Хиггинс_Расшифорвка клин лаб анализов

что второй из расматриваемых типов рака имеет особенно неблагоприятный прогноз.

При ежегодном выявлении около 2900 новых случаев рак шейки матки занимает 12-е место среди других разновидностей злокачественных заболеваний, поражающих женщин в Великобритании [4]. Он может обнаруживаться у женщин любого возраста, но чаще всего — в период от 25 до 50 лет. Молодые женщины, вступившие в репродуктивный возраст, также подвержены риску заболеть: примерно 2% случаев приходится на женщин моложе 25 лет [5]. Часто на ранних стадиях не выявляется никаких симптомов заболевания. Первые сигналы болезни — аномальные вагинальные кровотечения и дискомфорт во время сексуальных контактов. Довольно часто встречаются и посткоитальные кровотечения.

Прогноз для женщины с инвазивным раком шейки матки зависит, как и при раке других локализаций, от степени распространения опухоли на момент ее выявления. Пока рак ограничен пределами шейки матки, прогноз благоприятный, лечение эффективно. Нелеченый инвазивный рак распространяется с шейки матки вначале на верхнюю часть влагалища, затем на матку и нижнюю часть влагалища. В большинстве запущенных случаев при диагностике может определяться инвазия стенки мочевого пузыря и прямой кишки. При этом предполагается плохой прогноз: только 10% пациенток выживают через 5 лет и более. В Великобритании ежегодная смертность от этого заболевания приближается к 950 [4] случаям. Теперь считается, что в подавляющем большинстве случаев причина развития рака шейки матки — инфицирование вирусом папилломы человека (HPV).

HPV и рак шейки матки

Уже давно в эпидемиологических исследованиях было показано, что в возникновении рака шейки матки определенную роль может играть возбудитель, передаваемый половым путем.

С конца 1970-х гг. считается, что наиболее вероятный возбудитель, участвующий в передаче болезни половым путем, — вирус папилломы человека (HPV). Позднее было показано, что у всех больных раком шейки матки присутствует HPV и инфицирование вирусом предшествует развитию заболевания. Эти наблюдения легли в основу широко распространен-

ного сейчас мнения: инфекция HPV — необходимое, но недостаточное условие возникновения рака шейки матки [6]. Таким образом, только инфицированные HPV женщины могут заболеть раком шейки матки. После того как была установлена связь между HPV и РШМ, стало очевидно, что причиной некоторых других злокачественных новообразований тоже служит инфекция вирусом папилломы человека. Среди них рак прямой кишки, влагалища, вульвы, пениса, а также полости рта и глотки.

Существует порядка 100 типов HPV, которые делятся на две большие группы: вызывающие инфекции кожи (кожные разновидности) и вызывающие инфекции слизистых оболочек ротовой полости и генитального тракта (мукозотропные разновидности). Кожные HPV — возбудители довольно часто встречающихся бородавок, поражающих ладони и ступни. Мукозотропная группа включает 40 видов HPV, передающихся при половом контакте и инфицирующих генитальный тракт. Эти вирусы в свою очередь разделяются на виды низкого риска, которые могут вызывать появление доброкачественных генитальных бородавок, и высокого риска, которые после многих клинически латентных лет могут проявляться в виде рака шейки матки. Идентифицировано 17 видов HPV высокого риска, из них наиболее опасны шесть — HPV 16, 18, 31, 33, 45 и 46. Именно на них в сумме приходится 95% случаев рака. Чаще всего рак вызывают HPV 16 и 18 (в совокупности 70–75% случаев рака). Остается неясным, почему только у небольшого процента женщин, инфицированных одним из HPV группы высокого риска, вирус не уничтожается, а персистирует в течение многих лет, вызывая в конце концов рак шейки матки. Было выявлено несколько факторов, увеличивающих риск развития этого злокачественного заболевания, — курение, использование оральных контрацептивов и иммуносупрессия (например, ВИЧ-носительство).

