Болезни печени. Учебное пособие для системы послевузовского профессионального образования врачей

ОПИСТОРХОЗ

Дальнейшая реабилитационная терапия:

τсиндромная терапия — обязательное применение антихолестатических средств, холекинетиков, холеретиков, препаратов смешанного действия, не менее 3 мес;

τприменение БАД (экорсол, холегон);

τиммуномодулирующая терапия.

Диспансерное наблюдение

Диспансерному наблюдению подлежат пациенты, переболевшие описторхозом, в течение от 6 мес до 2 лет.

Через 3, 6 и 12 мес проводят трехкратное (с интервалом 1 нед)

исследование фекалий и (или) дуоденального содержимого. Отрицательный 3-кратный результат является критерием снятия с диспансерного учета.

Профилактика

Противоэпидемические мероприятия заключаются в уничтожении возбудителя (лечение инвазированных лиц) и устранении факторов его передачи (поддержание высокого санитарного уровня водоемов, уничтожение моллюсков, предупреждение за-

ражения человека).

Последнее — наиболее эффективное, доступное, простое средство заключается в правильной обработке рыбы, приводящей к гибели личинок описторхиса. Гибель метацеркариев происходит при следующих условиях:

τгорячем копчении рыбы;

τжаренье не менее 20 мин;

τварке не менее 12 мин с момента закипания;

τчасовой выпечке пирогов;

τзамораживании при температуре –30° С в морозильной ка-

мере не менее 6 ч, при температуре –40° С — в течение 3 ч,

при температуре –23...–25° С — через 72 ч.

При посоле рыбы в собственном соку личинки погибают в мелкой рыбе (масса 10–15 г) на 4–5-е сутки, а в язях массой до 1 кг — на 8–10-е сутки. Солить рыбу следует в теплом рассоле из расчета 2,7–2,9 кг соли на 10 кг рыбы не менее 14 дней.

121

АЛКОГОЛЬНАЯ БОЛЕЗНЬ ПЕЧЕНИ

Алкогольная болезнь печени (АБП) наряду с вирусными гепатитами по праву относится к числу наиболее актуальных проблем современной гепатологии, в первую очередь в силу своей широ- чайшей распространенности. Несмотря на открытие в последние десятилетия многообразных этиологических факторов поражения печени, по сегодняшний день одним из ведущих среди них остается алкоголь. В то же время следует учитывать, что не у всех лиц, злоупотребляющих спиртными напитками, развивается поражение печени: среди данной группы частота выявления цирроза на вскрытии не превышает 10–15%, а у 30% изменения печени вообще отсутствуют.

Критическая доза алкоголя. Большинство исследователей сходится во мнении, что риск поражения печени значительно увеличивается при употреблении более 40–80 г чистого этанола в день на протяжении не менее 5 лет. Это количество содержится в 100–200 мл водки (крепостью 40%), 400–800 мл сухого вина (крепостью 10%), 800–1600 мл пива (крепостью 5%). Вместе с

тем данная доза может рассматриваться как критическая преимущественно по отношению к мужчинам. Для женщин, несмотря на очевидно большую чувствительность к алкоголю, подобные данные обычно не приводятся, хотя некоторые авторы указывают в качестве безопасной дозы 20 г этанола в день.

Развитие АБП не зависит от типа спиртных напитков, следовательно, при расчете суточной дозы алкоголя у конкретного больного необходимо учитывать только общую концентрацию этанола. Постоянное употребление алкоголя более опасно, поэтому риск АБП ниже у лиц, употребляющих спиртные напитки с перерывами не менее 2 дней в неделю.

123

Д. И. Трухан, И. А. Викторова, А. Д. Сафонов. БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ

Следует отметить несоответствие понятий «АБП» и «алкоголизм», так как последний термин применяется в наркологии для обозначения состояния, характеризующегося психической и физической зависимостью от алкоголя. Лечение алкоголизма относится к компетенции нарколога. Более того, у большинства больных АБП наблюдается слабо выраженная зависимость от алкоголя. У них редко возникает тяжелый похмельный синдром, что позволяет им употреблять спиртные напитки в больших количествах на протяжении многих лет. В связи с этим АБП часто страдают представители высоких социальных слоев, у которых употребление алкоголя является атрибутом их профессиональ-

ной деятельности (банкеты, презентации, переговоры) либо служит средством для снятия нервного напряжения.

