Болезни печени. Учебное пособие для системы послевузовского профессионального образования врачей

ПЕРВИЧНЫЙ СКЛЕРОЗИРУЮЩИЙ ХОЛАНГИТ

Специфичные осложнения. Для ПСХ характерно развитие ряда специфичных осложнений, к которым относятся бактериальный холангит, желчнокаменная болезнь, стриктуры желчных

протоков, холангиокарцинома.

Бактериальный холангит часто развивается при наличии обструктивных стриктур и у больных, перенесших операцию на желчных путях.

У 30% больных ПСХ встречаются камни в желчном пузыре и протоках.

Приблизительно у 20% может формироваться обструктивная стриктура билиарного тракта. Наиболее часто стриктура располагается в области ворот, однако может быть в общем желчном и общем печеночном протоках. В этих случаях следует воздержаться от хирургических реконструктивных операций, а отдать предпочтение эндоскопической или чрескожной баллонной дилатации.

Длительные наблюдения за больными ПСХ показали, что в

30% случаев может развиться холангиокарцинома. Считается,

что ПСХ является предраковым заболеванием билиарного тракта, так же как неспецифический язвенный колит — предраковым заболеванием толстой кишки. Полезным в диагностике холангиокарциномы может быть определение сывороточного опухолевого маркера СА 19-9.

Диагностика

Лабораторные исследования

Первым шагом к диагнозу часто становится выявление повышенного уровня щелочной фосфатазы при рутинном биохими- ческом исследовании; в других случаях диагноз устанавливается только при развитии признаков декомпенсации цирроза. Чаще всего подозрение на развитие ПСХ возникает при получении измененных биохимических показателей (табл. 18) у пациента с неспецифическим язвенным колитом или болезнью Крона.

Для ПСХ характерен стабильный биохимический синдром холестаза, который, однако, не имеет специфических особенностей. Как наиболее частое отклонение в биохимическом анализе крови описывается не менее чем двукратное повышение щелочной фосфатазы. Сывороточные трансаминазы повышены у 90% больных, как правило, у взрослых не более чем в 5 раз превышая

191

Д. И. Трухан, И. А. Викторова, А. Д. Сафонов. БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ

норму. Более выраженный цитолитический синдром, наблюдающийся у детей, дает основания заподозрить наличие перекрестного синдрома с АИГ.

Концентрация билирубина обычно повышена, однако степень повышения варьирует в значительных пределах. Наблюдается характерное для хронического холестаза повышение сывороточной и печеночной концентрации меди, сывороточного церулоплазмина и экскреции меди с мочой. К моменту установления диагноза может быть снижен сывороточный альбумин и увеличено протромбиновое время — характерные признаки цирроза печени.

Гипергаммаглобулинемия выявляется у 30% больных ПСХ, при этом у 40–50% доминирует повышение IgM. У 5% наблюдается эозинофилия, достигая в некоторых случаях высоких значений.

У 26–85% больных ПСХ в сыворотке крови обнаруживают перинуклеарные антинейтрофильные цитоплазматические антитела (pANCA). Эти антитела выявляются как при сочетании ПСХ с ВЗК, так и при изолированных формах поражения пече- ни. Патогенетическое значение pANCA остается неясным. Установлено, что pANCA обнаруживаются у 25% здоровых родственников больных ПСХ. В низком титре могут также выявляться антитела к гладкой мускулатуре и антинуклеарные антитела.

Более чем в 80% случаев обнаруживаются антикардиолипиновые и антитиропероксидазные аутоантитела. Содержание антикардиолипиновых антител коррелирует с гистологической

стадией заболевания, что позволяет их использовать в качестве

прогностического маркера.

Таблица 18

Биохимические показатели при установлении диагноза ПСХ

192

ПЕРВИЧНЫЙ СКЛЕРОЗИРУЮЩИЙ ХОЛАНГИТ

Инструментальные методы

Холангиография. Важнейшим диагностическим мероприятием для подтверждения диагноза ПСХ служит визуализация билиарного тракта. В качестве метода выбора рассматривается ЭРХПГ, которая при необходимости может быть заменена ЧЧХГ.

