НАСГ. При мелкокапельном стеатозе может наблюдаться снижение протромбинового индекса.

Гипергаммаглобулинемия выявляется у 13–30% больных, антитела к ядерному антигену в титре 1:40–1:320 — у 40% больных. Антитела к гладкой мускулатуре отсутствуют.

Гиперлипидемия (гипертриглицеридемия и гиперхолестеринемия) выявляется примерно у 20% больных. В группе пациентов с избыточной массой тела нарушения липидного обмена об-

143

Д. И. Трухан, И. А. Викторова, А. Д. Сафонов. БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ

наруживаются более чем в половине случаев. Характерно, что при гипертриглицеридемии НАСГ развивается чаще, чем при гиперхолестеринемии.

У 30–60% больных НАСГ возможно повышение активности ЩФ и ГГТП, обычно не более чем до 2 норм. Более того, в клинических исследованиях повышение ГГТП более чем в 2 раза выше нормы считается критерием исключения НАСГ.

Печеночно-клеточная недостаточность развивается лишь при

формировании цирроза печени, однако гипоальбуминемия при НАСГ встречается у больных с диабетической нефропатией. До развития гиперспленизма при циррозе печени гематологические

нарушения для НАСГ не характерны.

Инструментальные методы обследования

Инструментальные методы (УЗИ и компьютерная томография) позволяют верифицировать гепатомегалию, косвенно оценить степень стеатоза печени и зарегистрировать формирование портальной гипертензии.

Радионуклидное сканирование с коллоидом серы, меченным 99mTc, позволяет визуализировать очаговый стеатоз (как дефекты накопления изотопа).

Ñпомощью методов визуализации не представляется возможным провести различия между стеатозом печени и НАСГ.

Ñпомощью ФГДС исключается варикозное расширение вен пищевода при трансформации стеатогепатита в цирроз печени.

Биопсия печени проводится при наличии показаний.

Клиническая картина

Главная особенность НАЖБП и НАСГ — это малосимптомность. Средний возраст больных на момент диагностики НАСГ составляет 50 лет.

Чаще всего болезнь выявляется случайно на основании лабораторных или инструментальных тестов, выполняемых пациентам с метаболическим синдромом.

Нередко повышение активности трансаминаз или «бессимптомная» гепатомегалия выявляются у больных сахарным диабетом типа 2 или пациентов с нарушением толерантности к глюкозе, при желчнокаменной болезни (10–15%), у лиц, получающих

144

НЕАЛКОГОЛЬНАЯ ЖИРОВАЯ БОЛЕЗНЬ ПЕЧЕНИ

гиполипидемическую терапию (5–13%). Инсулиннезависимый сахарный диабет обнаруживается у 25–75% пациентов.

Симптомы НАЖБП неспецифичны и отражают сам факт поражения печени, но не коррелируют со степенью его тяжести. У большинства пациентов симптомы, характерные для заболеваний печени, могут отсутствовать. Астения — наиболее частый

симптом, выявляемый у пациентов с НАСГ. При мелкокапельном стеатозе возможно развитие эпизодов геморрагий, а также обморока, гипотензии, шока (вероятно, опосредованы влиянием высвобождающегося при воспалении фактора некроза опухо-

ëåé).

Весьма характерной составляющей клинической картины НАЖБП является наличие симптомокомплекса дисфункции желчевыводящих путей — до 30% больных НАСГ предъявляют жалобы на боли, дискомфорт в правом подреберье, связанные с приемом пищи.

Большинство пациентов, страдающих стеатозом печени и НАСГ (65–80%), — женщины, и большинство из них имеет избыточную массу тела, на 10–40% превышающую идеальную (ИМТ > 30 кг/м2). Индекс массы тела выступает как единствен-

ный независимый фактор для оценки степени жировой инфиль-

трации печени.

Гепатомегалия выявляется более чем у половины (50–75%) больных. Увеличение селезенки имеет место примерно в 25% случаев. Желтуха, асцит, «печеночные знаки» выявляются редко.

Снижение мышечной массы имеет место у 15–30% больных, однако трудно диагностируется из-за ожирения.