Факторы, способствующие развитию АБП

1. Ïîë. Женщины более чувствительны к токсическому дейст-

вию алкоголя, что в определенной степени можно объяснить меньшей активностью алкогольдегидрогеназы, обусловливающей более активный печеночный метаболизм этанола. В последние годы существенное внимание уделяется роли эстрогенов, которые способствуют усилению экспрессии рецептора для бактериального липополисахарида (СД-14) на мононуклеарных фагоцитах. Персистирующее воздействие липополисахарида обусловливает избыточную продукцию провоспалительных цитокинов, особенно TNF-¬, играющего важную роль в патогенезе алкогольного поражения печени.

2.Генетический полиморфизм метаболизирующих этанол ферментов. Риск АБП повышен у лиц с высокой активностью алкогольдегидрогеназы и низкой активностью ацетальдегиддегидрогеназы.

3.Питание. Этанол нарушает кишечную абсорбцию и депонирование питательных веществ, а также приводит к снижению аппетита за счет высокой собственной калорийности. В результате возникает хронический дефицит белка, витаминов и минералов. Дефицит питания способствует прогрессированию АБП, однако полноценное питание не предотвращает алкогольное повреждение печени.

124

АЛКОГОЛЬНАЯ БОЛЕЗНЬ ПЕЧЕНИ

4.Инфекция гепатотропными вирусами. Инфицирование вирусами гепатитов В и С, нередко наблюдающееся у лиц, злоупотребляющих алкоголем, ведет к прогрессированию поражения печени.

5.Повышение токсичности ксенобиотиков. Злоупотребление алкоголем ведет к усилению гепатотоксического действия таких веществ, как парацетамол, изониазид, нитрозамины и др.

Патогенез (механизмы повреждения печени)

1. Токсическое действие ацетальдегида. Ацетальдегид, образующийся в печени под воздействием как АДГ, так и МЭОС, обусловливает значительную часть токсических эффектов этанола. К основным из них относятся:

τусиление перекисного окисления липидов;

τнарушение электронно-транспортной цепи в митохондриях;

τподавление репарации ДНК;

τнарушение функции микротрубочек;

τобразование комплекса с белками;

τстимуляция продукции супероксида нейтрофилами;

τактивация комплемента;

τстимуляция синтеза коллагена.

Одним из важнейших гепатотоксических эффектов ацетальдегида, проявляющимся в результате усиления перекисного окис-

ления липидов и формирования стойких комплексных соединений с белками, является нарушение функций важнейшего структурного компонента клеточных мембран — фосфолипидов. Это ведет к повышению проницаемости мембран, нарушению трансмембранного транспорта, функционирования клеточных рецепторов и мембраносвязанных ферментов.

Образование ацетальдегид-белковых комплексов нарушает полимеризацию тубулина микротрубочек, что находит отражение в патоморфологическом феномене, носящем название алкогольного гиалина или телец Мэллори. Ввиду того что микротрубочки участвуют во внутриклеточном транспорте и секреции белков, нарушение их функций ведет к задержке белков и воды с формированием баллонной дистрофии гепатоцитов.

125

Д. И. Трухан, И. А. Викторова, А. Д. Сафонов. БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ

На экспериментальных моделях показано, что подавление репарации ДНК при хроническом употреблении этанола ведет к усилению апоптоза — программированной смерти клеток.

2.Нарушение липидного обмена. Окисление этанола обусловливает повышенный расход кофермента НАД+ и увеличение соотношения НАД•Н/НАД. Это приводит к повышенному синтезу глицеро-3-фосфата и усилению эстерификации жирных кислот и синтеза триглицеридов, что служит начальным этапом развития гиперлипидемии и жировой дистрофии печени. Наряду с этим, нарастание концентрации НАД•Н сопровождается снижением скорости бета-окисления жирных кислот, что также способствует их отложению в печени.

3.Нарушение функции митохондрий. Хроническое употребление алкоголя способствует снижению активности митохондриа-

льных ферментов и разобщению окисления и фосфорилирования в электронно-транспортной цепи, что, в свою очередь, приводит к уменьшению синтеза АТФ. В роли непосредственных «виновников» указанных нарушений выступают ацетальдегид и жирные кислоты. Развитие микровезикулярного стеатоза пече- ни, представляющего собой одно из наиболее тяжелых осложнений АБП, связывают с повреждением ДНК митохондрий продуктами перекисного окисления липидов.

4.Повышение клеточного редокс-потенциала. Увеличение соотношения НАД•Н/НАД ведет к повышенному синтезу лактата из пирувата, что обусловливает развитие лактат-ацидоза, наиболее резко выраженного при тяжелых формах острого алкогольного гепатита.

