Болезни печени. Учебное пособие для системы послевузовского профессионального образования врачей

ПЕРВИЧНЫЙ БИЛИАРНЫЙ ЦИРРОЗ

геназой. Однако у этих животных не развивается заболевание печени.

Óбольных ПБЦ обнаруживают и другие циркулирующие антитела: антинуклеарные, антитиреоидные, лимфоцитотоксич- ные, к ацетилхолиновым рецепторам, к тромбоцитам, к антирибонуклеопротеиновому антигену Rо, антигистоновые, антицентромерные.

Определяются высокие уровни сывороточного иммуноглобулина М (IgM), отличающегося высокой иммунной реактивностью и криопреципитацией. Тесты на иммунные комплексы могут быть ложноположительными из-за высоких уровней имму-

ноглобулинов сыворотки.

Óбольных имеются изменения клеточного иммунитета: нарушение Т-клеточной регуляции, уменьшение циркулирующих Т-лимфоцитов, секвестрация Т-лимфоцитов внутри печеночных портальных триад, отрицательные кожные пробы гиперчувствительности замедленного типа.

Методом непрямой иммунофлюоресценции установлено присутствие в воспалительных инфильтратах как CD4+- (хелперов), так и CD8+- (цитотоксических) лимфоцитов.

В последние годы проводятся интенсивные поиски аутоантигенов, экспрессия которых вызывает клеточный иммунный ответ, ведущий к деструкции билиарного эпителия.

Большое значение придается спектру продуцируемых цитокинов, осуществляющих избирательную стимуляцию клеточных субпопуляций и экспрессию мембранных молекул, необходимых для взаимодействия иммуноцитов с клетками билиарного эпителия.

В настоящее время рассматривается три возможных механизма иммунной деструкции билиарного эпителия при ПБЦ:

1.Индукция Т-клеточного ответа вследствие взаимодействия между антиген-презентирующими клетками и Т-хелпером 1-го типа.

2.Непосредственное взаимодействие Т-хелпера с антигенами HLA II класса, экспрессированными на холангиоците. В обоих случаях деструкция может осуществляться как Т-лимфоцитом-эффектором, так и NK-лимфоцитом с участием антител в реакции антителозависимой клеточ- ной цитотоксичности.

171

Д. И. Трухан, И. А. Викторова, А. Д. Сафонов. БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ

3.Повреждение клетки провоспалительными цитокинами, секретируемыми вследствие взаимодействия антиген-пре- зентирующих клеток с Т-хелпером.

Непосредственно повреждение печени, проявляющееся клиническими признаками ПБЦ, осуществляют, вероятно, два взаимосвязанных процесса.

Первый процесс — это хроническая деструкция мелких желч- ных протоков, очевидно, вызываемая активированными лимфоцитами. Вероятно, начальное повреждение обусловлено цитотоксическими Т-лимфоцитами. Клетки желчных протоков у больных ПБЦ экспрессируют повышенное количество антигенов I класса HLA — A, B, C и антигенов II класса HLA — DR, по сравнению с нормальными клетками желчных протоков. Повреждения желчных протоков сходны с нарушениями, вызываемыми цитотоксическими Т-лимфоцитами, такими как болезнь

«трансплантат против хозяина» и реакция отторжения аллоген-

ного трансплантата.

Непосредственным механизмом гибели клеток желчного эпителия служит апоптоз, который может осуществляться как Т-хелперами 1-го типа, несущими Fas-лиганды, так и секретируемыми этой клеточной субпопуляцией цитокинами (ИФН-„, ИЛ-2). На роль апоптоза в деструкции билиарного эпителия ука-

зывает также иммунологическое и гистологическое сходство

ПБЦ с реакцией «трансплантат против хозяина», при которой именно апоптоз служит основным механизмом повреждения тканей.

