Болезни печени. Учебное пособие для системы послевузовского профессионального образования врачей

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПОРАЖЕНИЯ ПЕЧЕНИ

Морфологическая картина паренхиматозно-канальцевого холестаза представлена холестатическим компонентом в большей степени III и I зон с выраженной клеточной реакцией, локализующейся преимущественно портально, при этом в инфильтрате в

большом количестве встречаются эозинофилы, возможно также

образование гранулем.

Основные препараты, вызывающие паренхиматозно-кана- льцевый холестаз: хлорпромазин, сульфаниламиды, полусинтетические и синтетические пенициллины (оксациллин, ампициллин, амоксициллин, карбенициллин, метициллин, флуклоксациллин), макролиды (эритромицин, олеандомицин), блокаторы Í2-гистамино- вых рецепторов (циметидин, ранитидин), рабепразол (париет), пероральные сахароснижающие препараты — производные сульфанилмочевины (глибурид, гликлазид, глибенкламид).

Внутрипротоковый холестаз. Основным морфологическим субстратом данного типа поражения является заполнение протоков и канальцев сгустками концентрированной желчи без воспалительной реакции в окружающих тканях. Сгустки содержат билирубин. Данный тип лекарственного повреждения печени казуистически редок, ранее подобная реакция описывалась в основном для одного препарата — беноксипрофена; случаи развития желтухи у данной категории пациентов часто ассоциировались с развитием острой почечной недостаточности, которая и являлась основной причиной неблагоприятных исходов. В связи с чрезвычайной токсичностью беноксипрофена лечение последним в настоящее время запрещено.

Билиарный сладж. Данный вариант лекарственного повреждения характеризуется в большей степени нарушением пассажа

желчи, в основном по внепеченочным протокам. Данный феномен обусловлен, с одной стороны, нарушением транспорта жел- чных кислот в печени, с другой — экскреции липидов с желчью. При этом нарушение физико-химических свойств желчи сочетается с повышенным содержанием кальциевых солей лекарственных препаратов.

Клинически синдром сгущения желчи часто протекает бессимптомно, но у некоторых больных может развиваться типич- ный приступ желчной колики.

Повышенная экскреция липидов в желчь отмечается при назначении фибратов; сгущение желчи в результате кристаллиза-

161

Д. И. Трухан, И. А. Викторова, А. Д. Сафонов. БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ

ции лекарственных веществ, выделяющихся с желчью, возможно при назначении антибиотиков цефалоспориновой группы (в

первую очередь — цефтриаксон и цефтазидим).

Лекарственно-индуцированный склерозирующий холангит развивается как следствие химической травмы эпителия желчных

протоков на фоне введения химиотерапевтических средств непосредственно в печеночную артерию (5-фторурацил, циспла-

тин, тиабендазол), инъекции этанола в эхинококковые кисты, рентгенотерапии с облучением нижней части живота, например, по поводу лимфогранулематоза.

Лекарственный склерозирующий холангит имеет вторичный характер. Основной отличительной чертой данного осложнения от первичного склерозирующего холангита является интактность панкреатических протоков.

Клиническим проявлением этого типа поражения, так же как

и первичного склерозирующего холангита, служит выраженный

холестатический синдром; при наличии сегментарных сужений возможно присоединение инфекции.

Лекарственно-индуцированные опухоли печени. По результатам имеющихся на сегодня клинических наблюдений еще предстоит доказать факт приема лекарственных веществ с развитием опухолей печени. Основными лекарствами — кандидатами, претендующими на роль экзогенных триггеров онкогенеза в печени, в настоящее время рассматриваются в основном гормональные

(эстрогены, андрогены, гестагены) и антигормональные препараты (даназол, ципротерона ацетат).

Диагностика лекарственного повреждения печени

Диагностика лекарственного повреждения печени часто бывает затруднительной и требует от врача не только необходимости тщательного сбора анамнеза пациента с развившимся заболеванием, но и хорошей ориентации в его клинических и морфологических проявлениях.

