Регуляция синтеза гормонов щж

Работа щитовидной железы находится под контролем гипоталамуса и гипофиза.

Гипоталамические нейроны вырабатывают тиреолиберин, который связывается с рецепторами на поверхности аденогипофиза и через аденилатциклазу (цАМФ-зависимый путь) стимулирует синтез и секрецию ТТГ. ТТГ воздействует на специфические рецепторы, расположенные на поверхности клеток фолликулов щитовидной железы и через фосфолипазу С (IРз/DAG-зависимый путь) стимулирует рост фолликулов, резорбцию коллоида, выделение Тз и Т4, усиливает васкуляризацию (рост сосудов) железы.

Секреция щитовидной железой Тз и Т4 приводит к тому, что эти гормоны связываются с рецепторами гипофиза и гипоталамуса и по механизму отрицательной обратной связи тормозят синтез и секрецию тиреолиберина и ТТГ.

Тиреостатина гипоталамус не вырабатывает. Его роль выполняют отчасти соматостатин (который синтезируется в гипоталамусе), допамин и кортикостероиды.

За сутки щитовидная железа здорового человека секретирует 70-90 мкг Т4 и 5-10 мкг Тз (соотношение Т4/Tз=15:1). Однако, в дальнейшем в тканях оргнизма Т4 подвергается «периферической конверсии». Основными ферментами, которые обеспечивают конверсию Т4 являются дейодазы:

1. D1-тип - 5’-дейодаза печени, почек и щитовидной железы. Этот фермент обеспечивает удаление йода в 5’ положении внешнего кольца Т4 и превращение его в Т3. Процесс протекает в плазме крови. Данный фермент является регулируемым и имеет относительно низкое сродство к тироксину.

2. D2-тип - 5’-дейодаза мозга, сердца и скелетных мышц. Она обеспечивает конверсию Т4 в Тз внутри клетки. Этот фермент является нерегулируемым и его активность зависит лишь от наличия в клетке продукта реакции (при снижении уровня Тз активность фермента резко возрастает).

3. D3-тип - 5-дейодаза, обеспечивает дейодирование внутреннего кольца Т4. При этом образуется неактивный обратный или реверсный Тз. Фермент локализуется в клетках плаценты, кожи и мозга и обеспечивает их защиту от избытка Т4 при гипертиреозе.

Т.о., метаболизм Т4 включает в себя превращение около 50% гормона в неактивный гТз (фермент D3), около 30% в Тз (ферменты D1 и D2). Оставшиеся 20% Т4 подвергаются минорному метаболизму до неактивных компонентов путем конъюгации в печени.

I. Фармакологическая коррекция гипофункции щитовидной железы

1. Если гормонсекретирующие возможности железы сохранены, то дефицит Тз и Т4 можно восполнить вводя в организм малые дозы иодидов. При этом они будут стимулировать продукцию собственных тиреоидных гормонов.

2. Если гормонсекретирующая функция щитовидной железы утрачена, вследствие ее аутоиммунного, радиационного, инфекционного, механического или иного повреждения, то прибегают к заместительной гормональной терапии искусственными гормонами щитовидной железы.

Препараты, применяемые при гипотиреозе

1. Иодиды:

• Калия йодид

• Раствор Люголя

2. Препараты тиреоидных гормонов:

• Монокомпонентные

• Лиотиронин (Трииодтиронин, Т3 )

• Левотироксин натрия (L-тироксин, Т4 )

• Комбинированные

• Тиреотом (Лиотиронин+Левотироксин)

• Йодтирокс (Левотироксин+Калия иодид)

• Тиреокомб (Лиотиронин+Левотироксин+Калия иодид)

1. Левотироксин- полученный синтетическим путем тироксин.

Механизм действия: ввели в организм→ левотироксин проникает через мембрану клеток-мишеней и подвергается периферическому дейодированию→ влиянием D1 и D2- типов дейодаз из него образуется Тз→

• часть Тз связывается цитоплазматическим тироксинсвязывающим белком (ТСБ) и образует т.н. стабильный внутриклеточный пул (депо) Тз.

