Болезни печени. Учебное пособие для системы послевузовского профессионального образования врачей

АУТОИММУННЫЙ ГЕПАТИТ

Патогенез

По современным представлениям, ключевая роль в патогенезе АИГ принадлежит нарушению иммунорегуляции под воздействием разрешающих факторов, ведущему к появлению «запре-

щенных» клонов лимфоцитов, сенсибилизированных к аутоантигенам печени и осуществляющих повреждение гепатоцитов.

Антигены главного комплекса гистосовместимости (HLA). Для АИГ характерна тесная связь с рядом антигенов HLA, участвующих в иммунорегуляторных процессах. Так, гаплотип A1 B8 DR3 выявляется у 62–79% больных, по сравнению с 17–23% в контроле. Другим часто встречающимся при АИГ антигеном является DR4, распространенный в странах Юго-Восточной Азии и Японии. Течение АИГ, ассоциированное с HLA DR4, характе-

ризуется поздним дебютом, частыми системными проявлениями

и относительно редкими рецидивами на фоне иммуносупрессии. Триггерные факторы. Так как АИГ развивается далеко не у всех носителей указанных выше аллелей, постулируется роль дополнительных факторов, запускающих аутоиммунный процесс. Этиология АИГ остается неизвестной, поэтому правильнее обозначать указанные факторы не как этиологические, а как триггерные (пусковые). Имеются многочисленные наблюдения дебюта АИГ после инфицирования вирусами гепатита А, В, С, ви-

русами герпеса (HHV-6 и HSV-1), вирусом Эпштейна–Барр. Триггерная роль вирусной инфекции представляется двоякой.

В начальную фазу в ответ на внедрение вируса в организм наблюдается усиление продукции ряда цитокинов, в частности альфаинтерферона, который усиливает экспрессию HLA I класса и индуцирует экспрессию HLA II класса на гепатоцитах; последние при этом приобретают возможность функционировать как антигенпрезентирующие клетки (АПК). В более позднюю фазу развития инфекции включаются специфические клеточные и гуморальные иммунные механизмы. Ввиду того что многие вирусы продуцируют белки, сходные по антигенной структуре с белками человека, цитотоксические антитела и Т-лимфоциты могут перекрестно взаимодействовать с аутоэпитопами.

Нельзя исключить, что кроме вирусов функцию инициатора иммунопатологических процессов могут выполнять и другие факторы окружающей среды, в частности реактивные метаболи-

91

Д. И. Трухан, И. А. Викторова, А. Д. Сафонов. БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ

ты лекарственных препаратов. Метаболизирующие лекарства ферменты I и II фазы, т. е. ферменты семейства CYP и УДФглюкуронилтрансферазы, являются мишенями аутоиммунных реакций, индуцируемых как лекарствами, так и вирусами. Представляется вероятным, что различные агенты могут запускать аутоиммунные процессы, направленные против одной и той же молекулярной мишени.

Аутоантигены-мишени. При АИГ I типа роль основного

аутоантигена принадлежит печеночно-специфическому протеину, главным компонентом которого, выполняющим функцию мишени аутоиммунных реакций, является асиалогликопротеи-

новый рецептор (ASGP-R). Наблюдается сенсибилизация к

ASGP-R как антител, так и Т-лимфоцитов, причем титр антител снижается на фоне иммуносупрессивной терапии, а его возрас-

тание предшествует развитию рецидива. При хроническом вирусном гепатите анти-ASGP-R либо не вырабатываются, либо вырабатываются транзиторно и в низком титре.

При АИГ II типа мишенью иммунных реакций служит антиген микросом печени и почек (liver-kidney microsomes, LKM1), основу которого составляет цитохром P-450 IID6. В отличие от хронического гепатита С, при котором у 10% больных также вырабатываются анти-LKM1, антитела при АИГ выявляются в высоком титре, характеризуются гомогенностью и реагируют со строго определенными линейными эпитопами. Однако, несмотря на несомненное диагностическое значение, патогенетическая роль анти-LKM1 в развитии АИГ до настоящего времени не

ÿñíà.

Антитела к растворимому печеночному антигену (soluble liver antigen, SLA), служащие критерием диагностики АИГ III типа, представляют собой антитела к цитокератинам 8 и 18. Их роль в патогенезе пока не определена.

Дефект иммунорегуляции. В отличие от заболеваний с известной этиологией, причиной аутоиммунных процессов принято считать нарушение взаимодействия субпопуляций лимфоцитов, ведущее к развитию иммунного ответа на антигены собственных тканей. В то же время неясно, является ли данное нарушение первичным или вторичным, возникшим в результате изменения антигенных свойств тканей под воздействием неустановленного фактора.

