Болезни печени. Учебное пособие для системы послевузовского профессионального образования врачей

ПЕРВИЧНЫЙ БИЛИАРНЫЙ ЦИРРОЗ

и применяющегося при реакции «трансплантат против хозяина» талидомида не свидетельствуют об их перспективности.

Отсутствие единого подхода к терапии ПБЦ служит отражением неполного понимания патогенеза заболевания. Несмотря на отсутствие однозначных доказательств, что лекарственная терапия влияет на естественное течение ПБЦ, индекс эффективность/риск при использовании УДХК, метотрексата и колхицина выше, чем при альтернативном подходе — без лечения (с направлением в конечном итоге на трансплантацию печени).

Трансплантация печени остается методом выбора у больных ПБЦ на стадии декомпенсированного цирроза. Обычно в каче- стве кандидатов на трансплантацию рассматриваются пациенты с уровнем сывороточного билирубина выше 10 мг/дл и сыворо-

точного альбумина ниже 2,8 г/дл или с такими признаками декомпенсации, как повторное кровотечение из варикозно расши-

ренных вен пищевода и желудка, резистентный асцит или пече-

ночная энцефалопатия, тяжелый остеопороз со спонтанными переломами костей, кахексия. Некоторые больные могут быть включены в лист ожидания даже на доцирротической стадии при наличии у них резистентного к лечению зуда, инвалидизирующей слабости или тяжелого остеопороза.

Пятилетняя выживаемость больных после трансплантации в крупных центрах достигает 85–90%, что рассматривается как

очень хороший показатель.

У значительного количества больных (до 15%) наблюдаются

гистологические признаки посттрансплантационного рецидива

ПБЦ, которые, однако, в ближайшие годы не сопровождаются клинической симптоматикой. Есть основания полагать, что применяемые в посттрансплантационном периоде иммуносупрессо-

ры препятствуют прогрессированию заболевания.

Симптоматическая терапия

Лечение кожного зуда. Патогенез зуда при холестазе вообще и при ПБЦ в частности остается неясным. У многих пациентов значительного снижения интенсивности зуда можно достичь на фоне применения УДХК (урсосана), хотя и этот препарат, наряду с остальными, не является универсальным для купирования кожного зуда.

181

Д. И. Трухан, И. А. Викторова, А. Д. Сафонов. БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ

Для купирования зуда предложены разнообразные методы, как основанные на предполагаемых патогенетических механизмах, так и эмпирические. Антигистаминные средства редко помогают на ранних стадиях заболевания при несильном зуде. Их действие, вероятно, обусловлено индукцией сна.

Холестирамин (неабсорбируемая смола), связывающий желч- ные кислоты в кишечнике, должен назначаться в достаточно высоких дозах (от 3 до 12 г/сут), что обусловливает его плохую переносимость некоторыми больными. Гидрохлорид колестипола (смола аммония) эффективен как холестирамин, может использоваться у больных, которые не могут принимать холестирамин из-за его вкусовых качеств. В настоящее время в РФ холестирамин и колестипол не зарегистрированы.

В отдельную группу можно выделить препараты — индукторы печеночного микросомального окисления. Фенобарбитал обладает выраженным дозозависимым седативным эффектом, что существенно ограничивает его применение. Рифампицин назна- чается в дозе 300–600 мг в день, разделенные на два приема. Переносимость рифампицина больными обычно хорошая; в то же время у некоторых из них наблюдаются побочные эффекты, наиболее серьезный из которых — аплазия костного мозга.

Данные о нарушении баланса эндогенных опиоидов при холестазе послужили основанием для применения их антагонистов для симптоматического лечения ПБЦ. Парентеральное введение налоксона и пероральный прием налмефена приводят к уменьшению зуда у ряда пациентов.

Из других методов купирования зуда предложены ультрафиолетовое облучение кожи и экстракорпоральные методы — гемосорбция è плазмаферез, оказывающие обычно быстрый, но нестойкий эффект.

Лечение остеопороза предусматривает в первую очередь адек-

ватную физическую нагрузку и поступление кальция с пищей. Кальцитонин (миакальцик), тормозящий костную резорбцию, не оказывает существенного влияния на холестатический остеопороз. Получены данные о положительном эффекте флюорида натрия на увеличение плотности костной ткани у больных ПБЦ, хотя у некоторых из них проявляется побочное гастроинтестинальное действие препарата.

