Болезни печени. Учебное пособие для системы послевузовского профессионального образования врачей

АЛКОГОЛЬНАЯ БОЛЕЗНЬ ПЕЧЕНИ

томегалия при умеренном увеличении селезенки, яркие телеангиэктазии, гинекомастия. Асцит появляется в среднем раньше, чем при вирусном циррозе. Энцефалопатия может носить смешанный характер. Установке правильного диагноза помогает мультиорганное поражение, свойственное хронической интоксикации этанолом.

Диагностика

Важнейшая задача диагностики АБП — тщательный сбор алкогольного анамнеза. Учитывая склонность пациентов скрывать злоупотребление спиртными напитками, для практического применения предложены анкеты, из которых наибольшей известностью пользуется CAGE (аббревиатура составлена по ключевым словам вопросов на английском языке):

τЧувствовали ли Вы когда-нибудь необходимость сократить употребление спиртных напитков?

τРаздражает ли Вас, когда окружающие критикуют Ваше злоупотребление спиртными напитками?

τОщущаете ли Вы чувство вины после приема алкоголя?

τТрудно ли Вам проснуться на следующий день после приема алкоголя?

Каждому положительному ответу на вопрос присваивается 1 балл; 2 набранных балла и более указывают на скрытое пристрастие к алкоголю.

При объективном обследовании следует обращать внимание

íà алкогольные стигмы, к которым относятся расширение сосудов носа и склер, увеличение околоушных желез, атрофия мышц плечевого пояса, яркие сосудистые звездочки, гинекомастия, контрактура Дюпюитрена, атрофия яичек, чувствительная гепатомегалия. Мультиорганное поражение у больных алкоголизмом включает периферическую полинейропатию, энцефалопатию, миокардиопатию, хронический панкреатит, нефропатию и другие нозологические формы. Основные лабораторные признаки АБП перечислены в табл. 13.

131

Д. И. Трухан, И. А. Викторова, А. Д. Сафонов. БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ

Таблица 13

Типичные лабораторные признаки АБП

AcÀT > ÀëÀÒ.

Сывороточные ферменты

Повышение ГГТП и щелочной фосфатазы

Гипергликемия.

Гипертриглицеридемия. Метаболические нарушения Гиперурикемия.

Практический врач должен обращать внимание на актив-

ность печеночных ферментов: активность трансаминаз возраста-

ет умеренно (обычно не более 6 норм), при этом соотношение АсАТ/АлАТ превышает 2.

Билирубин повышается преимущественно за счет прямой

фракции, достигая особенно высоких показателей при холестатической форме. Многократно повышается активность гаммаглутамилтранспептидазы, при холестатической форме вместе со щелочной фосфатазой. Диагностически значимым является повышение концентрации ГГТП с ее последующим снижением на фоне воздержания от приема алкоголя.

Обычно значительно повышена концентрация IgA. При наличии цирроза и тяжелом течении алкогольного гепатита нарастают биохимические признаки печеночной недостаточности.

В последние годы в качестве нового маркера алкогольной интоксикации предложен безуглеводистый (десиализированный) трансферрин, повышение концентрации которого в крови происходит при регулярном приеме 60 г и более этанола в сутки.

132

АЛКОГОЛЬНАЯ БОЛЕЗНЬ ПЕЧЕНИ

Для определения тяжести гепатита чаще всего используется так называемый коэффициент Мэддрей, вычисляемый как 4,6 ^ (разность между протромбиновым временем у больного и в контроле) + сывороточный билирубин в ммоль/л. У больных со зна- чением этого коэффициента более 32 вероятность летального исхода в текущую госпитализацию превышает 50%.

Биопсия подтверждает наличие поражения печени, устанавливает его стадию и позволяет во многих случаях подтвердить его алкогольную этиологию. Серьезные трудности иногда возникают при дифференциальной диагностике с неалкогольным стеатогепатитом, развивающимся на фоне ожирения, диабета,

илеоеюнального шунтирования, длительного парентерального

питания, болезни Вильсона–Коновалова, абеталипопротеинемии, приема амиодарона, нифедипина, эстрогенов.