92

АУТОИММУННЫЙ ГЕПАТИТ

При АИГ наблюдаются:

τдисбаланс CD4-, CD8-лимфоцитов в пользу первой субпопуляции;

τувеличение количества Т-хелперов 1-го типа, продуцирующих провоспалительные цитокины (ИФН-„, ИЛ-2, ФНО-¬);

τгиперактивность антителопродуцирующих В-клеток;

τсенсибилизация К-лимфоцитов, осуществляющих антителозависимую клеточную цитотоксичность;

τповышенная экспрессия HLA II класса на поверхности гепатоцитов.

Все это отражает гипериммунный статус организма, реализация которого ведет к повреждению ткани печени.

На основании накопленных к сегодняшнему дню знаний, патогенетическую цепь аутоиммунного повреждения печени можно представить следующим образом: генетическая предрасположенность к развитию аутоиммунного процесса (ослабление им-

мунологического надзора над аутореактивными клонами лим-

фоцитов) µ воздействие неустановленного разрешающего фактора µ повышенная экспрессия печеночных аутоантигенов и HLA II класса µ активация аутореактивных клонов Т-, В- и К-лимфоцитов µ продукция медиаторов воспаления µ повреж-

дение ткани печени и развитие системного воспаления.

Клиническая картина

Соотношение женщин и мужчин среди пациентов составляет 8:1. Более чем у половины больных первые симптомы появляются в возрасте от 10 до 20 лет. Второй пик заболеваемости приходится

на постменопаузу. Наиболее часто заболевание развивается постепенно, проявляясь в дебюте неспецифическими симптомами: слабостью, артралгиями, желтушностью кожи и склер. У 25% больных дебют болезни напоминает картину острого вирусного гепатита с резкой слабостью, анорексией, тошнотой, выраженной желтухой, иногда лихорадкой. Наконец, встречаются варианты с доминирующими внепеченочными проявлениями, протекающие под «маской» системной красной волчанки, ревматоидного артрита, системных васкулитов и т. д.

93

Д. И. Трухан, И. А. Викторова, А. Д. Сафонов. БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ

Развернутая стадия АИГ характеризуется наличием астени- ческого синдрома, желтухи, лихорадки, артралгий, миалгий, абдоминального дискомфорта, разнообразных кожных высыпаний. Интенсивный кожный зуд не характерен и заставляет усо-

мниться в диагнозе. При объективном обследовании выявляются

«сосудистые звездочки», ярко-розовые стрии на животе и бедрах, геморрагические и угревые кожные высыпания, кушингоидное перераспределение жира (еще до применения глюкокортикоидов), болезненное увеличение печени, спленомегалия. На стадии цирроза присоединяются признаки портальной гипертензии (асцит, расширение подкожных вен на животе) и пече- ночной энцефалопатии (астериксис, печеночный запах изо рта).

Аутоиммунному гепатиту свойственны многообразные системные проявления: кожные васкулиты, полиартрит, полимиозит, лимфаденопатия, пневмонит, фиброзирующий альвеолит, плеврит, перикардит, миокардит, тиреоидит Хасимото, гломе-

рулонефрит (в том числе имеющий черты люпоидного), тубуло-

интерстициальный нефрит, синдром Шегрена, язвенный колит, сахарный диабет, гемолитическая анемия, идиопатическая тромбоцитопения, гиперэозинофильный синдром.

Лабораторные исследования

В анализах крови выявляют: повышение СОЭ, умеренно выраженные лейкопению и тромбоцитопению. Анемия обычно смешанная — гемолитическая и перераспределительная, что подтверждается результатами прямой пробы Кумбса и исследованиями обмена железа.

Билирубин повышен в 2–10 раз, преимущественно за счет

прямой фракции, у 83% больных. Трансаминазы могут повышаться в 5–10 и более раз, коэффициент де Ритиса (отношение АсАТ/АлАТ) меньше 1.

Уровень щелочной фосфатазы повышен незначительно или умеренно. На фоне высокой активности возможно появление симптомов преходящей печеночной недостаточности: гипоальбуминемия, снижение протромбинового индекса (ПИ), увеличе- ние протромбинового времени.

94

АУТОИММУННЫЙ ГЕПАТИТ

Характерна гипергаммаглобулинемия с превышением нормы в 2 и более раз, обычно поликлональная с преимущественным повышением IgG.