• другая часть Тз взаимодействует с тиреоидными рецепторами (TR), которые располагаются на мембране клетки, в митохондриях и ядре.

Тиреоидные рецепторы относятся ко второму классу цитозольных рецепторов (гетеродимерным рецепторам).

Конгломерат из 2 рецепторов T3-TR/RXR-RA способен передавать сигнал на эффекторные системы клетки.

1). Мембранные рецепторы. Активируют транспортеры глюкозы и аминокислот, которые обеспечивают транспорт этих веществ в клетку, активируют Na+/K+- АТФазу клетки и обеспечивают тем самым поддержание мембранного потенциала, его восстановление после деполяризации.

2). Митохондриальные рецепторы. Активируют синтез в митохондриях белков- ферментов дыхательной цепи, обеспечивают синтез и работу ТГ-АТФазы, которая необходима для синтеза АТФ. В высоких дозах вызывают разобщение процессов окисления и фосфорилирования (синтез ферментов цепи переноса электронов гормон усиливает больше, чем синтез АТФаз).

3). Ядерные рецепторы. В покое TR ядра связаны с рецепторным участком ДНК - последовательностью AGGTCA, повторенной 4 раза. При этом, в отсутствие Тз рецептор вызывает репрессию транскрипции генов. Как только рецептор активируется Тз и образуется гетеродимерный комплекс «тиреодный рецептор - рецептор ретиноевой кислоты» (ТзTR/RXR-RA) вблизи этого комплекса к ДНК присоединяется еще один белок - т.н. «проксимальный промотор» (РР). В результате активированный Тз тиреоидный рецептор вместе с РР-белком инициируют транскрипцию ряда генов:

• Генов транспортных АТФаз: Na+/K+-АТФазы, Са2+-АТФазы и др;

• Рецепторных генов: (5-адренорецепторов, рецепторов к ЛПНП;

• Генов лабильных белков клетки: легких цепей миозина, ферментов гликолиза и липолиза.

Фармакокинетика: после приема внутрь абсорбция левотироксина составляет 80% и происходит в основном в двенадцатиперстной и тощей кишке. Всасывание левотироксина уменьшается при применении высокобелковой диеты. Полагают, это связано с тем, что тирозин пищи конкурирует с левотироксином за белки-переносчики.

В крови левотироксин практически полностью связан с белком, только 0,03- 0,08% гормона остаются в свободном состоянии и обеспечивают его биологическую активность. В настоящее время известно 3 белка, которые принимают участие в транспорте левотироксина:

• Тироксинсвязывающий глобулин (ТСГ) - самый аффинный в отношении Т4, связывает гормон в эквимолярном количестве. Под влиянием эстрогенов синтез этого белка увеличивается, а под влиянием глюкокортикостероидов - понижается.

• Транстеритин (тироксинсвязывающий преальбумин) - олигомерный белок, состоит из 4 субъединиц. Из них Т4 связывает только одна. Имеет меньшую аффинность к Т4, чем тироксинсвязывающий глобулин (приблизительно в 100 раз).

• Альбумин - имеет наименьшее сродство к левотироксину. Переносит Т4 только в том случае, когда предыдущие белки-переносчики насыщены. Помимо белков в транспорте Т4 принимают участие ЛПВП.

Метаболизм Т4 протекает в печени, почках и скелетных мышцах. Предварительно дейодазы удаляют атомы йода из молекул Т4, а затем он конъюгируется с глукуроновой кислотой или остатком серной кислоты. Период полуэлиминации Т4 составляет от 6 до 8 дней.

Фармакологические эффекты

A. Влияние на рост и развитие организма. В эмбриональном периоде тиреоидные гормоны обеспечивают правильное формирование легких и конечностей, играют критическую роль в развитии нервной системы:

• Активируют гены синтеза ламинина - белка межклеточного матрикса. Ламинин обеспечивает процесс миграции нейронов в определенные поля головного и спинного мозга.