Лечение

Первым и обязательным условием является полное прекращение употребления алкоголя, без чего прогрессирование заболевания почти неизбежно. Во многих случаях выполнение только

этого условия приводит к обратному развитию патологических

изменений в печени. При наличии наркологических показаний желательно включение пациента в одну из программ социальной реабилитации алкоголиков.

Диета. Учитывая сниженный нутритивный статус злоупотребляющих алкоголем лиц, важным компонентом лечения является адекватное поступление питательных веществ. Энергетиче- ская ценность диеты должна быть не менее 2000 ккал в сутки, с содержанием белка 1 г на 1 кг массы тела и достаточным количе- ством витаминов (в составе продуктов или мультивитаминных препаратов).

При анорексии применяется энтеральное зондовое или па-

рентеральное питание. При легких и среднетяжелых формах

АБП определенный эффект могут дать анаболические стероиды. Кортикостероиды. Мета-анализ двух рандомизированных плацебо-контролируемых исследований продемонстрировал клиническую эффективность кортикостероидов у больных тяжелым острым алкогольным гепатитом при отсутствии инфекционных осложнений и гастроинтестинального кровотечения.

133

Д. И. Трухан, И. А. Викторова, А. Д. Сафонов. БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ

Четырехнедельный курс метилпреднизолона в дозе 32 мг в день вдвое снижал летальность больных в течение одного месяца. Следует отметить, что в эти исследования включались пациенты без клинически выраженного диабета, панкреатита и инфекции гепатотропными вирусами. Данным критериям соответствует приблизительно только 25% госпитализированных больных с острым алкогольным гепатитом. Кроме того, имеются данные об отсутствии улучшения отдаленных результатов на фоне лечения кортикостероидами по сравнению с контрольной группой.

Урсодеоксихолевая кислота (урсосан). Имеются указания на улучшение клинико-биохимической и гистологической картины у больных АБП на фоне применения урсодеоксихолевой кислоты, что, вероятно, связано не только с ее антихолестатическим эффектом, но и с подавлением секреции провоспалительных цитокинов. Безусловно, назначение УДХК показано пациентам с холестатическим вариантом острого алкогольного гепатита. По-

мимо этого получены данные о выраженном иммуномодулирующем эффекте УДХК, снижении уровня перекисного окисления липидов и усилении антиоксидантной защиты у больных с алкогольным гепатитом. Результаты нескольких многоцентровых контролируемых исследований прямо указывают на защитное действие препарата на мембраны гепатоцитов: на фоне терапии

отмечалось улучшение клинического течения заболевания (уме-

ньшение астенического синдрома, кожного зуда), нормализация маркеров цитолиза (АлАТ, АсАТ), улучшение гистологической картины печени (уменьшение внутрипеченочного холестаза и регрессия признаков жирового гепатоза). Режим дозирования урсосана составляет 10 мг/(кг•сут), что в среднем соответствует 2–3 капсулам в день (500–750 мг).

Адеметионин (гептрал, гептрол). Имеются данные об улуч- шении клинико-биохимических показателей на фоне приема адеметионина при алкогольных поражениях печени. Адеметионин выступает как антиоксидант, оказывает детоксицирующий эффект, ускоряет регенерацию ткани печени и замедляет развитие фиброза. Важным аспектом использования этого препарата является его антидепрессивное действие, так как эмоциональные проблемы возникают практически у каждого злоупотребляющего алкоголем пациента. Адеметионин назначают вначале парентерально по 5–10 мл (400–800 мг) внутривенно или внут-

134

АЛКОГОЛЬНАЯ БОЛЕЗНЬ ПЕЧЕНИ

римышечно в течение 10–14 дней, а затем по 400–800 мг (1–2 таблетки) 2 раза в день. Продолжительность курса лечения составляет в среднем 2 мес. Препарат не следует назначать при азотемии. Таким образом, при алкогольной болезни печени назначение адеметионина улучшает общее самочувствие, оказывает антидепрессивный эффект, купирует абстинентный синдром, снижает уровень сывороточного билирубина и активность трансаминаз, снижает уровень ГГТП (при повышении ЩФ — малоэффективен), уменьшает кожный зуд, способствует статистиче- ски значимому повышению выживаемости больных с алкогольным циррозом печени.