Второй процесс — химическое повреждение гепатоцитов в тех областях печени, где дренирование желчи нарушено вследствие повреждения мелких желчных протоков и проявляется уменьшением их числа. Происходит задержка желчных кислот, билирубина, меди и других веществ, которые в норме секретируются или экскретируются в желчь. Увеличенная концентрация некоторых из них, таких как желчные кислоты, может вызвать дальнейшее повреждение клеток печени.

Симптомы ПБЦ обусловлены длительно существующим холестазом. Разрушение желчных протоков, в конечном счете, ведет к портальному воспалению, фиброзу и в итоге к циррозу и пече- ночной недостаточности.

172

ПЕРВИЧНЫЙ БИЛИАРНЫЙ ЦИРРОЗ

Морфология

Первичный билиарный цирроз — длительно текущее заболевание, которое характеризуется деструкцией внутрипеченочных желчных протоков с уменьшением их числа, пролиферацией холангиол, воспалительной клеточной инфильтрацией портальных трактов и долек печени, образованием гранулем, а в даль-

нейшем развитием холестаза, деструкции печеночной ткани,

нарастанием фиброзных изменений с формированием мелкоузлового цирроза в финале.

Выделяют четыре морфологические стадии ПБЦ:

I — хронического негнойного деструктивного холангита (дуктальная стадия);

II — пролиферации холангиол и перидуктального фиброза (дуктулярная стадия);

III — фиброза стромы при наличии воспалительной инфильтрации паренхимы печени;

IV — цирроза печени.

Макроскопически печень по мере нарастания холестаза приобретает зеленоватую окраску, на стадии цирроза становится мелкобугристой, окрашенной в темно-зеленый цвет.

Клиническая картина

Почти у 2/3 больных ПБЦ выявляют на бессимптомной стадии, по изменениям анализов крови, которые выполняются по при- чинам, не связанным с заболеванием печени.

Наиболее распространенный симптом на ранних стадиях заболевания — общая слабость, которая, однако, в силу своей неспецифичности малоинформативна для установления диагноза.

Основные симптомы ПБЦ обусловлены длительно существующим холестазом.

Кожный зуд — самый ранний специфический симптом, усиливающийся в ночное время. Кожный зуд наблюдается более чем у половины больных, при этом он может за несколько лет предшествовать развернутой клинической картине.

Зуд может первоначально возникнуть в последнем триместре беременности и персистировать после родов. Часто такие больные длительно и безуспешно лечатся у дерматолога с диагнозом

173

Д. И. Трухан, И. А. Викторова, А. Д. Сафонов. БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ

«нейродермит». В других случаях зуд присоединяется на более поздних этапах развития болезни. Зуд редко проходит спонтанно до последней стадии цирроза, но в финальной стадии заболевания, на фоне нарастания признаков печеночной недостаточности, зуд обычно ослабевает или полностью прекращается.

Корреляции между выраженностью зуда и концентрацией желчных кислот (как в сыворотке, так и в коже) не отмечено. Выдвигается версия воздействия желчных кислот или другой неустановленной пруритогенной субстанции на тучные клетки кожи, что ведет к высвобождению биогенных аминов. Рассматривается также теория повышения секреции эндогенных опиоидов.

На развернутой стадии заболевания на первый план нередко выступают осложнения холестаза, прежде всего развитие синдрома мальабсорбции.

Мальабсорбция. Нарушение секреции желчи ведет к снижению поступления желчных кислот в просвете кишки. Концентрация желчных кислот может упасть ниже критической мицеллярной концентрации и быть недостаточной для полного пищеварения и всасывания нейтральных жиров. Пациентов беспокоят ночная диарея, объемный пенистый стул и потеря массы тела, несмотря на хороший аппетит и увеличение калорийности пищи. Нарушается всасывание жирорастворимых витаминов А, D, E, К и кальция. Мальабсорбция может также развиваться вследствие внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы, что встречается у больных с сопутствующим синдромом Шегрена.

Остеопороз. Остеопороз обусловлен нарушением всасывания витамина D и кальция. Клинически остеопороз проявляется болями в костях, патологическими переломами, в том числе тел позвонков и ребер, расшатыванием и выпадением зубов. Переломы длинных костей встречаются реже.