• Обеспечивают синаптогенез (формирование синапсов между отдельными клетками нервной системы).

• Обеспечивают процесс миелинизации нервных волокон. После рождения ребенка тиреоидные гормоны обеспечивают формирование скелета, энхондральный рост костей (рост кости в длину), развитие и дифференцировку мышечных волокон в скелетных мышцах.

B. Влияние обмен. Тиреоидные гормоны вмешиваются во все виды обмена веществ и термогенез:

Обмен липидов.

• ↑синтез βз-адренорецепторов в жировой ткани, которые активируют периферические липазы и обеспечивают липолиз жиров до глицерина и жирных кислот.

• влияя рецепторы митохондрий Тз стимулирует β-окисление жирных кислот.

• ускоряет все фазы метаболизма холестерина и стимулирует его трансформацию в желчные кислоты.

• ↑ синтез рецепторов для ЛПНП на поверхности гепатоцитов и увиличивается захват ЛПНП из крови в клетки печени.

• вызывают ↓массы тела за счет активного липолиза, понижают уровень общего холестерина и холестерина в ЛПНП (антиатерогенный эффект).

Обмен углеводов.

• ↑синтез ферментов гликогенолиза и глюконеогенеза в печени→↑уровня глюкозы в крови.

• облегчается поступление глюкозы в клетку и ее окисление.

Обмен белков.

• небольшие (физиологические) дозы тиреоидных гормонов ↑синтез т.н. «лабильных белков» и тормозят синтез мукополисахаридов (протеогликанов) в соединительной ткани. Потеря протеогликанов снижает способность соединительной ткани удерживать воду и наблюдается своеобразное «усыхание» - дегидратация тканей на фоне роста мышечной массы.

• при введении в организм больших (супрафизиологических) доз тиреоидных гормонов наблюдается распад белков вначале лабильного, а затем и стабильного пула.

Термогенез.

• ↑основной обмен и увеличивается теплопродукция.

• в больших дозах вызывают разобщение фосфорилирования и окисления →энергия окисления питательных веществ выделяется в виде тепла.

• потребление кислорода и продукция тепла ↑во всех тканях, за исключением головного мозга, половых желез, селезенки, тимуса и кожи.

С. Выполнение тканями и органами специфических функиий.

• ↑моторную функцию ЖКТ.

• ↑ сила сердечных сокращений, почечный кровоток и клубочковая фильтрация (т.к. возрастает число β1- адренорецепторов в миокарде и β2- адренорецепторов в сосудах почек и повышается их чувствительность к катехоламинам)→↑ систолического артериального давления, ЧСС и возрастанию диуреза.

• ↑выделение эритропоэтина почками и стимулируется кроветворение.

• стимулируется синтез сурфактанта в тканях легких.

Показания:

1. Заместительная терапия:

• при гипофункции щитовидной железы (различают врожденный гипотиреоз - кретинизм и приобретенный гипотиреоз – микседему).

• лечение мекседематозной комы.

2. Супрессивная терапия - основная цель этой терапии заключается в подавлении синтеза ТТГ под влиянием низких доз левотироксина (75-150 мкг/сут) по принципу обратной связи.

• 

  При лечении левотироксином следует помнить, что его действие проявляется только через 24-48 ч (это связано с необходимостью насыщения транспортных белков крови и дейодирования в периферических тканях). Однако, вследствие такого же медленного метаболизма и наличия плазменного депо эффект левотироксина сохраняется 2-3 недели после прекращения его применения.

  Эндемический эутиреоидный зоб

• Узловой эутиреоидный зоб

• Профилактика рецидива рака щитовидной железы

Нежелательные эффекты:

• у пациентов с ИБС возможно возникновение обострения заболевания - учащение приступов стенокардии, появление мерцательной аритмии (связано с усилением влияния симпатической системы на сердце при его применении).