Основные моменты, которые необходимо учитывать при постановке лекарственного повреждения печени:

τтщательный сбор анамнеза пациента: выяснение принимаемых им препаратов, их химического строения, фармако-

162

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПОРАЖЕНИЯ ПЕЧЕНИ

кинетики; оценивается длительность и доза принимаемых

лекарственных препаратов; выясняется возможность их

приема пациентом в прошлом;

τоценка временной связи выявленных клинико-лаборатор- ных синдромов, характеризующих повреждение печени, с приемом лекарственного препарата;

τоценка динамики выявленных клинико-лабораторных синдромов, характеризующих повреждение печени, с отменой лекарственного препарата;

τисключение других возможных причин повреждения пече- ни (вирусные гепатиты, аутоиммунный гепатит, тезаурисмозы, механическая желтуха, первичный склерозирующий холангит, гранулематозы);

τтщательная оценка состояния больного после повторного (случайного) приема препарата;

τтщательная оценка морфологического исследования пече-

ночного биоптата, часто не «вписывающегося» в рамки

«классического» (нелекарственного) хронического диффузного заболевания печени.

Таким образом, в распознавании лекарственной гепатопатии

решающую роль играют тщательный сбор анамнеза и анализ

всех возможных причин заболевания.

Необходимо расспросить пациента не только о тех лекарствах, которые назначил ему врач, но и о тех, которые он принимал самостоятельно. В литературе описаны случаи фульминантного гепатита у пациентов, принимавших травяные сборы из ки-

тайских трав для похудания.

Весьма затрудняют распознавание такие факторы, как нали-

чие фонового хронического заболевания печени, отсутствие четких анамнестических данных о приеме лекарственных средств, нередко невозможность собрать анамнез из-за тяжести состояния больного.

Проводится комплекс лабораторно-инструментальных исследований для уточнения состояния гепатобилиарной системы и проведения дифференциальной диагностики.

Данные биопсии печени, бесспорно, во многих случаях позволяют провести различие между лекарственным поражением и другими заболеваниями; но, к сожалению, морфологические

163

Д. И. Трухан, И. А. Викторова, А. Д. Сафонов. БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ

признаки не всегда являются достаточно специфичными. Биопсия печени показана в тех случаях, когда отмена лекарства не приводит к видимому улучшению и этиология заболевания остается неясной.

Лечение лекарственных гепатопатий

Первым шагом в лечении должна быть отмена лекарственного средства. В большинстве случаев отмена «виновного» препарата достаточно быстро приводит к существенному улучшению кли- нико-лабораторных данных. Но при этом следует учитывать, что

необходимо продолжать длительное наблюдение больных, в осо-

бенности тех, которые получали препараты с большим периодом полувыведения, например амиодарон (кордарон). Симптомы заболевания могут сохраняться даже спустя много месяцев после

отмены препарата при развитии реакций по механизму гипер- чувствительности, когда лекарство выступает в роли гаптена.

Общие лечебные мероприятия при лекарственных гепатопатиях не отличаются от таковых при других поражениях печени.

Диета. Целесообразно назначать лечебное питание (диета ¹ 5 по Певзнеру). В диете больного должно быть не менее 40–100 г белка в сутки. Введение в пищу растительных масел обеспечивает желчегонный эффект, активирует гликолиз, способствует поступлению в организм ненасыщенных жирных кислот, жирорастворимых витаминов. Целесообразно сливочное масло, нежирные сорта мяса, рыба, молочные продукты.

Необходимо придерживаться режима, исключающего прием алкоголя и лекарственных препаратов, назначение которых не является жизненно необходимым; важно ограничение эмоциональных и физических нагрузок.

При выраженной желтухе, в особенности при подозрении на иммунологически опосредованное повреждение печени, хороший эффект оказывает проведение сорбционных методов лече- ния, например плазмафереза.

На сегодняшний день отсутствуют данные рандомизированных исследований, которые позволили бы разработать определенные алгоритмы лечения отдельных видов лекарственных гепатопатий. Вместе с тем, опираясь на данные экспериментов и отдельных наблюдений, можно выделить отдельные препараты,

164

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПОРАЖЕНИЯ ПЕЧЕНИ

оказывающие положительный эффект при определенных типах расстройств.

Так, практически при всех вариантах лекарственного поражения печени возможно назначение урсодеоксихолевой кислоты (урсосана), обладающей многочисленными благоприятными эффектами на состояние гепатобилиарной системы.

При токсическом механизме повреждения печени целесообразно применение адеметионина (гептрал, гептрол).

При ведении пациентов с лекарственным стеатогепатитом положительный эффект может быть достигнут при назначении

препаратов эссенциальных фосфолипидов, способствующих восстановлению целостности мембран.

Заслуживает специального изучения лечебный потенциал различных антиоксидантов в ограничении лекарственного повреждения печени и в том числе препаратов растительного происхождения, регулирующих состав и реологию желчи.

