Препараты половых гормонов. Препараты женских половых гормонов. Эстрогенные и антиэстрогенные препараты. Гестагенные и антигестагенные препараты. Препараты женских половых гормонов:
Э
строгены:
1) Стероидные:
Эстрадиола дипропионат
Эстрон (Фолликулин)
Этинилэстрадиол (Микрофоллин)
Эстриол (Овестин)
2) Нестероидные:
Синэстрол
Димэстрол
Фосфэстрол
I. ЭСТРОГЕНЫ Основной эстрогенный гормон у женщин детородного возраста – эстрадиол.
Синтез: происходит в гранулезных клетках яичников из андрогенов путем реакции ароматизации. Текоциты яичников синтезируют андрогены, которые через кровь поступают в гранулезные клетки. В печени происходит превращение эстрадиола в менее активные эстрогенные гормоны (эстриол и эстрон).
Синтез эстрогенов в периферических тканях: ароматаза катализирует реакцию превращения андростендиона в эстрон. При участии эстрон сульфотрансферазы происходит превращение эстрона в эстрона сульфат (неактивная форма эстрогенов, которая выполняет роль депо эстрогенов). При снижении концентрации эстрона в крови, эстрон сульфатаза десульфирует неактивный эстрона сульфат в активный эстрон. Из эстрона эстрадиол-17β дегидрогеназа синтезирует эстрадиол.
При попадании в кровь эстрогены образуют связь с α-глобулином и в меньшей степени с альбуминами. Несвязанные с белками плазмы эстрогены за счет высокой липофильности по механизму простой диффузии проникают через плазматическую мембрану клеток и взаимодействуют со специфическими внутриклеточными рецепторами.
Механизм действия: Эстроген+рецептор→ устранение ингибирующего действия белка теплового шока (шаперона)→ образование из двух рецепторов димера→ перемещение рецепторного комплекса в ядро, где он взаимодействует с эстроген-чувствительными элементами ДНК→ активация процессов транскрипции→ ускорение синтеза специфических белков, которые обусловливают биологические эффекты эстрогенов.
Эстрогеновые рецепторы:
Выделяют два типа эстрогеновых рецепторов: рецепторы-α (ERα) и рецепторы-β (ERβ). В их синтезе участвуют различные гены. Они отличаются по распределению в тканях и лигандам, которые их активируют. Эти рецепторы имеют сходное строение и состоят из 4 функциональных доменов: лигандсвязывающего, ДНК-связывающего и двух доменов, активирующих транскрипцию.
Эстрогеновые рецепторы-α расположены в матке, влагалище, яичниках, а также в молочных железах, костной ткани, гипоталамусе, эндотелии и гладкомышечных клетках сосудов.
Эстрогеновые рецепторы-β обнаружены в предстательной железе и яичниках, в меньшей степени - в легких, головном мозге и сосудах.
В печени происходит биотрансформация эстрогенных гормонов с образованием конъюгатов с серной и глюкуроновой кислотами, которые вместе с желчью попадают в кишечник, где осуществляется их гидролиз и всасывание. Конъюгаты эстрогенов выводятся из организма с мочой и частично с желчью.
Физиологические эффекты:
1. Половое созревание и развитие женских вторичных половых признаков→стимулируют развитие влагалища, матки, маточных труб, а также активируют рост протоков молочных желез, стромы. Участвуют в контроле овуляции и подготавливают половые органы к оплодотворению и имплантации.
2. Влияние на костную ткань→↑ массу костной ткани, способствуют закрытию эпифизарных зон роста как у женщин, так и у мужчин. Остеокласты и остеобласты содержат эстрогеновые рецепторы. Эстрогены активируют остеобласты и подавляют активность остеокластов. Кроме того, они тормозят действие паратгормона, способствующего мобилизации кальция из костей.
3. Антиатеросклеротическое действие→препятствуют развитию атеросклероза за счет ↑содержания ЛПВП и ↓содержания ЛПНП. Влияние эстрогенов на обмен липопротеинов связывают с их действием на эстрогеновые рецепторы гепатоцитов.
4. Влияние на свертывающую систему крови→активируют в печени синтез фибриногена и витамин К-зависимых факторов свертывания крови (II, IX, X), что приводит к повышению ее свертывающей способности.
5. Влияние на обмен жидкости в организме→стимулируют переход внутрисосудистой жидкости в ткани. Возникающее при этом уменьшение объема циркулирующей крови способствует компенсаторному усилению секреции альдостерона и антидиуретического гормона, что приводит к задержке ионов натрия и воды в организме. По этой причине введение экзогенных эстрогенов может способствовать развитию отеков.
6. Эстрогены активируют синтез и повышают чувствительность рецепторов к прогестерону.
7. Влияние на тонус сосудов→кратковременное сосудорасширяющее действие за счет активации продукции окиси азота и простациклина в эндотелии сосудов. Кроме того, они стимулируют синтез эндотелиальных клеток и ингибируют пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов.
8. Кожа тоньше и мягче, ↓количество сальных желез, стимулируют отложение жира.
9. ЦНС: ↑либидо, настроение, конгитивные способности.
У женщин в период постменопаузы происходит значительное ↓содержания эстрогенных гормонов, при этом основным источником эстрогенов становится жировая ткань, где под влиянием ароматазы происходит ароматизация синтезируемого в надпочечниках андростендиона с образованием эстрона и эстрадиола. Снижение концентрации эстрогенов сопровождается у многих женщин «приливами», потливостью, сердцебиением, расстройствами сна, явлениями атрофии органов мочеполовой системы (атрофический вагинит и сухость влагалища) и развитием остеопороза.