5.Гипоксия и фиброз. Механизмы этанол-индуцированного фиброгенеза до конца не расшифрованы, однако установлено, что при АБП формирование цирроза может происходить путем прогрессирования фиброза в отсутствие выраженного воспаления. Важным звеном фиброгенеза является активация при гипоксии цитокинов, среди которых особое внимание уделяется трансформирующему фактору роста бета (ТФР-‚). Происходит трансформация жиронакапливающих клеток Ито в фибробласты, продуцирующие преимущественно коллаген 3-го типа. Другим стимулятором коллагенообразования являются продукты перекисного окисления липидов.

126

АЛКОГОЛЬНАЯ БОЛЕЗНЬ ПЕЧЕНИ

6. Иммунные механизмы. Реакции клеточного и гуморального иммунного ответа не только играют существенную роль в повреждении печени при злоупотреблении алкоголем, но и в зна- чительной степени могут объяснить случаи прогрессирования заболевания печени после прекращения употребления спиртных напитков.

Участие гуморальных механизмов проявляется в первую оче- редь в повышении уровня сывороточных иммуноглобулинов, преимущественно за счет IgA, и в отложении IgA в стенке пече- ночных синусоидов. Кроме того, в невысоком титре выявляются сывороточные антитела к компонентам ядра и гладкой мускулатуре, а также антитела к неоантигенам (алкогольному гиалину и ацетальдегид-белковым комплексам). Отражением клеточных механизмов служит циркуляция цитотоксических лимфоцитов у больных острым алкогольным гепатитом. CD4- и CD8-лимфо- циты обнаруживаются также в воспалительных инфильтратах в ткани печени, наряду с повышенной мембранной экспрессией молекул HLA I и II классов. В роли антигенов-мишеней в данном случае, по-видимому, также выступают продукты взаимодействия метаболитов этанола и клеточных структур. Это подтверждается корреляцией количества ацетальдегид-белковых комплексов в биоптатах печени с показателями активности заболевания.

У больных АБП также выявляют повышенные концентрации сывороточных провоспалительных цитокинов: интерлейкина-1 (ИЛ-1), ИЛ-2, ИЛ-6, фактора некроза опухолей альфа (ФНО-¬), которые участвуют во взаимодействии иммунокомпетентных клеток. Кроме того, ФНО-¬ и ИЛ-8 (фактор хемотаксиса нейтрофилов) через стимуляцию продукции активных форм кислорода и оксида азота вызывают повреждение клеток-мишеней, обусловливая картину полиорганной недостаточности при остром алкогольном гепатите.

Классификация

Выделяют три основные формы АБП: стеатоз, гепатит и цирроз. Наиболее частой формой повреждения печени является ñòå-

àòîç.

Алкогольный гепатит и цирроз развиваются приблизительно у 15–20% больных хроническим алкоголизмом.

127

Д. И. Трухан, И. А. Викторова, А. Д. Сафонов. БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ

Многие специалисты считают, что большинство пациентов с циррозом печени проходят стадию алкогольного гепатита. У некоторых больных цирроз развивается за счет окклюзии терминальных печеночных венул, т. е. развития перивенулярного фиброза, который может быть уже на стадии стеатоза и приводить к формированию цирроза печени, минуя стадию гепатита.

Морфологическая характеристика АБП

Жировая дистрофия (стеатоз печени). Жировые включения локализуются преимущественно в зонах 2 и 3 печеночной дольки; в более тяжелых случаях жир распределяется диффузно. В большинстве случаев включения имеют крупные размеры (макровезикулярный стеатоз). Микровезикулярный стеатоз ассоциирован с повреждением митохондрий, поэтому при нем наблюдается уменьшение количества митохондриальной ДНК в гепатоцитах.

Алкогольный гепатит. При развернутой картине острого алкогольного гепатита гепатоциты находятся в состоянии баллонной и жировой дистрофии; практически обязательное присутствие последней послужило поводом для введения термина «алкогольный стеатогепатит». Тельца Мэллори представляют собой при

окраске гематоксилином и эозином пурпурно-красные цитоплазматические включения, состоящие из конденсированных промежуточных микрофиламентов цитоскелета. Тельца Мэллори характерны для алкогольного поражения печени, однако могут встречаться и при гепатитах другой этиологии. Имеется в той

или иной степени выраженный фиброз с перисинусоидальным

расположением коллагеновых волокон. Типичным признаком является лобулярная инфильтрация полиморфно-ядерными лейкоцитами с участками фокального некроза. В различной степени выражен внутрипеченочный холестаз.