В патогенезе уменьшения костной плотности нарушение формирования костной ткани имеет большее значение, чем ее повышенная резорбция.

Остеопения наблюдается почти у 25% больных ПБЦ. Остеомаляция развивается редко и встречается только у пациентов с развернутыми стадиями ПБЦ, находящихся на постельном режиме и при недостаточном пребывании на солнце.

174

ПЕРВИЧНЫЙ БИЛИАРНЫЙ ЦИРРОЗ

Дефицит витамина А ведет к расстройству сумеречного зрения.

Геморрагический синдром вследствие снижения синтетиче- ской функции печени усугубляется нарушением всасывания витамина К.

Ассоциированные с ПБЦ заболевания. У значительной части больных ПБЦ сочетается с другими аутоиммунными заболеваниями и синдромами, наиболее часто с синдромом Шегрена. Симптоматика варьирует от субклинических форм до резко выраженных, доминирующих в клинической картине. Обычно преобладает сухой кератоконъюнктивит, реже наблюдается ксеростомия.

У 1/5–1/3 больных выявляется сопутствующий аутоиммун-

ный тиреоидит. Первичный билиарный цирроз может сочетаться со склеродермией, как правило, протекающей без тяжелого поражения внутренних органов.

Описаны также комбинации ПБЦ с фиброзирующим альвео-

литом, системной красной волчанкой, ревматоидным артритом, саркоидозом, дерматомиозитом, язвенным колитом, болезнью Крона, инсулинзависимым сахарным диабетом, миастенией. Возможны разнообразные кожные поражения, среди которых

преобладает красный плоский лишай.

Объективно при бессимптомном течении заболевания можно ничего не обнаружить. При симптоматическом течении ПБЦ у 70% больных определяется гепатомегалия, у 35% — спленомегалия.

Желтуха к моменту диагностики наблюдается относительно редко, обычно присоединяется позднее зуда. Быстро нарастающая желтуха рассматривается как прогностически неблагоприятный симптом, отражающий прогрессирование печеночной недостаточности.

Кожные покровы гиперпигментированы и напоминают выдубленную кожу, что на ранних стадиях ПБЦ обусловлено меланином, а не билирубином. Темно-коричневая пигментация кожи чаще всего локализуется в межлопаточной области; впоследствии она может распространяться на все кожные покровы.

Из-за мучительного зуда могут быть следы расчесов на коже, возможно их инфицирование.

175

Д. И. Трухан, И. А. Викторова, А. Д. Сафонов. БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ

Ксантелазмы, обусловленные гиперхолестеринемией и отложением липидов, наиболее часто образуются на коже век. Ксантомы располагаются на ладонях и подошвах, на разгибательной поверхности локтей и колен, над сухожилиями лодыжек и запястий, на ягодицах. Сухожильные ксантомы могут приводить к нарушению движения в конечностях.

Редко могут встречаться на роговице глаз кольца Кайзера– Флейшера, обусловленные накоплением меди.

На конечных стадиях ПБЦ наблюдаются телеангиэктазия, преходящая потеря мышечной массы проксимальных частей конечностей, асцит и отеки, свидетельствующие о циррозе. Следует отметить, что «сосудистые звездочки» и «печеночные» ладони на цирротической стадии наблюдаются реже по сравнению с другими формами цирроза.

Диагностика

Лабораторные данные. Нередко первым шагом на пути целенаправленного диагностического поиска становится выявление повышения ЩФ при обследовании по другому поводу. Однако маркеры холестаза, биохимические тесты редко оказываются диагностически значимыми для больных ПБЦ. Вначале повышаются уровни ЩФ и ГГТП. Они остаются повышенными на протяжении всего заболевания, однако степень повышения имеет небольшое значение для прогноза.

Âначале заболевания незначительно повышен уровень транс-

аминаз — аланиновой (АлАТ) и аспарагиновой (АсАТ), что также малозначимо в прогностическом плане. Уровень билирубина сыворотки крови повышается по мере прогрессирования заболевания.

