Болезни печени. Учебное пособие для системы послевузовского профессионального образования врачей

ХРОНИЧЕСКИЙ ВИРУСНЫЙ ГЕПАТИТ В

(YMDD и др.) нарастает с увеличением длительности лечения и сопряжена со снижением эффективности терапии. Отсутствие

миелосупрессивного действия и крайне редкие обострения заболевания (цитолитический криз с подъемом АлАТ) на фоне лече- ния позволяют назначать его больным с декомпенсированным ЦП и пациентам после трансплантации печени по поводу циррозов, вызванных HBV.

При лечении адефовира дипивоксилом взрослых пациентов с нормальной функцией почек доза составляет 10 мг в сутки. Длительность терапии и тактика отмены или смены препарата аналогичны таковым при лечении ламивудином. Доза энтекавира для пациентов ранее не принимавших аналоги нуклеозидов составляет 0,5 мг в сутки, а для ламивудин-резистентных пациентов — 1 мг в сутки. Телбивудин принимают в дозе 600 мг в сутки,

также не менее 1 года. Монотерапия телбивудином имеет ограниченное значение в связи с высоким риском развития резистентности. К прочим препаратам, применение которых при хроническом ВГВ изучается, можно отнести эмтрицитабин, тенофовир, клевудин, фамцикловир, ганцикловир и др.

Несмотря на то что комбинированная терапия хронического

ВГВ представляется наиболее логичной, пока ни один из воз-

можных вариантов не является более эффективным в сравнении с монотерапией различными препаратами.

Противовирусная терапия хронического ВГD (протекающего в

сочетании с ВГВ) заключается в назначении препаратов ИФН-¬

по 9–10 МЕ 3 раза в неделю в течение не менее 12 мес. Элиминация RNA HDV достигается в редких случаях (10–20%). Иногда положительные результаты (нормализация АлАТ, реже — исчезновение или снижение титра RNA HDV) могут быть получены только к концу лечения. После отмены терапии часто возникает рецидив. Дополнительное назначение пероральных противовирусных препаратов оправдано лишь при наличии маркеров репликации HBV.

Патогенетическая терапия

Неспецифическая иммуномодуляция. Неспецифические для HBV иммуномодуляторы (тимозин, левамизол) малоэффективны при лечении этой инфекции.

71

Д. И. Трухан, И. А. Викторова, А. Д. Сафонов. БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ

HBV-специфическая иммуномодуляция. В течение последних лет было открыто несколько специфических для HBV иммуномодуляторов — Pre-S/S-вакцина, CTL-эпитоп-вакцинация, DNAвакцинация, адаптивный иммунный трансфер. Некоторые из них представляются перспективными.

Урсодеоксихолевая кислота (урсосан) может применяться как в комбинации с противовирусными препаратами, так и в качестве монотерапии. Назначение урсосана совместно с противовирусными препаратами потенцирует их лечебный эффект: достоверно увеличивает частоту ремиссии и уменьшает число рецидивов. В частности, при назначении с препаратами ÈÔÍ-¬ урсосан повышает их эффективность почти в 2 раза, а также смягчает побочные эффекты, связанные с применением интерферонов. Монотерапию урсосаном проводят в тех случаях, когда применение противовирусных препаратов не показано, неэффективно либо сопровождается выраженными побочными эффектами. Монотерапия урсосаном позволяет добиться достоверного снижения уровня печеночных ферментов (на 25–50%), купировать проявления синдрома холестаза, а также оказывает позитивное влияние на выраженность виремии, гистологическую картину пече-

ни и повышает качество жизни больного. Урсосан назначают в

дозе 10 мг/кг массы тела в сутки в 3 приема (во время еды) на протяжении 3–6 мес и более.

Патогенетическая терапия включает также инфузионную терапию, гепатопротекторы, метаболические средства.

Профилактика

Профилактические меры до контакта с больным («отсроченный эффект»). Самым эффективным методом является вакцинация.

Рекомбинантная дрожжевая вакцина содержит НBsAg в каче- стве иммуногена. Эффективность: â 85–95% случаев предотвращает инфекцию HBV или клинически манифестный гепатит В.

Рекомендуется вакцинировать: детей младшего возраста; подростков 11–12 лет, ранее не вакцинированных; пациентов, входящих в группы риска. У последних обязательно исследование маркеров HBV. Для вакцинации отбираются лица с отсутствием НBsAg и à-ÍBñ.