Изменения при холангиографии, характерные для ПСХ:

τдиффузные мультифокальные кольцевидные стриктуры, чередующиеся с участками нормальных или слегка расширенных протоков (симптом бус или четок);

τкороткие тяжеобразные стриктуры;

τмешотчатые выпячивания, напоминающие дивертикулы.

Приблизительно в 20% случаев изменения затрагивают толь-

ко внепеченочные или внутрипеченочные протоки. У 15% больных в процесс вовлекается желчный пузырь и пузырный проток.

Значительное расширение желчных протоков или отдельных их сегментов, прогрессирующая облитерация на серии холангиограмм характерны для развития холангиокарциномы. В этой ситуации показано выполнение цитологического исследования или биопсии, которые, однако, оказываются диагностически информативными только в 40% случаев.

Оставаясь золотым стандартом в диагностике ПСХ, ЭРХПГ является инвазивной методикой с риском развития осложнений и возможной летальностью.

В последние годы для оценки состояния внутрипеченочного билиарного тракта стали широко использовать компьютерную

томографию (КТ), магнитно-резонансную томографию (МРТ) и магнитно-резонансную холангиографию (МРХ). К достоинствам этих методов следует отнести их неинвазивность.

Для диагностики и скрининга бессимптомных больных с целью выявления ПСХ на ранней стадии необходима недорогая и неинвазивная методика, по информативности не уступающая ЭРХПГ и применимая к больным как с ПСХ, так и без него.

Данные КТ, МРТ и исследования pANCA сопоставимы с данными ЭРХПГ у больных ПСХ, однако в качестве теста у больных без ПСХ возможно лишь исследование pANCA.

Вместе с тем определение pANCA в качестве диагностиче- ского теста имеет ряд ограничений. В меньших титрах, чем при

193

Д. И. Трухан, И. А. Викторова, А. Д. Сафонов. БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ

ПСХ, эти антитела обнаруживаются у половины больных с аутоиммунным гепатитом. Даже определение титра антител и подтипа иммуноглобулина G не позволяет отличить пациентов с ПСХ и воспалительными заболеваниями кишечника от больных только неспецифическим язвенным колитом и болезнью Крона. Наибольшей специфичностью при ПСХ из перинуклеарных антинейтрофильных цитоплазматических антител обладают антитела к лактоферрину.

Современные критерии диагностики ПСХ:

1. Определение pANCA и антител к лактоферрину.

2.Типичные изменения желчных протоков при холангиографии.

3.Клинические признаки (НЯК или БК в анамнезе, симптомы холестаза).

4.Биохимические признаки (трехкратное повышение ферментов холестаза на протяжении не менее 6 мес).

5.Исключение причин вторичного склерозирующего холангита.

6.Данные биопсии печени, соответствующие диагнозу ПСХ

èисключающие хронические заболевания печени другой этиологии.

В клинической практике биопсия печени для диагностики ПСХ не представляется обязательной. Необходимость в биопсии возникает в следующих случаях:

τисключение других причин поражения печени в сложных диагностических ситуациях;

τподозрение на перекрестный синдром;

τопределение стадии заболевания при решении вопроса о методе лечения;

τдиагностика внутрипеченочной формы ПСХ (ПСХ малых протоков).

Дифференциальный диагноз

Дифференциальная диагностика проводится с вторичным склерозирующим холангитом (табл. 19) и с другими заболеваниями печени, протекающими с синдромом холестаза.

194

Лечение

Основные цели терапии: облегчить симптомы, предотвратить или купировать осложнения, остановить прогрессирование заболевания, оптимизировать время для трансплантации печени.

Патогенетическая терапия. Сходство ряда патогенетических звеньев ПСХ и ПБЦ послужило основанием для применения УДХК в качестве антихолестатического и иммуномодулирующего препарата. При назначении УДХК в обычной дозировке —

13–15 мг/(кг•сут) в течение года отмечено улучшение биохими- ческих параметров (снижение билирубина, ЩФ, ГГТП, AсАT и АлАТ) и улучшение гистологической картины печени.