В лечении поражений печени у больных туберкулезом испо-

льзуют рибоксин и пирацетам, которые проявляют клинический эффект, по-видимому, благодаря антигипоксическому влиянию.

Существуют и некоторые специфические средства лечения лекарственных гепатопатий. Например, лечение отравления парацетамолом подразумевает назначение внутривенно ацетилцистеина, являющегося источником глутатиона, который связывает токсичные продукты метаболизма парацетамола.

Профилактика

При назначении лекарственной терапии пациенту с наличием в анамнезе указаний на хронические заболевания печени или имеющему изменения в показателях функциональных проб печени, следует тщательно изучить прилагаемую к лекарственному препарату инструкцию, обратить внимание на фармакокинетику препарата, его фармакологическое действие и возможное влияние лекарственного препарата на печень.

При назначении лекарственного препарата следует сделать выбор в пользу более безопасного для печени. Например, у пациента с патологией печени в качестве антигипертензивного препарата из группы ингибиторов АПФ предпочтительнее назначение лизиноприла (даприл, диротон), чем эналаприла (ре-

165

Д. И. Трухан, И. А. Викторова, А. Д. Сафонов. БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ

нитек, энап); при сопутствующей ИБС предпочтительнее назна- чение изосорбид-5-мононитрата (моносан), чем изосорбид динитрата (ниросорбид); при необходимости назначения отхаркивающего препарата предпочтительнее амброксол (амбросан), чем бромгексин.

Âинструкциях ко многим лекарственным препаратам указывается на возможность транзиторных изменений функциональных проб печени, что предполагает необходимость периодически контролировать эти показатели и оценивать возможные изменения. При выраженных и (или) продолжительных изменениях лабораторных показателей следует поставить во-

прос о целесообразности применения данного препарата.

Âнастоящее время в кардиологии широко используются гипохолестеринемические препараты и, прежде всего, статины. Однако среди побочных эффектов этих препаратов в инструкциях указываются повышение активности печеночных трансаминаз, ЩФ, ГГТП, редко — желтуха и гепатит. В российских рекомендациях «Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза» отме- чается, что повышение уровня печеночных ферментов АлАТ,

АсАТ наблюдается у 1–5% пациентов при приеме статинов.

Если уровень хотя бы одного из перечисленных ферментов при 2 последовательных измерениях превышает в 3 раза верхние пределы нормальных значений, то прием статина следует прекратить. В случаях более умеренного повышения содержания фер-

ментов достаточно ограничиться снижением дозы препарата.

Обычно в течение короткого времени показатели ферментов возвращаются к норме, и лечение можно возобновить либо тем же препаратом в меньшей дозе, либо другим статином.

Необходимо помнить, что при комбинированной гипохолестеринемической терапии («статин + фибрат», «статин + эндурацин», «статин + эзетимиб», «фибрат + эндурацин») негативное действие препаратов на печень потенцируется. В этой ситуации следует контролировать показатели печеночных ферментов не реже 1 раза в месяц.

При астеническом синдроме и психотической ипохондрии, часто имеющей место среди пациентов с заболеваниями печени, применение седативных средств, транквилизаторов и антидепрессантов противопоказано. В таких случаях допустимо лишь

166

ПЕРВИЧНЫЙ БИЛИАРНЫЙ ЦИРРОЗ

Первичный билиарный цирроз (ПБЦ) — это хроническое холестатическое заболевание, поражающее преимущественно женщин среднего возраста и ассоциированное с образованием антимито-

хондриальных антител.

К другим характерным чертам ПБЦ относятся частое сочетание с различными аутоиммунными заболеваниями и синдромами, а также почти уникальная комбинация осложнений, обусловленных холестазом.

Эпидемиология

Заболевание встречается с частотой 40–150 случаев на миллион населения. Ежегодно регистрируется до 15 новых случаев заболевания на миллион населения. В структуре мировой смертности от всех циррозов печени доля первичного билиарного цирроза (ПБЦ) составляет почти 2%.

Первичный билиарный цирроз поражает преимущественно женщин среднего возраста — 90% пациентов. У мужчин течение ПБЦ не имеет каких-либо характерных особенностей.

Первичным билиарным циррозом болеют люди всех рас. Заболевание описано практически во всех географических регионах со значительно варьирующей частотой. Вероятно, различ- ный уровень заболеваемости отражает скорее разные возможности диагностики и проведения скрининговых программ, чем истинную географическую вариабельность.