182

ПЕРВИЧНЫЙ БИЛИАРНЫЙ ЦИРРОЗ

Эстрогенные гормоны, с успехом применяющиеся при постменопаузальном холестазе, нуждаются в дополнительных исследованиях их эффективности при ПБЦ.

В последние годы наиболее перспективными препаратами в лечении холестатического остеопороза признаются бифосфонаты — алендронат è этидронат. Их эффективность и побочное действие требуют дальнейшего изучения. Имеются данные об увеличении вероятности образования язв пищевода при нали- чии портальной гипертензии на фоне применения алендроната.

Коррекция дефицита жирорастворимых витаминов. Мальабсорбция жирорастворимых витаминов соответствует тяжести холестаза. Следует измерять уровень витаминов А, D, Е и К у больных ПБЦ с желтухой и лечить пациентов с низким уровнем витаминов.

Витамины назначают перорально. Витамин К — внутрь по 5 мг в день, витамин А — 10 000–25 000 ед. в день, витамин Е —

400–1000 ед. в день, витамин D — 20 мкг 3 раза в неделю с конт-

ролем его уровня через несколько недель. При этом необходим дополнительный прием кальция.

У некоторых больных ПБЦ с синдромом Шегрена развивается внешнесекреторная недостаточность поджелудочной железы, которая корригируется заместительной ферментной терапией.

Лечение стеатореи. Стеаторея у больных ПБЦ преимущест-

венно обусловлена нарушением выделения желчных кислот в

тонкую кишку. У отдельных больных имеют значение такие сопутствующие патологические состояния, как экзокринная панкреатическая недостаточность, целиакия и синдром избыточного бактериального роста — осложнение склеродермического поражения кишки. Каждая из указанных причин требует особого ле- чебного подхода, поэтому патогенез стеатореи должен уточняться во всех случаях.

Лечение стеатореи предусматривает диету с низким содержанием жира, обогащенную триглицеридами со средней длиной цепи (ТСЦ) для поддержания адекватного поступления калорий. Ежедневная доза составляет 60 мл масла с ТСЦ. У больных с нарушением всасывания жиров хороший эффект оказывает снижение содержания жира в диете и замещение среднецепочечных триглицеридов на длинноцепочечные. При экзокринной панкреатической недостаточности требуется заместительная фермен-

183

Д. И. Трухан, И. А. Викторова, А. Д. Сафонов. БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ

тная терапия, установленная целиакия диктует необходимость назначения аглютеновой диеты, а у больных с избыточным бактериальным ростом положительный эффект оказывает курсовое применение антибактериальных препаратов.

Коррекция гиперхолестеринемии и гиперлипидемии. Нарушения липидного обмена часто сопутствуют ПБЦ. На ранних стадиях повышается концентрация липопротеинов высокой плотности, при прогрессировании заболевания она снижается и одновременно нарастает концентрация липопротеинов низкой плотности. Ассоциации этих изменений с повышением риска развития атеросклероза не выявлено.

Âто же время у многих больных гиперхолестеринемия ведет

êобразованию ксантелазм, беспокоящих их с косметической

точки зрения.

Применение УДХК (урсосана) сопровождается снижением гиперлипидемии и уменьшением ксантелазм. Гиполипидемиче-

ское действие также оказывают препараты из группы статинов.

Фибраты парадоксально повышают уровень холестерина у больных ПБЦ.

Прогноз

Нелеченый ПБЦ имеет различный прогноз в зависимости от наличия или отсутствия клинической симптоматики к моменту

диагностики. При бессимптомном течении продолжительность

жизни больных достигает 15–20 лет и более. При этом следует учитывать, что у большинства бессимптомных пациентов в тече- ние нескольких лет формируется развернутая картина заболевания. Появление симптомов существенно ускоряет течение заболевания.

Средняя выживаемость для больных с клиническими прояв-

лениями составляет 7,5–10 лет, при бессимптомном течении заболевания — 10–16 лет. У больных с III и IV гистологическими стадиями средняя продолжительность жизни — 7 лет.