72

ХРОНИЧЕСКИЙ ВИРУСНЫЙ ГЕПАТИТ С

Возбудитель HCV — РНК-содержащий вирус из семейства Flaviviridae, диаметром около 50 нм. Впервые возбудитель был идентифицирован M. Houghton и его коллегами в 1989 г. не как вирусная частица (вирион), а как геномная (РНК) молекула. Геном представлен одноцепочечной РНК, содержащей около 10 000 нуклеотидов, которые кодируют 3 структурных и 7 неструктурных белков вируса. К структурным относятся нуклеокапсидный белок (С-белок; от англ. Core — сердцевина) и гликопротеины оболочки (E1-E2; от англ. Envelope — оболочка). Неструктурную область представляет комплекс белков с ферментативной активностью (NS1, NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A, NS5B; NS — от англ. nonstructual). К каждому из белков вырабатываются антитела (a-HCV), обнаруживаемые в крови.

Отличительной особенностью HCV является его значительная изменчивость с образованием множества одновременно существующих, иммунологически различающихся антигенных вариантов — квазивидов. Образование квазивидов позволяет вирусу ускользать от иммунного ответа, препятствует организму самостоятельно элиминировать возбудитель на ранней стадии

заболевания, приводит к формированию резистентности к противовирусным препаратам. В связи с этим не исключается возможность повторного и одновременного инфицирования разными типами вируса. В настоящее время предложено дифференцировать 6 основных генотипов и более сотни субтипов, обозначаемых латинскими буквами (1а, 1b, 2а, 2b, 2с, 3а и др.). Они неодинаково распространены в различных регионах Земно-

74

ХРОНИЧЕСКИЙ ВИРУСНЫЙ ГЕПАТИТ С

го шара. В РФ чаще всего выявляются генотипы 1b и 3а, встреча- ются также 1а и 2а.

Во внешней среде и к воздействию различных химических и

физических факторов вирус относительно нестоек, однако степень его устойчивости к инактивации выше, чем у ВИЧ. Занимая скромную долю среди других острых ВГ, гепатит С обладает

наиболее высокой степенью хронизации. Протекая бессимптомно, долгие годы остающейся нераспознанной, именно HCV-ин- фекция является основной причиной формирования всей группы хронических болезней печени — хронического гепатита, цирроза, гепатоцеллюлярной карциномы.

Эпидемиология

Распространенность. Вирус гепатита С широко распространен в человеческом обществе. По официальным оценочным данным, число инфицированных вирусом в мире составляет как минимум 250–300 млн человек. Гепатит С имеет повсеместное, но не равномерное распространение. Серопозитивность доноров крови варьирует от 0,01–0,2% в странах Северной Европы до 0,5–1,2% в Южной Европе, 3–6% в Японии и 10–20% в странах Африканского континента. В России показатели а-HCV-серопо- зитивности колеблются от 0,6% (северные регионы) до 3,0% (Южная Сибирь, Дальний Восток).

Уровень заболеваемости в РФ гепатитом С в 1994 г. (первый

год официальной регистрации заболевания) составил 3,2î îîîî. К 2006 г. на фоне относительно низкой заболеваемости острым ВГС (4,1î îîîî) наблюдался устойчивый рост числа больных хроническим ВГС (до 35,8î îîîî) и высокий уровень «носительства» a-HCV (106,2î îîîî). Нарастание интенсивности эпидемического процесса по ВГС имеет место преимущественно среди подростков и в регионах, где отмечается наиболее интенсивный рост заболеваемости ВГВ, что обусловлено ситуацией с наркоманией в стране.

Пути и факторы передачи HCV. Вирус попадает в кровь при любых парентеральных манипуляциях. Наиболее значимы пути заражения, при которых происходит массивная передача возбудителя: переливание крови и ее продуктов (70% случаев посттрансфузионного гепатита), инъекции, гемодиализ (инфициро-

75

Д. И. Трухан, И. А. Викторова, А. Д. Сафонов. БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ

ванность составляет 25–50%), трансплантация органов (25%), оперативные вмешательства. К группе риска относятся больные, страдающие гемофилией (70–80%), получающие плазму, гемоконцентраты. В последнее 10-летие ведущим фактором риска инфицирования HCV стала внутривенная наркомания. Инфицирование у 50–80% наркоманов происходит в течение первых 12 мес после начала парентерального введения наркотиков. Выявлена ассоциация HCV-инфекции с интраназальным введением кокаина (при совместном использовании одной трубочки для вдыхания порошка). Риск инфицирования HCV существует при выполнении татуировок, пирсинга, маникюра и прочих подобных манипуляций.

Медицинские работники представляют собой группу риска инфицирования HCV. По американским данным, риск заражения HCV у стоматологов составляет 1,75% по сравнению с 0,14%

у их пациентов. Для хирургов-стоматологов эта цифра возрастает до 9,3%. Нозокомиальное распространение инфекции происходит при несоблюдении мер безопасности, неправильной дезинфекции и обработке медицинского оборудования.