Эссенциальные фосфолипиды. Механизмы действия эссенциальных фосфолипидов достаточно разнообразны и включают помимо восстановления структуры клеточных мембран улучшение молекулярного транспорта, деления и дифференцировки клеток, стимуляцию активности различных ферментных систем, антиоксидантные и антифибротические эффекты. На фоне применения эссенциальных фосфолипидов быстрее купируются «синдром правого подреберья» и диспепсический синдром, нормализуются размеры печени, снижается активность трансаминаз и ГГТП.

Препараты расторопши (карсил, силимарин и др.). Механизм действия этих препаратов связан с подавлением перекисного окисления липидов, вследствие чего предотвращается повреждение клеточных мембран. В поврежденных гепатоцитах препарат стимулирует синтез белков и фосфолипидов, в результате чего происходит стабилизация мембран и уменьшается их проницаемость.

Одним из препаратов, содержащих в качестве действующего вещества силимарин, является гепабене. В состав этого препарата входит также фумария (алкалоид дымянки аптечной). Фума-

рия нормализует выработку и отток желчи, оказывает спазмолитическое действие на сфинктер Одди. Комбинация силимарина и фумарии обеспечивает комплексный лечебный эффект гепабене при сочетании алкогольного поражения печени и патологии желчевыводящих путей.

Пропилтиоурацил. Механизм действия связан с уменьшением гипоксического повреждения печени, возникающего на фоне хронической алкогольной интоксикации. Это побудило к по-

135

Д. И. Трухан, И. А. Викторова, А. Д. Сафонов. БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ

пыткам использования пропилтиоурацила для лечения АБП, в основном на стадии цирроза. Получены данные об улучшении биохимических показателей и прогноза преимущественно у больных, прекративших или сокративших употребление спиртных напитков.

При развитии цирроза основные усилия должны быть сосредоточены на профилактике и лечении его осложнений (кровоте- чения из варикозных вен пищевода, асцита, печеночной энцефалопатии).

Трансплантация печени — единственный эффективный метод лечения терминальных стадий поражения печени, в том числе и АБП. Инфекция вирусом гепатита С у больных с терминальной стадией АБП не оказывает принципиального влияния на выживаемость после трансплантации печени. В качестве условия для выполнения трансплантации печени большинством центров рассматривается не менее чем 6-месячная абстиненция, хотя, по последним сведениям, достоверные различия по выживаемости в посттрансплантационном периоде между пациентами, продолжающими и прекратившими прием алкоголя, отсутствуют. По разным данным, от 10 до 80% больных после трансплантации печени возвращаются к употреблению алкоголя, но в меньших дозах.

Прогноз

Прогностическое значение при АБП имеет преимущественно скорость развития и прогрессирования цирроза, за исключением случаев тяжелого острого алкогольного гепатита, прогностиче-

ские критерии которого изложены выше.

Алкогольный цирроз развивается обычно медленно, и прогноз при нем значительно лучше, чем при циррозах другой этиологии. Так, среди лиц, употребляющих около 160 г этанола в день, цирроз формируется в среднем через 21 год. Существенное влияние на прогноз оказывает прекращение или продолжение употребления алкоголя после установления диагноза АБП.

К неблагоприятным гистологическим прогностическим признакам относятся внутрипеченочный холестаз и перивенулярный фиброз. Наиболее неблагоприятный прогноз у больных острым алкогольным гепатитом, развившимся на фоне цирроза:

136

НЕАЛКОГОЛЬНАЯ ЖИРОВАЯ БОЛЕЗНЬ ПЕЧЕНИ

Понятие неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) четко очерчено и охватывает спектр поражений печени, включа- ющий:

τжировую дистрофию (стеатоз печени);

τжировую дистрофию с воспалением и повреждением гепатоцитов (неалкогольный, или метаболический стеатогепатит — НАСГ) и фиброзом (с возможностью прогрессии с исходом в цирроз).