Применение УДХК в дозе 750 мг/сут на протяжении трех лет приводило к достоверному снижению активности ферментов цитолиза и холестаза, а также намечало тенденцию к уменьшению зуда и астенического синдрома. Применение УДХК было

195

Д. И. Трухан, И. А. Викторова, А. Д. Сафонов. БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ

ассоциировано с улучшением биохимических показателей (ЩФ, AсАT, билирубин, альбумин), но не влияло на время проведения трансплантации печени.

Урсодеоксихолевая кислота (урсосан) при ПСХ назначается в дозе 12–15 (до 20) мг/(кг•сут) 2–3 раза в день во время еды — от нескольких лет или пожизненно.

Использование иммуносупрессоров (кортикостероиды, азатиоприн, метотрексат, циклоспорин, такролимус), комплексообразующих соединений (D-пеницилламин), антифибротических средств (колхицин) приводило лишь в отдельных исследованиях к улучшению биохимических показателей без достоверного влияния на выживаемость.

Хирургическое лечение. Проводятся реконструктивные операции на желчных путях, чрескожная и (или) эндоскопическая холангиопластика, проктоколэктомия. Выполнение проктоколэктомии с целью остановки прогрессирования ПСХ в случаях его ассоциации с НЯК неэффективно.

Трансплантация печени. Распространение ортотопической трансплантации печени позволило существенно улучшить прогноз больных ПСХ. По данным крупных центров, годичная выживаемость больных после трансплантации по поводу ПСХ составляет 90–97%, 5-летняя — 85–88%. Снижению выживаемости в значительной мере способствуют случаи нераспознанной холангиокарциномы (до 10% трансплантаций). В качестве показания к трансплантации, как правило, рассматривается развитие декомпенсированного цирроза, хотя риск неблагоприятного ис-

хода операции выше при тяжелом нарушении функции печени.

Худший прогноз ассоциирован также с наличием воспалительного заболевания кишечника, предшествующими абдоминальными операциями, повышенным уровнем креатинина.

Лечение осложнений. Осложнения ПСХ можно разделить на: осложнения холестаза; осложнения цирроза; специфические осложнения.

Осложнения холестаза при ПСХ практически аналогичны таковым при ПБЦ (см. соответствующий раздел), и рекомендации по их лечению не различаются.

Печеночная недостаточность и портальная гипертензия. Финальной стадии ПСХ свойственны все осложнения декомпенсированного цирроза: кровотечения из варикозно расширенных вен

196

ПЕРВИЧНЫЙ СКЛЕРОЗИРУЮЩИЙ ХОЛАНГИТ

пищевода, асцит, печеночная энцефалопатия и бактериальные инфекции. Лечение перечисленных состояний проводится стандартными методами (см. выше).

У больных ПСХ с асцитом нередко развивается спонтанный бактериальный перитонит, во многих случаях ведущий к холангиту и билиарному сепсису, поэтому при накоплении асцита рекомендуется проводить деконтаминацию кишечника антибиотиками.

Специфические осложнения. К этой группе осложнений относятся: конкременты желчного пузыря и протоков; стриктуры желчных протоков и рецидивирующий бактериальный холангит; холангиокарцинома; перистомальные варикозные вены.

Холелитиаз развивается почти у 30% больных ПСХ. По составу конкременты могут быть как холестериновые, так и пигментные: к образованию первых предрасполагает хронический холестаз, вторых — рецидивирующая бактериальная инфекция протоков. Основная опасность холелитиаза заключается в создании фона для развития холангита. В зависимости от локализации конкрементов выполняется холецистэктомия или эндоскопиче- ская или хирургическая экстракция.

Клинически значимые билиарные стриктуры формируются у 15–20% больных. Чаще всего они образуются в месте слияния правого и левого печеночного протоков, но могут также поражать общий печеночный и общий желчный протоки. Стриктуры обычно манифестируют эпизодом бактериального холангита: появлением или усилением желтухи, зуда, лихорадкой, болью в правом подреберье.