Относительно меньшее значение имеют половой, бытовой и вертикальный пути передачи, что связано с низкой виремией HCV. Риск инфицирования HCV половым путем намного ниже в сравнении с HВV-, ВИЧ-инфекцией и другими, передающимися половым путем инфекциями. Моногамные пары могут не использовать метод барьерной контрацепции (риск инфицирования — 0,8–1,0%). Половой путь инфицирования HCV более актуален для лиц, ведущих беспорядочную половую жизнь, и гомосексуалистов, когда его частота возрастает до 22%. Риск перинатального инфицирования составляет от 0,7 до 5,6% в зависимости от уровня виремии в период беременности.

В 40% случаев ВГС не удается точно установить путь заражения. Однако при этом не уточняется, как часто у таких больных задействован чрескожный путь инфицирования: нанесение татуировки, однократное парентеральное введение наркотиков, использование общих зубных щеток, бритвенных или маникюрных приборов, иглоукалывание и т. п. То есть факторами инфицирования могут быть такие, на которых не акцентируется внимание больных при сборе эпиданамнеза и которые, естественно, сами больные также упускают из виду.

76

ХРОНИЧЕСКИЙ ВИРУСНЫЙ ГЕПАТИТ С

Новым проявлением эпидемического процесса при ВГС является увеличение распространения сочетанных инфекций, в первую очередь HBV+HCV- и HCV+HIV-коинфекций.

Патогенез

В качестве основных механизмов повреждения печени при HCV-инфекции рассматривается прямое цитотоксическое действие вируса и иммуно-опосредованное повреждение гепатоцитов. Условием развития инфекции является проникновение вируса в гепатоциты, где и происходит его репликация. При ВГС

не происходит интеграции RNA HCV с геномом печеночных

клеток, и следовательно, интегративные формы заболевания не регистрируются.

Естественное течение HCV-инфекции. Среди инфицированных ВГС примерно у 20–30% возможно спонтанное выздоровление. Примерно у 70–80% от всех инфицированных лиц процесс приобретает черты хронического заболевания, из них около 60% имеют клинические и морфологические признаки гепатита с повышением сывороточных трансаминаз и виремией. Именно в этой группе больных наиболее вероятно формирование ЦП (до 25%) и ГЦК. Следует отметить, что нормализация АлАТ после острой инфекции не всегда сопряжена с ее разрешением, у боль-

шинства пораженных продолжается персистенция RNA HCV.

Если она сохраняется более 3 мес, то ее спонтанное разрешение представляется маловероятным.

Длительное пребывание HCV в организме человека определяется его способностью выживать в условиях достаточно напряженного и разнообразного иммунного ответа. В связи с анти-

генной вариабельностью вируса антитела не защищают от HCV-

персистенции и не обеспечивают надежного иммунитета против реинфекции. Не всегда результативны и эффекторы Т-клеточ- ного иммунитета. Наличие антиинтерфероновой активности, в наибольшей степени выраженной у штаммов 1-го генотипа, также способствует выживанию вируса ГС. Кроме того, установлена способность вируса персистировать и реплицироваться в клетках лимфоидной ткани — дополнительном, внепеченочном резервуаре инфекции, что также ослабляет вирусэлиминирующий потенциал иммунной системы.

77

Ä.И. Трухан, И. А. Викторова, А. Д. Сафонов. БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ

Âнастоящее время прогрессирование хронического ВГС связывают с наличием следующих факторов:

τвозраст на момент инфицирования (чем старше возраст, тем быстрее прогрессирует заболевание);

τмужской пол;

τсопутствующее воздействие алкоголя;

τкоинфекция ВГВ или ВГD;

τкоинфекция ВИЧ.

Определенное значение в эволюции HCV-инфекции играют генетические факторы. Предварительные данные свидетельствуют о том, что фенотип HLA DRB1 может отвечать за восприимчивость к инфекции, а другие фенотипы могут участвовать в регуляции репликации HCV. Такой фактор, как этническая принадлежность, требует дальнейших исследований, так как прогрессирование заболевания и развитие ГЦК чаще всего встречается в Японии и Италии. Есть предположения, что женщины реже болеют тяжелыми формами HCV-инфекции, но этот факт требует дальнейших исследований.