• за счет увеличения глюконеогенеза и гликогенолиза возможна провокация сахарного диабета у пациентов со скрытым течением инсулиновой недостаточности.

• передозировка левотироксина проявляется классической картиной гипертиреоза в виде сочетания 4 симптомокомплексов:

• Нейрогенного: повышенная возбудимость, бессонница, колебания настроения, мелкий тремор рук;

• Алиментарного: снижение массы тела на фоне пониженного аппетита;

• Кардиального: тахикардия, мерцательная аритмия, повышенный уровень систолического давления при нормальном или сниженном диастолическом давлении.

• Вегетативного: потливость, повышение температуры тела.

Важно отметить, что гипертиреоз вызванный левотироксином никогда не сопровождается экзофтальмом, как гипертиреоз при диффузном токсическом зобе (болезни Грейвса).

Дозировка: в 2-3 раза больше лиотиронина - до 300 мкг/сут.

2. Лиотиронин-полученный синтетическим путем Т3.

Фармакодинамика: не требует периферического дейодирования и сразу активирует цитозольные рецепторы клетки-мишени. По своей активности в 3-4 раза превосходит левотироксин. После введения лиотиронина эффект развивается уже через 4-8 часов, но сохраняется всего лишь 1 неделю, в отличие от эффектов левотироксина.

Показания: оказание неотложной помощи при микседематозной коме, т.к. эффект развивается более быстро, чем при введении левотироксина. Как средство супрессивной терапии при лечении узлового зоба, профилактики рецидивов папиллярной карциномы щитовидной железы лиотиронин практически не используют, т.к. разница между супрессивными и тиреотоксическими дозами лиотиронина настолько мала, что практически невозможно вызвать подавление продукции ТТГ без создания тиреотоксикоза. Нежелательные эффекты – см. левотироксин.

Взаимодействие: - Снижает эффект сахароснижающих средств, - Усиливает эффект непрямых антикоагулянтов. - Фенитоин, салицилаты, дикумарол, фуросемид, клофибрат повышают содержание в крови. - Холестирамин подавляет всасывание.

Нежелательные эффекты – см. левотироксин.

Способ применения и дозы: Всю суточную дозу - внутрь (не разжевывая), утром натощак за 30 мин до завтрака. Начальная доза - 25 мкг/сутки. Эту дозу увеличивают через каждые 2-4 нед на 25-50 мкг/сутки до эффекта. Средняя поддерживающая доза - 50 - 75 мкг/сутки.

3. Тиреоидин-получают из щитовидных желез убойного скота. Он содержит Т4 и Т3 в соотношении 2-4,5:1, а также тиреоглобулин и др. белки коллоида. Стандартизацию тиреоидина проводят по содержанию органически связанного йода (от 0,17 до 0,23% в препарате). В большинстве стран мира тиреоидин и подобные ему препараты уже не применяются вследствие 2 причин:

• Невозможно точно стандартизировать содержание тиреоидных гормонов в разных партиях препарата, поэтому состояние пациента при переходе на новую упаковку препарата может колебаться от субклинического гипотиреоза до гипертиреоза.

• Антигенные белки коллоида, входящие в состав тиреоидина, могут вызвать сенсибилизацию организма к коллоиду собственной железы и спровоцировать развитие аутоиммунного тиреоидита.

4. Калия йодид - таблетки по 100 и 200 мкг элементного йода. Восполняет дефицит йода. Показания: Профилактика и лечение йододефицитного зоба (у новорожденных, детей и подростков). Противопоказания: Гиперфункция ЩЖ, аллергия на йод. Взаимодействие: ТТГ стимулирует захват йода ЩЖ, перхлорат и тиоционат тормозят включение йода в щитовидную железу. Способ применения, дозы: внутрь, после еды, запивая жидкостью, 50-200 мкг.