Обнаружение массивной стриктуры диктует необходимость выполнения цитологического исследования для исключения холангиокарциномы. В случае доброкачественной природы стриктуры применяются такие методы лечения, как баллонная дила-

тация, установка билиарных стентов и реконструктивные операции на желчных протоках. Оперативное лечение стриктур показано только на доцирротических стадиях заболевания, вследствие высокой операционной летальности среди больных циррозом. По возможности предпочтение отдается эндоскопиче- ской или транспеченочной дилатации протоков, которые сопряжены с меньшим риском.

197

Д. И. Трухан, И. А. Викторова, А. Д. Сафонов. БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ

Лечение бактериального холангита проводится антибактериальными препаратами широкого спектра действия. Многие авторы рекомендуют после купирования острой инфекции проводить курсовую антибиотикопрофилактику с целью предотвращения рецидивов. Часто эффективна профилактика ципрофлокса-

цином, который достигает высокой концентрации в желчи.

Холангиокарцинома — осложнение у 5–20% больных ПСХ, развивающееся, как правило, на цирротической стадии болезни. Имеются указания на повышенную вероятность билиарной малигнизации у больных с билиарной дисплазией, колоректальным раком, а также у курящих. Ранняя диагностика опухоли затруднена, так как ее клинические и эндоскопические признаки наслаиваются на фоновую симптоматику ПСХ. Оперативное ле- чение, лучевая и химиотерапия практически неэффективны.

Прогноз

Средняя продолжительность жизни при ПСХ находится в диапазоне от 9 до 17 лет. Имеются также данные о более быстром прогрессировании заболевания.

Широкая вариабельность приведенных результатов имеет ряд причин. Во-первых, ПСХ может латентно протекать на протяжении многих лет и его ранняя диагностика осуществима только при регулярном биохимическом и гистологическом исследовании. Во-вторых, закономерно, что чем раньше распознано заболевание, тем дольше продолжительность жизни. В-третьих, значение имеет точка отсчета наблюдения. Следовательно, результаты изучения естественного течения ПСХ необходимо интерпретировать с осторожностью.

Создание прогностической модели заболевания представля-

ется важным для определения сроков терапевтического и хирургического вмешательства, в том числе трансплантации печени. В наиболее широко применяемой модифицированной модели клиники Мейо рассматриваются такие прогностические критерии, как возраст, сывороточный билирубин, гистологическая стадия и спленомегалия. На цирротической стадии ПСХ возможно также использование с целью прогноза известной системы Чайлда–Пью, включающей асцит, энцефалопатию, концентрации альбумина и билирубина и протромбиновое время.

198

БОЛЕЗНЬ

ВИЛЬСОНА–КОНОВАЛОВА

Болезнь Вильсона–Коновалова (БВ), или гепатоцеребральная дегенерация, представляет собой редкое наследственное заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования, проявляющееся преимущественно в молодом возрасте и характеризующееся избыточ- ным накоплением меди в организме.

Эпидемиология и генетика

В 1912 г. английский невропатолог Самуэль Вильсон описал 12 семейных случаев синдрома прогрессирующей лентикулярной дегенерации, ассоциированной с циррозом печени. Патогенез

этого заболевания оставался невыясненным до 1948 г., когда

впервые появились данные о повышенном уровне меди в печени и головном мозге пациентов с болезнью Вильсона (БВ). В России изучение гепатоцеребральной дегенерации связано с именем одного из крупнейших отечественных неврологов Н. В. Коновалова.

Ген БВ расположен на 13-й хромосоме, впервые изолирован в 1993 г., первично экспрессируется в печени, почках, плаценте. Продукт гена БВ представляет собой катион-транспортирующий Р-тип АТФ-азного протеина.

Частота гетерозиготного носительства гена составляет 1 слу- чай на 90 человек. Болезнь Вильсона–Коновалова распространена повсеместно с приблизительной частотой 30 случаев на 1 млн человек. Частота увеличена в регионах, где существуют близкородственные браки.

200