Дифференциальный диагноз

Клинико-биохимические маркеры НАЖБП недостаточно специфичны. Программа обследования пациента направлена на исключение других заболеваний печени. Нужно:

τисключить вирусную инфекцию (исследовать маркеры вирусных гепатитов);

τисключить болезнь Вильсона–Коновалова (исследовать уровень церулоплазмина крови);

τцелесообразно исключить врожденную недостаточность альфа-1-антитрипсина;

145

Д. И. Трухан, И. А. Викторова, А. Д. Сафонов. БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ

τисключить идиопатический (генетический) гемохроматоз (исследовать обмен железа, оценить состояние других органов);

Исключить аутоиммунный гепатит (оценить титры антинуклеарных антител, антител к гладкой мускулатуре, целесообразно исследование антимитохондриальных антител и LKM-I).

Основой диагностики НАЖБП служит морфологическое исследование печени, однако без учета данных анамнеза (исклю- чения употребления пациентом алкоголя в гепатотоксической дозе — более 20 мл этанола в сутки) по гистологической картине

невозможно провести различие между алкогольным гепатитом и НАСГ.

Биопсия печени не показана в тех случаях, когда уровень сывороточных аминотрансфераз в норме.

Диагностика первичного НАСГ требует исключения воздей-

ствия лекарств, обладающих способностью индуцировать вто-

ричный НАСГ.

Стойкое двукратное повышение трансаминаз в крови на фоне лечения больного амиодароном требует проведения пункционной биопсии печени.

При повышении активности сывороточных трансаминаз у

пациента, получающего метотрексат, дозу препарата следует уменьшить, с последующим временным прекращением приема, если уровень ферментов не нормализуется. Необходимо обсудить вопрос о биопсии печени перед возобновлением терапии.

Однако представления о дифференциальной диагностике

НАЖБП в последнее время претерпевают значительные изменения, поскольку возможно сочетание HBV-инфекции и НАЖБП, аутоантитела в 10–25% случаев определяются у больных НАСГ.

Таким образом, при наличии у пациента метаболического

синдрома и криптогенного поражения печени диагноз НАЖБП является наиболее вероятным.

Лечение

Не разработано строгих схем ведения пациентов с НАЖБП. При выборе лечебного подхода учитывается наличие фоновых заболеваний и состояний, факторов риска. Ожирение, сахарный диабет типа 2, гиперлипидемия — основные состояния, ассоци-

146

НЕАЛКОГОЛЬНАЯ ЖИРОВАЯ БОЛЕЗНЬ ПЕЧЕНИ

ированные с развитием НАЖБП, и соответственно лечение и (или) профилактика этих состояний приводят к улучшению те- чения заболевания печени. Отмечено, что коррекция основных проявлений метаболического синдрома (уменьшение степени ожирения, артериальной гипертензии, инсулинорезистентности, дислипидемии, гиперурикемии) сочетается с позитивной динамикой функциональных печеночных тестов.

Диетические мероприятия: постепенное, умеренное похудание наиболее эффективно в случаях развития НАЖБП на фоне ожирения и сахарного диабета и сопровождается положительной динамикой клинико-лабораторных показателей, снижением индекса гистологической активности. Однако резкое похудание может вести к ухудшению течения болезни.

Принципы лечения больных НАЖБП основываются на необходимости активного лечения только пациентов с прогрессирующим течением или высоким риском прогрессии заболевания.

Очевидно, что у большой части пациентов НАЖБП характе-

ризуется мягким, благоприятным течением. Таким пациентам показана терапия, сочетающая в себе антиоксидантную защиту, стабилизацию мембран гепатоцитов, иммуномодуляцию, обеспечивающую противовоспалительную активность, а также направленная в основном на купирование проявлений дисфункции желчевыводящих путей.

Возможно применение гепатопротекторов: урсосана (урсодеоксихолевой кислоты) в дозе 10–15 мг/(кг•день), эссенциальных фосфолипидов (эссенциале Н, эссливер форте) по 2 капсулы 2–3 раза в день от 2 до 6 мес, силимарина, карсила и комбинированного препарата «гепабене».