Âдебюте заболевания содержание альбумина и протромбина сыворотки крови в пределах нормы. Они снижаются на поздних стадиях заболевания, что служит плохим прогностическим признаком.

Антимитохондриальные антитела положительны у 95% больных. Повышен уровень IgМ. По меньшей мере, у половины пациентов повышен уровень холестерина. Увеличивается содержание липопротеинов высокой плотности (ЛВП). Повышено

176

ПЕРВИЧНЫЙ БИЛИАРНЫЙ ЦИРРОЗ

содержание меди в печени и моче при повышенном или нормальном уровне сывороточного церулоплазмина.

Для выявления сопутствующего гипотиреоза наиболее точ- ным методом является определение содержания тиреотропного гормона. Уровень Т4 может быть ложно нормальным вследствие увеличения концентрации тиреоидсвязывающего белка сыворотки.

У больных ПБЦ может развиваться железодефицитная анемия, отражающая скрытые кровопотери из желудочно-кишеч- ного тракта.

Биопсия печени. Результаты биопсии печени позволяют установить диагноз ПБЦ и оценить продолжительность заболевания. Считается, что чем больше выражена гистологическая стадия, тем больше продолжительность заболевания. Данные биопсии также необходимы для определения прогноза и эффективности терапии.

Инструментальные методы. Использование дополнительных методов исследования необходимо для исключения обструкции желчных протоков. Ультразвукового исследования обычно достаточно для исключения обструкции желчных протоков. Компьютерная томография используется в тех случаях, когда УЗИ технически невыполнимо. К эндоскопической холангиографии прибегают у АМА-негативных пациентов для исключения ПСХ.

Для выявления варикозно расширенных вен пищевода и портальной гипертензионной гастропатии необходима эзофагогастродуоденоскопия.

Диагноз основывается на совокупности клинико-лаборатор-

ных данных и результатах биопсии печени. Диагноз ПБЦ вероятен, если повышены уровни ЩФ и IgМ, положительны АМА. Диагноз следует подтверждать данными биопсии печени для определения гистологической стадии и прогноза.

Дифференциальный диагноз. При подозрении на наличие ПБЦ необходимо исключить следующие заболевания:

τвнепеченочная билиарная обструкция: конкременты, стриктуры, опухоли;

τпервичный склерозирующий холангит;

τлекарственный гепатит;

τаутоиммунный гепатит;

177

Ä.И. Трухан, И. А. Викторова, А. Д. Сафонов. БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ

τхронический гепатит С;

τалкогольный гепатит;

τсаркоидоз.

Лечение

Патогенетическое лечение. Ввиду того что причина, ведущая к развитию ПБЦ, остается неизвестной, проведение этиотропного лечения не представляется возможным. Целью патогенетиче- ской терапии служит замедление прогрессирования заболевания, увеличение продолжительности и повышение качества жизни больного. На сегодняшний день наиболее эффективным средством считается урсодеоксихолевая кислота (УДХК), рассматривающаяся в качестве препарата выбора при установленном диагнозе ПБЦ. Применение иммуносупрессивных препаратов дает неоднозначные результаты. Эффективность и побочное действие основных лекарственных средств, используемых (или применявшихся ранее) для лечения ПБЦ, суммированы в табл. 16.

Урсодеоксихолевая кислота (урсосан). Из всего арсенала лекарственных препаратов, применяемых для патогенетического лечения ПБЦ, УДХК представляется наиболее эффективным (уровень доказательности А с позиций доказательной медицины). Влияние УДХК на течение ПБЦ оценено в ряде развернутых рандомизированных исследований, в большинстве из которых доза препарата составляла 13–15 мг/(кг•сут).

Ежедневный пероральный прием урсосана в дозе 12–15 мг/(кг•сут) оказывает положительное влияние на уровни билирубина, ЩФ, трансаминаз, IgM. На фоне приема УДХК уменьшается зуд и увеличивается время до развития декомпенсации и направления на трансплантацию печени. Результаты почти всех исследований, а также их суммирование выявили повышение продолжительности жизни больных без выполнения трансплантации печени.