Среди прогностических моделей ПБЦ наиболее популярна модель, разработанная в клинике Мейо, в которой в качестве прогностических факторов рассматриваются возраст, сывороточные концентрации билирубина и альбумина, протромбиновое время и асцит. Величина R рассчитывается по формуле:

184

ПЕРВИЧНЫЙ СКЛЕРОЗИРУЮЩИЙ ХОЛАНГИТ

Первичный склерозирующий холангит (ПСХ) — хроническое холестатическое заболевание, характеризующееся диффузным воспалением и фиброзом внутрипеченочных и внепеченочных желчных

протоков и ведущее к развитию вторичного билиарного цирроза.

Термин «первичный склерозирующий холангит» означает, что заболевание является идиопатическим и отличается от вто-

ричного склерозирующего холангита, вызванного известными причинами.

Первичный склерозирующий холангит может поражать представителей любой расы и возрастной группы, однако наиболее часто (до 70% случаев) развивается у молодых мужчин.

Начиная с конца 70-х годов прошлого века, широкое внедрение в клиническую практику эндоскопической ретроградной холангиопанкреатографии (ЭРХПГ) и чрескожной чреспеченоч- ной холангиографии (ЧЧХГ) дало возможность устанавливать диагноз ПСХ без хирургического вмешательства. Выявление связи ПСХ с воспалительными заболеваниями кишечника, особенно с неспецифическим язвенным колитом (НЯК), также способствовало улучшению ранней диагностики. На сегодняшний день известно, что изменения функциональных печеночных тестов у пациента с НЯК или болезнью Крона (БК) позволяют с высокой степенью вероятности предположить развитие ПСХ даже при отсутствии клинической симптоматики.

Длительные наблюдения за больными ПСХ показали, что у них часто развивается рак толстой кишки и желчных протоков,

186

ПЕРВИЧНЫЙ СКЛЕРОЗИРУЮЩИЙ ХОЛАНГИТ

вероятно, связанный с хроническим воспалительным процессом.

Несмотря на очевидный прогресс в диагностике, до настоящего времени причина ПСХ остается неизвестной, и в арсенале врача по-прежнему отсутствуют методы эффективного лечения заболевания.

Для пациентов с последней стадией ПСХ единственным эффективным методом лечения служит трансплантация печени.

Этиология

Этиология ПСХ неизвестна. Предполагается участие как генети- ческих, так и приобретенных факторов. К возможным этиопатогенетическим факторам относятся: портальная бактериемия, абсорбируемые кишечные токсины, токсичные желчные кислоты, токсическое воздействие меди, вирусная инфекция, ишемиче-

ское повреждение артериол.

Патогенез

Семейная и генетическая предрасположенность. Определенное значение в патогенезе ПСХ придается наследственным факторам. Имеются описания случаев семейной заболеваемости. В большом количестве исследований выявлена ассоциация ПСХ с

гаплотипами HLA A1, B8, DR3, DR2, DR6, DRw52a.

Аутоиммунные нарушения. В настоящее время большинство гепатологов придерживаются гипотезы доминирующей роли аутоиммунных реакций в патогенезе ПСХ. Данная гипотеза базируется на результатах генетических исследований и изучения

клеточного и гуморального иммунитета. Так, многие из пере- численных выше гаплотипов HLA (B8, DR3 и др.) ассоциированы с различными аутоиммунными заболеваниями, в том числе печени.

Нарушения гуморального иммунитета при ПСХ включают: гипергаммаглобулинемию с нередким преобладанием фракции IgM; повышенные титры аутоантител (ANA, SMA, pANCA и др.); повышенную концентрацию циркулирующих иммунных комплексов и нарушение их клиренса; активацию системы комплемента.

187

Д. И. Трухан, И. А. Викторова, А. Д. Сафонов. БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ

Изменения клеточных иммунных реакций при ПСХ представлены значительным уменьшением общего количества циркулирующих Т-лимфоцитов при непропорциональном снижении CD8+-клеток (цитотоксических), что ведет к повышению отношения CD4+/CD8+; увеличением относительного содержания CD4+-клеток в крови больных на стадии цирроза; повышением относительного и абсолютного количества периферических В-лимфоцитов и др. В стадии изучения роль провоспалительных цитокинов.

Все эти факты свидетельствуют о нарушении иммунорегуляции при ПСХ.

Наиболее вероятный механизм развития ПСХ следующий:

1.Острое воздействие на билиарную систему генетически предрасположенного организма запускающего фактора (возможно, вирусной инфекции).