Морфологические признаки хронического гепатита С

Для хронического ВГС довольно характерны участки крупнокапельной жировой дистрофии гепатоцитов, плотное расположе-

ние, агрегация лимфоидных клеток в портальных трактах с образованием в части случаев лимфоидных узелков (с наличием или без центров размножения), негнойный холангит с лимфоидной и плазмоклеточной инфильтрацией стенок протоков. Клеточная инфильтрация перипортальной зоны наблюдается часто, но ступенчатые некрозы выражены обычно довольно слабо. Мостовидные некрозы наблюдаются достаточно редко. Несмотря на относительно слабую выраженность некротических и воспалительных изменений, отмечается тенденция к прогрессированию фиброза, нередко приводящему к циррозу. Этому, возможно, способствуют быстро протекающие очаговые некротически-вос- палительные изменения в дольках (табл. 8). Для идентификации антигенов вируса ГС используют полимеразную цепную реакцию.

78

ХРОНИЧЕСКИЙ ВИРУСНЫЙ ГЕПАТИТ С

Таблица 8

Вероятность развития цирроза печени в зависимости от степени гистологических изменений

Лабораторная диагностика HCV-инфекции

Лабораторная диагностика ВГС основана на обнаружении в образцах сыворотки или плазмы крови человека специфических маркеров HCV: антител к антигенам ВГС, относящихся к иммуноглобулинам классов G и М (а-HCV IgG и а-HCV IgМ), а также нуклеиновой кислоты возбудителя (HCV RNA). Недавно появи-

лась возможность обнаружения циркулирующих HCV-антиге-

íîâ.

В скрининговых исследованиях по диагностике ВГС выявление антител проводят при помощи твердофазного иммуноферментного анализа (ИФА). В настоящее время используются

тест-системы 3-го и 4-го поколения. В острой фазе инфекции

антитела определяются у 60% больных. У 35% они появляются спустя 3–5 мес после инфицирования, т. е. в разгар болезни наблюдается феномен «серологического окна». Однако в некоторых случаях a-HCV в острую фазу не обнаруживаются, например при запаздывании иммунного ответа и при применении иммуносупрессивной терапии. Частота выявления а-HCV среди RNA HCV-позитивных образцов крови приближается к 100%. На фоне хронической инфекции антитела выявляются практически постоянно, а после элиминации вируса сохраняются в течение 4–8 и более лет. Поэтому формальное наличие а-HCV не всегда свидетельствует о присутствии вируса в организме и не позволяет судить об активности процесса.

79

Д. И. Трухан, И. А. Викторова, А. Д. Сафонов. БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ

Определение антител к каждому из антигенов имеет важное диагностическое значение. Известно, что а-HCVcore, а-HCV NS3 выявляются на ранних этапах сероконверсии, в то время как а-HCV NS4 è à-HCV NS5 обычно появляются позднее. Длительное сохранение высоких титров а-HCV NS3 и раннее появление а-HCV NS5 на этапе острого процесса считаются признаками перехода заболевания в хроническую стадию. Детекция а-HCV E1 или E2 при хроническом ВГС свидетельствует о наличии активной репликации вируса.

В отличие от ВГ другой этиологии (А, В, D) антитела класса IgM при ВГС могут выявляться одновременно и даже позднее,

чем a-HCV класса IgG. Поэтому обнаружение IgM не может

быть использовано как маркер острого ВГС. С другой стороны, длительная циркуляция a-HCVcore IgM (3–5 мес) в острую фазу свидетельствует о персистенции инфекции, а их появление при хроническом ВГС — о реактивации (обострении) процесса.

При получении положительного результата в первичном скрининговом исследовании, для исключения технической ошибки проводят повторный анализ в одном из подтверждающих тестов. В качестве подтверждающих тестов используют ИФА с раздельно сорбированными на планшетах антигенами HCV или иммуноблотинг (англ. «blot» — пятно), основанный на дифференцированном определении антител к различным антигенам HCV, которые в виде дискретных фракций («пятен») фиксируются на нитроцеллюлозных полосках и после инкубации с исследуемой сывороткой проявляются мечеными антителами так же, как в «обычном» ИФА. Использование в качестве подтверждающего теста иммуноблотинга (иммуноблота) позволяет снять часть ложноположительных результатов, однако некоторые наборы для иммуноблота по чувствительности могут усту-

пать иммуноферментным диагностикумам, т. е. давать ложноотрицательные результаты.

HCV RNA — наиболее ранний маркер репликации вируса. Определение RNA HCV методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) проводят с целью ранней диагностики заболевания (RNA HCV удается обнаружить на 7–21-й день после инфицирования), мониторинга перинатального заражения и эффективности противовирусной терапии. С помощью ПЦР можно следить за уровнем вирусемии, судить о присутствии HCV в печени. Поли-

80