Нередки неспецифические положительные результаты различных иммуносерологических реакций: выявление антител к бактериям (Escherichia coli, Bacteroides, Salmonella) и вирусам (кори, краснухи, цитомегаловирусу). Возможно повышение аль- фа-фетопротеина, коррелирующее с биохимической активностью. На цирротической стадии снижаются показатели синтети- ческой функции печени.

Диагностика

Международной группой по изучению АИГ предложена балльная система диагностики данного заболевания (табл. 10).

Подразделение АИГ на типы основано на выявлении различ- ных спектров сывороточных антител.

ÀÈÃ I òèïà. Характеризуется наличием в сыворотке антинуклеарных антител (ANA) у 70–80% больных и антител к гладкой мускулатуре (SMA) — у 50–70%. Специфично выявление антител и сенсибилизированных Т-лимфоцитов к человеческому ASGP-R.

Данный тип гепатита может наблюдаться в любом возрасте, однако типично бимодальное распределение (10–20 лет и постменопауза). У 40% больных гепатит сочетается с другой аутоиммунной патологией, среди которой: аутоиммунный тиреоидит — 12%, диффузный токсический зоб — 6%, язвенный колит — 6%, ревматоидный артрит — 1%, пернициозная анемия — 1%, системная склеродермия — 1%, Кумбс-позитивная гемолитическая анемия — 1%, идиопатическая тромбоцитопения — 1%, лейко-

цитокластический васкулит — 1%, гломерулонефрит — 1%, узловатая эритема — 1%, фиброзирующий альвеолит — 1%.

Формирование цирроза отмечается у 43% больных в течение трех лет. У большинства пациентов наблюдается хороший ответ на кортикостероидную терапию.

95

Д. И. Трухан, И. А. Викторова, А. Д. Сафонов. БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ

96

АУТОИММУННЫЙ ГЕПАТИТ

ÀÈÃ II òèïà. У 100% больных обнаруживаются анти-LKM1, которые являются главным диагностическим критерием. Заболевание развивается преимущественно у детей в возрасте от 2 до 14 лет, взрослые составляют 20% от общего числа пациентов в Европе и 4% в США. Обычно АИГ II типа ассоциирован с ка- ким-либо другим аутоиммунным заболеванием (витилиго, инсулинзависимый сахарный диабет, аутоиммунный тиреоидит).

Цирроз за трехлетний период АИГ формируется в два раза чаще, чем при АИГ I типа, — у 82% больных, что определяет более тяжелый прогноз. Данный тип АИГ более резистентен к медикаментозной иммуносупрессии.

ÀÈÃ III òèïà. Характеризуется наличием антител к растворимому печеночному антигену (SLA). Наблюдается чаще у лиц молодого возраста, из которых 90% — женщины.

ANA и анти-LKM1 отсутствуют. У 35% больных обнаруживаются SMA, у 22% — антитела к митохондриям (АМА) и ревматоидный фактор, у 26% — органоспецифические антитела (к париетальным клеткам желудка, печеночно-панкреатическому антигену).

К числу необходимых диагностических мероприятий при всех типах АИГ относится биопсия печени. Она дает возможность выявить характерные гистологические признаки АИГ, определить степень активности воспалительного процесса и стадию заболевания, а также исключить другие нозологические формы.

С гистологической точки зрения АИГ представляет собой воспаление ткани печени неизвестной природы, характеризующееся развитием перипортального гепатита со ступенчатыми (piecemeal) или мостовидными некрозами, лимфомакрофагальной инфильтрацией в портальной и перипортальной зонах, нередко с наличием значительного количества плазматических клеток, ведущее в большинстве случаев к нарушению дольковой структуры печени, избыточному фиброгенезу и формированию цирроза печени. Цирроз обычно имеет черты макронодулярного и формируется на фоне незатухающей активности патологиче- ского процесса. Изменения гепатоцитов представлены гидропи- ческой, реже жировой дистрофией.

Overlap-синдром представляет собой особую форму АИГ, с характерными биохимическими и гистологическими признаками АИГ и ПБЦ. У 88% больных выявляются АМА в титре ¤1:160,

97

Д. И. Трухан, И. А. Викторова, А. Д. Сафонов. БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ

служащие диагностическим маркером ПБЦ, и только у 8% обнаруживаются специфичные для последнего АМА к антигену внутренней мембраны митохондрий М2.