Рак шейки матки не является неизбежным последствием HPV-инфекции. До 75% сексуально активных женщин инфицируются HPV несколько раз на протяжении жизни [7]. Подавляющее большинство инфицированных даже не подозревают об этом и в последующем не имеют никаких осложнений. Только у небольшого числа инфицированных женщин развивается опухоль шейки матки.

Представление о том, что профилактика инфекции HPV предупреждает развитие РШМ, легло в основу вакцинации против папилломавирусной инфекции. Ее проводят девочкам до достижения ими возраста сексуальной активности.

В 2008 г. в Великобритании начала работать национальная программа вакцинации против папилломавирусной инфекции. Всем девочкам в возрасте 12–13 лет предлагают сделать такую прививку. Первой вакциной, которую стали применять для прививок, была Cervarix. Она обеспечивала защиту от вирусов 16 и 18 типов. С 2012 г. стали применять другую вакцину, Gardisil, которая обеспечивает защиту от вирусов не только 16 и 18 типов, но и от вирусов 6 и 11 типов — основной причины почти всех генитальных папиллом. Ожидается, что к 2025 г. заболеваемость РШМ снизится на 63% при условии, что привиты будут 80% девочек. По последним оценкам, вакцинацию проходят 83% [8]. Так как вакцинация обеспечивает защиту только от 16 и 18 типов вируса папилломы человека, а причиной РШМ могут быть и другие его типы, важно, чтобы привитые женщины продолжали проходить скрининговые обследования.

Злокачественный потенциал HPV зависит от встраивания ДНК вируса в ДНК нормальных эпителиальных клеток. Все предраковые и раковые клетки эпителия шейки матки содержат ДНК HPV. Представление о том, что определение ДНК вируса в шеечных мазках будет полезным для скрининга РШМ, стало основой для разработки такого теста. Он был введен в практику скрининга в 2011 г.

Развитие рака шейки матки

Важность исследования шеечных мазков основана на знании того факта, что рак шейки матки обычно имеет длительный латентный период. Определенные предраковые изменения происходят за 10–15 лет до развития инвазивного рака. Если они выявлены и скорректированы, рак шейки матки можно предупредить. Задолго до развития рака на границе двух типов эпителия наблюдаются микроскопические изменения плоского эпителия, известные как дисплазии. Дисплазия — потенциально прогрессирующее состояние, обычно связанное с HPVинфекцией. Если больную не начали лечить, дисплазия может

привести к развитию рака шейки матки. Установлено три степени тяжести дисплазии. Если клеточные изменения, которые характеризуют дисплазию, ограничены нижней третью эпителия, ставят диагноз дисплазии I степени. При дисплазии II степени такие изменения затрагивают 70% слоев. Наиболее тяжелая форма — дисплазия III степени — диагностируется, если измененные клетки видны по всей толщине эпителиального пласта. Это состояние также называется carcinoma in situ. Степень дисплазии определяет риск развития инвазивного рака. Например, пациенты с дисплазией I степени подвержены относительно низкому риску. Примерно в 50% случаев атипия разрешается самостоятельно. Однако дисплазия I степени может персистировать без каких-либо проявлений, а у непредсказуемо малого числа пациенток она может прогрессировать через дисплазию II к дисплазии III степени. Примерно 30% пациенток с дисплазией III степени при отсутствии лечения заболевают инвазивным раком в течение 10 лет. В настоящее время нет способа предсказать с определенностью, какие пациентки с дисплазией заболеют инвазивным раком и как быстро это произойдет. Можно лишь сказать, что у женщин с дисплазией повышен риск развития рака шейки матки и что этот риск наивысший при дисплазии III степени.

Лечение дисплазии предупреждает развитие рака почти во всех случаях. Окончательный диагноз дисплазии устанавливают при микроскопическом исследовании кусочка ткани, взятого из шейки матки. Тем не менее микроскопические признаки клеток, взятых с поверхности шейки матки, также отражают отклонение от нормы, присущее дисплазии. Поэтому метод шеечных мазков рационально использовать для скринингового обследования женщин в целях предупреждения рака шейки матки.