Многочисленные данные, свидетельствующие о влиянии снижения массы тела на состояние печени, весьма противоречивы: быстрое снижение массы тела закономерно приводит к нарастанию активности воспаления и прогрессии фиброза. Снижение же массы тела на 11–20 кг в год положительно влияет на выраженность стеатоза, воспаления и степень фиброза печени. Необходимо отметить, что активность трансаминаз на фоне голода и быстрой потери массы тела нередко снижается или даже становится нормальной, в то время как гистологически отмечается яркое ухудшение (центральные некрозы, портальное воспаление,

147

Д. И. Трухан, И. А. Викторова, А. Д. Сафонов. БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ

перицеллюлярный фиброз) состояния печени, кроме степени стеатоза. Безопасным, но эффективным является снижение массы тела не более 1,6 кг в неделю, что достигается при суточной калорийности 25 ккал/кг и активных физических упражнениях.

Пациентам с гиперлипидемией показано наблюдение и возможна специфическая липидснижающая терапия. Изучение гиполипидемической терапии выявило ее малоэффективность в отношении НАЖБП: назначение статинов (розувастатин, аторвастатин, симвастатин) и (или) фибратов (ципрофибрат, фенофибрат) приводит к нормализации трансаминаз у части пациентов, не сопровождающейся достоверными гистологическими изме-

нениями. Вместе с тем следует помнить, что прием препаратов этих групп может сопровождаться повышением АлАТ, АсАТ,

ЩФ, ГГТП, а в редких случаях — появлением желтухи и развитием гепатита.

Инсулинорезистентность играет принципиальную роль в патогенезе НАЖБ. Это послужило предпосылкой к изучению эф-

фективности применения инсулиновых сенситайзеров (метфор-

мина и росиглитазона) при НАЖБП. Описано центральное, аноректическое действие метформина, приводящее к уменьшению потребления пищи и снижению массы тела.

Имеет значение выбор антигипертензивного препарата, который не только должен эффективно снижать высокий уровень АД, но и уменьшать инсулинорезистентность и симпатическую активность, улучшать метаболизм глюкозы, не оказывать отрицательного влияния на другие виды обмена. Среди препаратов выбора можно назвать: ингибитор АПФ лизиноприл (даприл), тиазидоподобный диуретик индапамид (индап, арифон) и ряд других препаратов.

Хирургические методы. Как показали специальные исследования, у пациентов с массой тела 175% от идеальной до проведения гастропластики по поводу ожирения НАСГ выявлялся в 73%

случаев; спустя год после операции — в 40%. Уменьшалась выраженность воспалительных изменений в печени. Снижение массы тела в течение года после операций подобного рода наблюдается у 12–42% пациентов. Наложение илеоеюнального анастомоза, несмотря на наблюдающееся снижение массы тела, приводит к прогрессированию стеатоза и фиброзных изменений в печени.

148

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПОРАЖЕНИЯ ПЕЧЕНИ

Лекарственные поражения печени составляют около 10% от всех побочных реакций макроорганизма, связанных с применением фармакологических препаратов, и представляют собой важную

проблему внутренней медицины, что обусловлено трудностями

правильного и своевременного распознавания этой патологии. Поскольку характер патогенного влияния лекарств на печень может быть разнообразным и сопровождаться развитием различ- ных патоморфологических изменений (от дистрофии и холестаза до фульминантного гепатита), всю группу лекарственных по-

ражений печени обозначают общим термином «гепатопатии». В условиях большого разнообразия современных лекарствен-

ных средств и зачастую неконтролируемого их приема распространенность лекарственных гепатопатий существенно возросла. Та часть случаев, которые наблюдаются в клинической практике, представляет собой лишь видимую часть «айсберга». Нельзя исключить, что немалая доля гепатитов и циррозов, которые расцениваются как криптогенные, на самом деле являются исходом лекарственного поражения печени.

Следует учитывать, что потенциальной способностью вызывать поражение печени обладают практически все лекарственные средства.

Лекарственное поражение печени необходимо диагностировать как можно в более ранние сроки, так как продолжающийся прием лекарственных препаратов, предположительно вызвавших поражение печени, способен многократно усилить тяжесть

150