168

ПЕРВИЧНЫЙ БИЛИАРНЫЙ ЦИРРОЗ

Этиология

Генетические факторы, очевидно, играют определенную роль в возникновении ПБЦ, хотя заболевание не наследуется по доминантному или рецессивному типу.

Описаны семейные случаи заболеваемости ПБЦ. Вероятность заболевания в семьях, где имеется больной ПБЦ, в 500–1000 раз больше, чем в общей популяции.

Отмечается ассоциация с гаплотипами HLA B8, DR3, DR4, DR2, характерными для различных аутоиммунных заболеваний. При оценке связи ПБЦ с антигенами гистосовместимости следует учитывать неоднотипность их экспрессии в различных гео-

графических регионах.

Данные об отсутствии развития ПБЦ у одного из близнецов,

если второй болен, позволяют предположить необходимость запускающего фактора у генетически восприимчивого индивидуума.

Первичный билиарный цирроз может сочетаться с другими аутоиммунными заболеваниями: с тиреоидитом, гипотиреозом, ревматоидным артритом, CREST-синдромом (C — кальциноз, R — синдром Рейно, E — нарушение моторики пищевода, S — склеродактилия, T — телеангиэктазии), синдромом Съегрена (Шегрена), системной склеродермией.

Иммунологические нарушения. Большое число иммунных нарушений у больных ПБЦ указывает на то, что заболевание вызвано некоторыми нарушениями иммунной регуляции. Однако прямого подтверждения этой гипотезы нет.

На протяжении почти 20 лет ПБЦ рассматривается в качестве модели аутоиммунной патологии печени; несмотря на это, в понимании конкретных патогенетических механизмов заболевания остается еще много белых пятен.

Главным иммунопатологическим феноменом ПБЦ является образование антимитохондриальных антител (АМА). Патогенетическая роль АМА до сих пор неизвестна, так как их титры не коррелируют ни с тяжестью, ни со стадией, ни со скоростью прогрессирования заболевания.

Антимитохондриальные антитела обнаруживаются у 95% больных ПБЦ. Антимитохондриальные антитела — это семейство антител, которое взаимодействует с различными антигенами

169

Д. И. Трухан, И. А. Викторова, А. Д. Сафонов. БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ

митохондрий. Они не оказывают влияния на течение заболевания и не являются специфичными для ПБЦ, так как встречаются у некоторых больных с аутоиммунным и лекарственным гепатитом.

Антигены, распознаваемые АМА, локализуются в основном на внутренней мембране митохондрий, но на сегодняшний день установлено, что при ПБЦ они могут также экспрессироваться на люминальной поверхности клеток билиарного эпителия. Эти

аутоантигены представляют собой компоненты семейства ферментов 2-оксоацид-дегидрогеназного суперкомплекса и включа- ют пируватдегидрогеназный комплекс, разветвленную цепь ок- соацид-дегидрогеназного комплекса и оксалоглутаровый дегид-

рогеназный комплекс.

В роли иммунодоминантной мишени выступает Е2-субъеди- ница пируватдегидрогеназного комплекса (Е2-ПДГ). Специфичными для ПБЦ считаются анти-М2. Они направлены непосредственно против дигидролипоилацетилтрансферазы (Е2) пируватдегидрогеназного комплекса внутренней мембраны ми-

тохондрий.

Одним из возможных подходов, объясняющих роль митохон-

дрий в качестве мишени для иммунной системы, служит теория

антигенной мимикрии. Известно, что пептиды со структурой, подобной Е2-ПДГ, кодируют Å. coli è Rickettsia prowazekii.

С другой стороны, митохондрии являются основным продуцентом свободных радикалов в организме, образование которых возрастает при высокой внутриклеточной концентрации желч- ных солей. Свободные радикалы запускают активацию каспаз, осуществляющих апоптозный каскад, что в конечном итоге ведет к гибели клеток билиарного эпителия.

Однако выявление антимитохондриальных антител за многие годы до манифестации ПБЦ может указывать на их первич- ную иммунопатологическую роль, а не на вторичный феномен, возникающий на фоне холестаза.

Митохондриальные антигены не являются специфичными для определенного типа ткани. Не установлено корреляции между титром АМА и тяжестью течения ПБЦ. Высокие титры АМА могут быть воспроизведены у экспериментальных животных путем иммунизации чистой человеческой пируватдегидро-

170