Дифференциальный диагноз

Аутоиммунный гепатит дифференцируется от группы заболеваний печени с известной этиологией. В первую очередь необходимо исключить острый или хронический вирусный гепатит, для чего выполняется исследование серологических маркеров гепатотропных вирусов: HBsAg, HBeAg, анти-HBc IgM, HBV DNA,

анти-HCV, HCV RNA, нуклеиновых кислот вируса Эпштейна–

Барр и цитомегаловируса.

Исследование антител к вирусу гепатита С должно осуществляться с помощью иммуноферментного анализа как минимум второго поколения, желательно с последующим подтверждени-

ем результатов рекомбинантным иммуноблотингом. Данное требование обусловлено высокой вероятностью получения ложноположительного результата анализа на анти-HCV при примене-

нии иммуноферментной системы первого поколения, особенно у больных с выраженной гипергаммаглобулинемией.

В то же время у 11% пациентов, соответствующих критериям АИГ и не отвечающих на иммуносупрессивную терапию или дающих рецидив после отмены кортикостероидов, наблюдается положительный результат полимеразной цепной реакции на HCV RNA, что дает основание рассматривать их как больных вирусным гепатитом С с аутоиммунными проявлениями. Почти у 90% лиц с данным вариантом HCV-инфекции титр SMA и ANA не превышает 1:80.

У больных в возрасте до 40 лет необходимо исследование уровня сывороточного церулоплазмина с целью исключения болезни Вильсона (Вильсона–Коновалова).

Анализы на сывороточное железо, трансферрин и ферритин, а также ¬1-антитрипсин следует выполнить для исключения идиопатического гемохроматоза и ¬1-антитрипсиновой недостаточности соответственно.

В некоторых случаях возникает необходимость проведения дифференциальной диагностики с алкогольным гепатитом, для

98

АУТОИММУННЫЙ ГЕПАТИТ

которого не характерны столь выраженные иммунологические сдвиги.

Лечение

Отсутствие возможности проведения этиотропного лечения вы-

водит на первый план патогенетическую иммуносупрессивную терапию, основой которой до сегодняшнего дня остаются глюкокортикостероиды (ГКС). Эффективность ГКС при АИГ обусловлена нарушением выработки цитокинов, участвующих во взаимодействии иммунокомпетентных клеток. Показания к ле-

чению АИГ представлены в табл. 11.

Необходимость лечения АИГ определяется выраженностью

воспалительного синдрома, а не печеночной дисфункции. Так, гипербилирубинемия и снижение ПТИ не служат показанием к иммуносупрессии в отсутствие признаков активного воспаления. С другой стороны, наличие цирроза не является противопоказанием к терапии при высокой воспалительной активности.

Препаратами выбора являются преднизолон è метилпреднизолон. Применение метилпреднизолона связано с меньшими побочными эффектами ввиду практически отсутствующей минералокортикоидной активности. Преднизолон назначают в дозе 60 мг/сут для индукции ремиссии, поддерживающая терапия составляет 10–20 мг/сут.

Фторированные ГКС (триамцинолон, дексаметазон и др.), несмотря на более высокую активность, хуже переносятся больными, преимущественно за счет тяжелой миопатии, развивающейся при их длительном приеме.

Перспективным представляется применение кортикостероида нового поколения будесонида, обладающего высокой аффинностью к кортикостероидным рецепторам (в 15 раз выше преднизолона) и минимальными системными побочными эффектами. При пероральном приеме 90% препарата задерживается печенью, где в высоких концентрациях он воздействует на патогенные лимфоциты.

99

Д. И. Трухан, И. А. Викторова, А. Д. Сафонов. БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ

С целью повышения эффективности иммуносупрессии и уменьшения дозы ГКС, и соответственно уменьшения их побоч- ного действия, к терапии нередко добавляют азатиоприн (50–150 мг/сут). Азатиоприн является производным 6-меркап- топурина и обладает антипролиферативной активностью. Наиболее серьезными побочными эффектами азатиоприна являются: лейкопения и повышение риска развития злокачественных опухолей.

Целью лечения является достижение клинической и биохимической ремиссии, которая наблюдается в среднем у 65% больных и является основанием для постепенной отмены иммуносупрессоров. Однако прекращение лечения приводит к развитию рецидива у 50% пациентов в течение 6 мес и у 70–86% в течение 3 лет. С учетом этого, по данным отдельных исследований, полная отмена иммуносупрессивных препаратов рекомендуется по окончании 4-летнего курса терапии.

Условием для прекращения иммуносупрессии является ис- чезновение признаков воспаления в биоптате печени, что наблюдается у 20% больных. У 9% применение любого терапевти- ческого лечения не приводит к достижению даже неполной ремиссии.

100