2. Повреждение желчных протоков.

3.Восприятие организмом поврежденных желчных протоков как чужеродных.

4.Разрушение желчных протоков под действием аутоиммунных механизмов.

Морфология

У всех больных ПСХ имеются изменения гистологической картины печени: воспаление желчных протоков с их облитерацией, перидуктальный фиброз, пролиферация желчных ходов, дуктопения и холестаз. В табл. 17 представлены гистологические стадии ПСХ по Ludwig, позволяющие классифицировать заболевание по тяжести течения.

Клиническая картина

Первичный склерозирующий холангит наблюдается преимущественно у мужчин среднего возраста независимо от расовой принадлежности, их доля среди всех больных составляет 2/3. Как правило, заболевание диагностируют в возрасте около 40 лет.

Начало ПСХ обычно бессимптомное. Первыми проявлениями могут быть повышенные показатели печеночных функциональных тестов. Заболевание может начинаться с зуда, слабости,

188

ПЕРВИЧНЫЙ СКЛЕРОЗИРУЮЩИЙ ХОЛАНГИТ

редко — желтухи; проявляться рецидивирующим холангитом или как осложнение хронического заболевания печени, а может быть случайной находкой при лапаротомии.

Таблица 17

Развернутая картина ПСХ включает желтуху, зуд, боли в животе, слабость, лихорадку и потерю массы тела. Лихорадка наблюдается далеко не у всех больных, обычно имеет перемежающийся характер и обусловлена, как правило, сопутствующим рецидивирующим бактериальным холангитом. Аналогичная при- чина вероятна и для эпизодов абдоминальных болей.

Объективно на момент диагностики клинические признаки заболевания обнаруживаются у 75% больных. Наиболее частый симптом — гепатомегалия (55%), реже наблюдаются желтуха (45–50%), спленомегалия (30–35%), гиперпигментация (25%) и расчесы (21%). Ксантелазмы, в отличие от ПБЦ, выявляются редко.

Сопутствующие заболевания. Отмечены ассоциации ПСХ с разнообразными заболеваниями и синдромами, многие из которых имеют аутоиммунный генез, что косвенно указывает на общность патогенетических факторов.

189

Д. И. Трухан, И. А. Викторова, А. Д. Сафонов. БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ

Чаще всего ПСХ ассоциирован с воспалительными заболеваниями кишки (ВЗК) — более чем в 75% случаев. Они обычно предшествуют ПСХ, однако могут развиться и после трансплантации печени по поводу ПСХ. Первичный склерозирующий холангит также может сочетаться с целиакией, саркоидозом, хроническим панкреатитом, ревматоидным артритом, ретропе-

ритонеальным фиброзом, тиреоидитом, синдромом Шегрена, аутоиммунным гепатитом, системным склерозом, системной

красной волчанкой, васкулитом, мембранозной нефропатией, бронхоэктазами, аутоиммунной гемолитической анемией, аутоиммунной тромбоцитопенической пурпурой, гистиоцитозом Х, кистозным фиброзом, эозинофилией и рядом других заболеваний.

Осложнения

Портальная гипертензия. У больных с последними стадиями ПСХ

часто развиваются осложнения портальной гипертензии: кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода (ВРВП), кровотечения из варикозно расширенных вен, расположенных вокруг колостомы, асцит, спонтанный бактериальный перитонит, портосистемная энцефалопатия. Эти осложнения не являются специфичными для ПСХ, за исключением кровотечений из варикозно расширенных вен, расположенных вокруг колостомы, у больных с ВЗК после проктоколэктомии.

Осложнения хронического холестаза. К ним относятся: слабость, зуд, стеаторея, дефицит жирорастворимых витаминов (А, D, Е и К), остеопороз. Слабость и зуд — наиболее частые симптомы ПСХ, которые могут снижать качество жизни пациентов.

Стеаторея связана с дефицитом жирорастворимых витаминов и пониженной дуоденальной концентрацией желчных кис-

лот, которая приводит к уменьшению образования мицелл. Стеаторея у больных ПСХ может быть также обусловлена хрониче- ским панкреатитом и целиакией.

Дефицит жирорастворимых витаминов обычно наблюдается у больных с желтухой и на цирротической стадии заболевания. Остеопороз встречается почти у половины больных и характеризуется высоким риском нетравматических переломов.

190