ЦЕРВИКАЛЬНЫЙ СКРИНИНГ

История

Исследование шеечных мазков часто обозначают как Рартест — в честь Дж. Папаниколау; греческий врач, работавший в США, в 1920-е гг. обнаружил, что раковые клетки с поверхности шейки матки могут быть найдены во влагалищ-

ных мазках. Чтобы улучшить выявляемость этих клеток, он предложил технику окрашивания шеечных мазков, используя краску Папаниколау, которая применяется и по сей день. В конце 1940-х гг. Эйр показал, что соскоб с поверхности шейки матки — более надежный способ обнаружения раковых клеток. Для этой цели он предложил шпатель Эйра. Примерно в это же время была предложена концепция предраковых заболеваний шейки матки, обосновавшая применение метода шеечных мазков для раннего выявления рака.

Скрининговая программа, использовавшая этот метод, была введена в Великобритании в 1964 г. Однако схема не была скоординирована в национальном масштабе. В результате она дала меньшее снижение заболеваемости раком шейки матки, чем рассчитывали. Опыт скрининговых обследований

вдругих европейских странах (Дании, Исландии, Швеции и Финляндии) показал, что хорошо организованная схема, по которой у всех женщин, подверженных риску заболевания, регулярно проводят исследование шеечных мазков, может быть успешной. В этих странах произошло резкое снижение заболеваемости раком шейки матки со времени введения скрининговых обследований в 1960-е гг. Признав относительную безуспешность скрининговой программы, в Великобритании в 1988 г. ввели другую программу, скоординированную

внациональном масштабе. Вероятно, наиболее значительным изменением в этой схеме стал переход на жидкостную цитологию, который постепенно осуществлялся с 2005 по 2008 г. По этой методике вместо нанесения материала, полученного из шейки матки, на предметное стекло его помещают

вемкость с фиксирующей жидкостью, которую отправляют

влабораторию. Это простое изменение сделало скрининг более эффективным, главным образом потому, что снизилось количество сомнительных образцов, требующих повторного взятия материала из шейки матки. До введения жидкостной цитологии количество сомнительных мазков составляло 10%, теперь оно составляет 2,5%.

Жидкостная цитология позволяет быстрее получить результаты анализа. По последним данным, результаты скрининговых тестов становятся доступными через 1–2 недели после взятия материала [10]. Раньше женщинам приходилось ждать результатов анализа 4–12 недель. Кроме того, жидкостная цитология позволяет проводить не только цитологи-

ческий анализ материала, но и определение в нем вирусной ДНК. Введение в практику селективного определения вирусной ДНК в 2011–2012 гг., у стало еще одним шагом по улучшению процесса скрининга РШМ.

Организация и успехи цервикального скрининга

Цель британской программы — уменьшить заболеваемость раком шейки матки путем цитологического исследования шеечных мазков каждой женщины в возрасте 25–65 лет по крайней мере раз в пять лет. В соответствии с современными национальными стандартами [8] все женщины от 25 до 49 лет должны проходить скрининг раз в 3 года, а женщины в возрасте 50–65 лет — каждые 5 лет. Пациенткам старше 65 лет назначают обследование, если они не проходили тестирование с 50 лет или если результаты предыдущего анализа у них отличались от нормы. В Шотландии и Уэльсе всех женщин в возрасте от 20 до 65 (в Шотландии — до 60) лет подвергают скринингу каждые 3 года. В настоящее время проходят консультации, цель которых — изменить эту практику и привести ее в соответствие с той, которая принята в Англии и Северной Ирландии.

Ответственность за профилактические обследования ложится на первичное звено здравоохранения. Компьютерная система вызова и повторного вызова, организованная работниками первичного звена здравоохранения (врачами общей практики, участковыми медсестрами), гарантирует, что всем женщинам из обслуживаемого данным врачом общей практики контингента будет предложено сделать исследование шеечных мазков. Врачи общей практики получают полную оплату этой работы, если обследовано более 80% женского населения.