Стеатоз печени (жировая дистрофия) — это описательный термин, означающий накопление капель жира, жировых вклю- чений в гепатоцитах. Стеатоз может быть очаговым или диффузным.

Неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) — клинический синдром стеатоза и воспаления печени, который устанавливается по результатам биопсии печени, после исключения других причин заболевания печени. НАСГ, как правило, носит характер диффузного процесса.

Гистологические изменения в печени, сходные с картиной

алкогольного гепатита, впервые описаны в 1980 г. у пациентов, не употреблявших алкоголь в количествах, вызывающих повреждение печени.

Частота выявления НАСГ среди больных, которым проводилась биопсия печени, составляет примерно 7–9% в западных странах и 1,2% в Японии. Алкогольный гепатит встречается в 10–15 раз чаще.

138

НЕАЛКОГОЛЬНАЯ ЖИРОВАЯ БОЛЕЗНЬ ПЕЧЕНИ

Обследование больших групп пациентов с криптогенным циррозом печени, включавшее оценку сопутствующих заболеваний и факторов риска, позволило выдвинуть предположение, что во многих случаях (до 60–80%) цирроз печени «неясной этиологии» развивается на фоне нераспознанного НАСГ.

Этиологические факторы и факторы риска

Выделяют случаи первичного и вторичного стеатоза печени и НАСГ (табл. 14). Первичный НАСГ, как правило, ассоциирован с эндогенными нарушениями липидного и углеводного обмена. Общность патогенеза, тесные ассоциации с другими проявлениями инсулинорезистентности позволяют рассматривать НАЖБП как поражение печени при метаболическом синдроме. Основные проявления метаболического синдрома, ассоциированные с НАЖБП, — ожирение, сахарный диабет типа 2 и гиперлипидемии.

Ожирение — тесно связанное с НАЖБП состояние, большинство пациентов с этим заболеванием имеют превышение индекса массы тела на 10–40%, хотя до 25% больных могут не страдать ожирением, но иметь четкие лабораторные доказательства инсулинорезистентности. Высокая степень ожирения и тяжесть инсулинорезистентности увеличивают риск развития НАСГ. Патологическое (II–III ст.) ожирение в 95–100% случаев сочетается с развитием стеатоза и в 20–47% — с НАСГ.

Сахарный диабет типа 2 (или нарушение толерантности к глюкозе) ассоциируется с НАЖБП в 75% случаев: у 60% больных верифицируется ЖД, у 15% — НАСГ.

С развитием НАЖБП ассоциируется и целый ряд нарушений липидного обмена: гиперлипидемия диагностируется у 20–80% больных НАСГ.

Вторичный НАСГ индуцируется внешними воздействиями и развивается на фоне некоторых метаболических расстройств, приема ряда медикаментов, синдрома мальабсорбции.

Отмечены случаи развития НАСГ на фоне недостаточности альфа-1-антитрипсина.

139

Д. И. Трухан, И. А. Викторова, А. Д. Сафонов. БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ

Примерно у 42% пациентов не удается выявить факторов риска развития заболевания. Исследуется роль наследственной предрасположенности.

Таблица 14

Этиологические факторы стеатоза и неалкогольного стеатогепатита

Патогенез

Патогенез стеатоза печени и НАСГ недостаточно изучен. Принято считать, что стеатоз печени является ступенью, предшествующей развитию стеатогепатита. Ряд исследователей выражают сомнение, что избыточное накопление липидов как таковое может быть причиной вторичного воспаления, поскольку выраженному стеатозу печени не всегда сопутствуют явления гепатита.

Избыточное накопление жира в ткани печени (в гепатоцитах и звездчатых клетках) может быть следствием:

140