Цирроз в начальной стадии обычно микронодулярный. Формирование узлов происходит относительно медленно вследствие ингибирующего действия алкоголя на регенерацию печени. В ряде случаев признаков выраженного сопутствующего воспаления не наблюдается, что позволяет предположить возможность развития цирроза через стадию перивенулярного фиброза. Характерно усиленное отложение железа в печени, обусловленное

128

АЛКОГОЛЬНАЯ БОЛЕЗНЬ ПЕЧЕНИ

многими причинами: повышенным всасыванием в кишечнике, высоким содержанием железа в некоторых спиртных напитках, гемолизом, портокавальным шунтированием. На поздних стадиях нередко цирроз приобретает черты макронодулярного, что ассоциировано с повышением риска развития ГЦК.

Клиническая картина АБП

Клинические признаки АБП варьируют от полного отсутствия каких-либо симптомов до классической картины тяжелых форм

поражения печени с симптомами печеночной недостаточности и портальной гипертензии. Пациенты часто предъявляют жалобы

на слабость, отсутствие аппетита, тошноту и рвоту, нарушение ритма сна и бодрствования, снижение либидо, повышение температуры тела и т. д. Патогномоничных для АБП физикальных признаков нет. Наиболее часто при осмотре пациента можно выявить гинекомастию, гипогонадизм, контрактуру Дюпюитрена, белые ногти, периферическую полинейропатию, сосудистые звездочки, пальмарную эритему, асцит, спленомегалию, расши-

рение подкожных вен брюшной стенки.

Только по физикальным данным нельзя дифференцировать АБП от других форм повреждения печени.

Стеатоз печени у многих больных протекает бессимптомно и обнаруживается случайно при обследовании. В других случаях пациенты указывают на анорексию, дискомфорт и тупую боль в

правом подреберье или эпигастрии, тошноту. При пальпации

печень увеличенная, гладкая, с закругленным краем. Биохими- ческие показатели без существенных отклонений от нормы, при УЗИ выявляется характерная гиперэхогенная структура паренхимы печени. В сложных случаях диагноз подтверждается гистологически.

Острый алкогольный гепатит. Выделяют латентную, желтушную, холестатическую и фульминантную формы. Необходимо помнить, что острый алкогольный гепатит нередко развивается после тяжелого запоя у больных с уже существующим циррозом печени, что обусловливает суммирование симптоматики и зна- чительно ухудшает прогноз.

Латентная форма, как следует из ее названия, не дает самостоятельной клинической картины и диагностируется по повы-

129

Д. И. Трухан, И. А. Викторова, А. Д. Сафонов. БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ

шению трансаминаз у больного, злоупотребляющего алкоголем. Для подтверждения диагноза требуется биопсия печени.

Желтушная форма встречается наиболее часто. У пациентов отмечается выраженная слабость, анорексия, тупая боль в правом подреберье, тошнота, рвота, диарея, похудание, желтуха; последняя не сопровождается кожным зудом. Приблизительно у половины больных наблюдается ремиттирующая или постоянная лихорадка, часто достигающая фебрильных цифр. Печень увеличена почти во всех случаях, уплотнена, с гладкой поверхностью (при циррозе бугристая), болезненна. Выявление выра-

женной спленомегалии, асцита, телеангиэктазий, пальмарной эритемы, астериксиса свидетельствует о наличии фонового цир-

роза. Часто развиваются сопутствующие бактериальные инфекции: мочевая инфекция, спонтанный бактериальный перитонит, септицемия.

Холестатическая форма наблюдается в 5–13% случаев и сопровождается выраженным зудом, желтухой, обесцвечиванием кала, потемнением мочи. При наличии лихорадки и боли в правом подреберье клиническая картина трудноотличима от острого холангита.

Фульминантный гепатит отличается быстрым прогрессированием симптоматики: желтухи, геморрагического синдрома, печеночной энцефалопатии, почечной недостаточности. Смерть наступает обычно в состоянии печеночной комы.

Мелкокапельная жировая дистрофия мало отличается по клинической картине от тяжелого алкогольного гепатита. Кроме печеночной недостаточности, причинами смерти могут явиться жировая эмболия легких и гипогликемия.

Хронический алкогольный гепатит. Диагностика этой клини- ческой формы АБП целесообразна у больных с нерезко выраженным цитолитическим и иммуновоспалительным синдромом, а также гистологическими признаками гепатита при отсутствии признаков цирротической трансформации.

Алкогольный цирроз печени. Формирование цирроза у больных АБП может происходить без стадии выраженного воспаления, и нередко диагноз устанавливается только при появлении симптомов декомпенсации. Диспепсический синдром, появившийся на ранних стадиях, сохраняется и усиливается. При объективном исследовании обращают внимание выраженная гепа-

130