До 1987 г. обследовались около 40% женщин в возрасте от 20 до 65 лет. С введением национальной скрининговой программы в 1988 г. охват женщин резко возрос. К 1994 г. обследовались уже 85% женского населения. Хотя в последнее время доля женщин (особенно молодых), прошедших скрининговое обследование, снизилось, в 2010 г. она составила 78,6% [10]. Теперь есть доказательства, что высокий уровень тестирования оказал влияние на снижение заболеваемости раком шейки матки [9]. В Англии между 1971 и 1987 гг. ежегодная

заболеваемость инвазивным раком оставалась практически постоянной, колеблясь между 14 и 16 на 100 000 женщин (в среднем 3900 случаев в год). Между 1990 и 2003 гг. заболеваемость устойчиво снижалась. К 1995 г. заболеваемость составила 10 на 100 000 женщин (2900 новых случаев), а в 2003 г. — уже 2312 новых случаев. С 2003 г. заболеваемость остается стабильной, на уровне новых 2300 случаев в год.

Скрининговая программа 1987 г. оказала влияние и на смертность, вызванную раком шейки матки. С 1980 по 1987 г. смертность снижалась постоянно со скоростью 1,5%

вгод. С 1987 г. эта скорость снижения утроилась. В 1987 г. 1800 смертей в Англии было вызвано раком шейки матки, а

в2003 г. их число снизилось до 888. Недавно выполненный анализ тенденций смертности от рака шейки матки показал, что введение скрининга позволило предотвращать смерть 5000 британских женщин ежегодно [11]. В 1997 г. их число сократилось до 1150*.

ЦИТОЛОГИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ ШЕЕЧНЫХ МАЗКОВ (РАР-ТЕСТ)

Примерно 80% шеечных мазков берут в первичных учреждениях здравоохранения; наиболее часто это выполняют практикующие медсестры**.

Подготовка пациентки

Наилучшее время для взятия шеечных мазков — середина менструального цикла, чтобы избежать их загрязнения менструальной кровью. После родов лучше отложить взятие мазков на несколько месяцев. Пациентке нужно посоветовать избегать использования вагинальных кремов и воздержаться от сексуальных контактов в течение 24 ч перед обследова-

*Представленные данные — яркое доказательство медицинской и социальной значимости диспансеризации населения, часть которой предполагает «цервикальный скрининг». Диспансеризация, декларированная впервые в

СССР и активно проводимая в рамках советского здравоохранения, должна быть восстановлена как основная задача охраны здоровья населения страны. — В. Э.

**В России активно внедряется организация первичного звена системы здравоохранения в формате «врач общей практики», в задачи которого входит проведение указанных мероприятий. — В. Э.

Таблица 24.1. Вопросы, которые следует обсудить с пациенткой

до выполнения шеечного мазка

Зачем нужен этот анализ?

Это исследование рекомендовано проводить всем женщинам 25–65 лет

Этот тест выполняется не для диагностики рака шейки матки, а для того, чтобы удостовериться, что шейка (нижняя часть матки) в норме

В 90% случаев тест подтверждает, что пациентка здорова

У 10% женщин выявляются изменения шейки матки, которые в подавляющем большинстве случаев через какое-то время не об-

наруживаются. Лишь у очень немногих женщин из этих 10% выявленные изменения со временем могут привести к развитию рака

Простая амбулаторная терапия этих предраковых изменений предотвращает развитие рака

Как выполняется процедура взятия мазка?

Вас попросят раздеться снизу до пояса. Если вы носите длинную и широкую юбку, придется ее снять

Анализ выполняют, когда пациента лежит на кресле. Врач осторожно водит во влагалище женщины небольшой инструмент, называемый зеркалом (вагинальный расширитель), так, чтобы была видна шейка матки

С помощью маленького шпателя с поверхности шейки соскабливают некоторое количество клеток

Клетки помещают на предметное стекло или в небольшой контейнер с жидкостью и отправляют в лабораторию для гистологического исследования

Процедура длится всего несколько минут, но пациентка может испытывать некоторый дискомфорт. Сделайте глубокий вдох, чтобы расслабиться, так как напряжение усиливает болезненные ощущения. Если вам больно, обязательно сообщите об этом сестре или врачу