Наиболее вероятным представляется цитопротективный и холеретический эффект урсосана вследствие вытеснения пула токсичных гидрофобных желчных кислот за счет конкурентного захвата рецепторами желчных кислот в подвздошной кишке.

Цитопротективное влияние на клетки билиарного эпителия реализуется в предотвращении выхода цитохрома С из митохон-

178

ПЕРВИЧНЫЙ БИЛИАРНЫЙ ЦИРРОЗ

дрий, что, в свою очередь, блокирует активацию каспаз и апоптоз холангиоцитов. Помимо этого, УДХК обладает иммуномодулирующим действием, уменьшая экспрессию молекул HLA на клетках билиарного эпителия и снижая продукцию провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ИФН-„).

Урсодеоксихолевая кислота — безопасный препарат, практи- чески не имеющий побочного действия. Возможно некоторое послабление стула. Общепринятой дозировкой считается 13–15 мг/(кг•сут). Имеются указания на усиление эффекта при использовании повышенных доз — до 20 мг/(кг•сут).

Курс лечения должен быть длительным — от нескольких лет или пожизненно. Совместный прием УДХК и колхицина позволяет получить дополнительный эффект.

Резистентность к терапии УДХК требует тщательного исклю- чения дополнительных причин поражения печени, и в первую очередь перекрестного синдрома АИГ/ПБЦ.

Таблица 16

Лекарственные препараты, используемые в лечении первичного билиарного цирроза печени

Кортикостероиды не влияют на течение заболевания, ускоряют развитие остеопороза.

Усиленная резорбция костной ткани важнее преходящего улучшения биохимических показателей, поэтому использование кортикостероидов нежелательно.

Определенные надежды связываются с новым стероидным препаратом будесонидом, оказывающим минимальное систем-

179

Д. И. Трухан, И. А. Викторова, А. Д. Сафонов. БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ

ное действие. Окончательная оценка эффективности кортикостероидов при ПБЦ требует проведения развернутых рандомизированных контролируемых исследований.

Азатиоприн, с успехом применяющийся при АИГ, практиче- ски не оказывает влияния на клинические, биохимические и гистологические показатели, а также на выживаемость больных ПБЦ.

Циклоспорин. Первые обнадеживающие результаты не полу- чили подтверждения в большом рандомизированном контролируемом исследовании. Применение циклоспорина ограничи- вается его нефротоксичностью и гипертензивным эффектом. В настоящее время препарат не используется как средство монотерапии ПБЦ.

D-пеницилламин является препаратом, выводящим медь с мочой, обладает некоторым противовоспалительным эффектом. В терапии ПБЦ неэффективен. Более чем у четверти больных развиваются серьезные побочные эффекты.

Метотрексат. Предварительные попытки перорального применения препарата в дозе 15 мг в неделю у небольших групп пациентов дали определенные положительные результаты, однако недавно подведенные итоги рандомизированных контролируемых исследований не столь оптимистичны. Основным побоч- ным эффектом метотрексата при длительном применении может быть развитие легочного фиброза, что обусловливает усугубление исходно имеющихся фибротических изменений легких у больных ПБЦ. Фиброз печени, наблюдающийся при лечении метотрексатом псориаза, не имеет практического значения при ПБЦ.

При сравнении эффективности монотерапии УДХК и комбинации УДХК + метотрексат у больных ПБЦ дополнительного положительного эффекта метотрексата не отмечено.

Применение метотрексата у пациентов с отсутствием биохимического ответа на прием УДХК оказывается эффективным.

Другие препараты. Имеются ранние данные о некотором улучшении параметров активности ПБЦ на фоне лечения хлорамбуцилом, но серьезные побочные эффекты заставили отказаться от дальнейшего применения препарата. Предварительные результаты изучения стимулятора белкового синтеза малотилата

180