После процедуры

Врач или сестра объяснит вам, когда и где вы сможете получить результаты анализа

Нет причин волноваться, если вас попросили повторить анализ. 1 из 50 тестов обычно приходится переделывать по техническим причинам: из-за недостаточного количества взятых на анализ клеток или загрязнения мазка кровью либо слизью

нием. Многие женщины будут встревожены, особенно если мазки берутся впервые, поэтому очень важно спокойное поведение персонала. Краткое объяснение целей исследования (табл. 24.1) поможет избежать страхов. Любые усилия персонала с целью уменьшить напряжение или тревогу, которые женщина может испытывать во время взятия мазка, увеличивают шанс получения пригодного образца. Более того, можно предположить, что женщина, которая имеет дело с сочувственным поведением персонала, вероятно, повторит в будущем обследование или дальнейшие диагностические процедуры, если будут обнаружены отклонения от нормы.

Техника взятия мазка

Детали взятия шеечного мазка выходят за пределы темы главы, но, безусловно, для выполнения этой процедуры необходимы определенные навыки. Значительное число мазков (по некоторым сообщениям, до 20%) выполняется неправильно и подлежит повторению. Специальная техника приобретается путем тренировки и опыта, она предупреждает появление неадекватных мазков.

Прежде всего необходимо визуализировать шейку путем введения вагинального зеркала при хорошем освещении. Клетки берут с места, где проходит граница между двумя типами эпителия, чтобы мазок содержал клетки плоского и эндоцервикального эпителия. Так как положение границы изменяется с возрастом, при взятии мазка этот фактор должен учитываться. Для взятия материала из шейки матки применяют специальный инструмент (Cervex-brush), на рабочем конце которого находится мягкая пластиковая щетка. Форма щетки с длинными щетинками в центре соответствует контурам эктоцервикса и эндоцервикса, что позволяет получать клеточный материал из всех участков зоны трансформации, включая область стыка двух видов эпителия. Для получения адекватного образца щетку с легким нажимом необходимо повернуть на 360° несколько раз.

Для получения клеточного материала у женщин в менопаузе (когда зона транформации смещается вверх) необходима щетка другой конструкции, которая позволяет проникнуть в цервикальный канал.

Щетку сразу помещают в сосуд с фиксирующей жидкостью и делают несколько вращательных движений, чтобы смыть налипшие на нее клетки. По другой методике от щетки отделяют головку, помещают ее в жидкость и энергично встряхивают контейнер.

В лаборатории клетки отделяют от жидкости и помещают на предметное стекло, которое окрашивают и просматривают под микроскопом.

Результаты цитологического анализа шеечных мазков

Около 93–94% адекватно взятых мазков при микроскопическом исследовании оказываются нормальными, не требующими дальнейших диагностических мероприятий. Повторный вызов пациентки для взятия мазка в этих случаях необходим через 3–5 лет (в зависимости от местных норм). Оставшиеся 6–7% мазков имеют некоторую степень изменений, варьирующих от доброкачественных изменений (большинство) до дисплазии и инвазивного рака.

В лаборатории шеечные мазки окрашивают по Папаниколау и исследуют под микроскопом. После установления адекватности мазков главная задача исследования — поиск изменений, связанных с предраковыми состояниями (дисплазией), в эпителиальных клетках. Эти изменения, которые обозначают термином «дискариоз», включают увеличение нормального ядерно-цитоплазматического отношения, а также изменение формы и окраски ядра. Существует три степени дискариоза: слабая, умеренная и тяжелая. В некоторых случаях обнаруживаются только легкие изменения ядер, которые недостаточны, чтобы говорить даже о слабом дискариозе. Они обозначаются как «пограничные изменения ядер». Тяжесть дискариоза коррелирует до некоторой степени с уровнем дисплазии, которую можно выявить при исследовании тканевой биопсии. Отчет о результатах исследования мазка пациентки с дискариозом обычно включает предположение об имеющемся уровне дисплазии. Проще говоря, при наличии слабого дискариоза у пациентки можно прогнозировать дисплазию I степени, при умеренном дискариозе — дисплазию II или III степени, а при тяжелом — дисплазию III степени. Оконча-