I I. Гестагены (прогестерон)

Биосинтез и регуляция секреции прогестерона. Основным стимулятором синтеза и секреции прогестерона является ЛГ гипофиза.

В первую половину менструального цикла, когда уровень ЛГ невысок, практически весь образующийся прогестерон подвергается конверсии в андрогены и далее в эстрадиол.

Сигналом к началу активного синтеза прогестерона служит выброс ЛГ во время овуляции. Высокие концентрации ЛГ вызывают инактивацию ароматазы и 17-гидроксистероид дегидрогеназы клеток бывшего фолликула и поэтому в желтом теле (которое образовалось на месте фолликула после овуляции) синтез стероидов прекращается на этапе образования прогестерона из прегненолона.

Если беременность не наступает, то после угасания желтого тела уровень прогестерона падает и это совпадает с началом менструации. В случае беременности функцию синтеза прогестерона берет на себя плацента.

Прогестерон, который секретируется в кровь, активирует рецепторы гипофиза и по механизму отрицательной обратной связи подавляет синтез и секрецию ЛГ.

В организме мужчины основным источником прогестерона являются яички и надпочечники.

Механизм действия: проникает через мембрану клеток-мишеней и активирует прогестероновые рецепторы (PR), которые расположены в цитоплазме→рецепторы объединяются в пары Pgs-PR/PRPgs→получившийся комплекс поступает в ядро клетки→связывается с рецепторной последовательностью нуклеотидов ДНК.

Выделяют 2 группы прогестиновых рецепторов:

• PR-A рецепторы-торможение транскрипции генов синтеза рецепторов для других стероидных гормонов: глюкокортикоидов, минералокортикоидов, андрогенов и эстрогенов. Активация этого типа рецепторов приводит к уменьшению в тканях содержания рецепторов для этих гормонов.

• PR-B рецепторы после активации и связывания с ДНК присоединяют белки коактиваторы SRC-1, NcoA-1 и NcoA-2, которые подобно коактиваторам эстрогеновых рецепторов ацетилируют гистоновые белки и вызывают раскручивание ДНК с нуклеосом, подготавливаяя ее к транскрипции генов.

Физиологические эффекты:

1. Влияние на органы репродуктивной системы и молочные железы.

• выделяющийся в лютеиновую фазу менструального цикла прогестерон тормозит пролиферацию эндометрия в ответ на эстрогены (уменьшается количество эстрогеновых рецепторов) и вызывает его секреторную трансформацию. Секреторная трансформация заключается в увеличении числа желез и слизистых клеток в эндометрии, накоплении гликогена в эпителиальных клетках. В итоге, эндометрий подготавливается к имплантации оплодотворенной яйцеклетки.

• ↓чувствительность миометрия к окситоцину и простагландинам, обеспечивая покой матки, необходимый для вынашивания беременности.

• изменяет секрецию шеечной слизи в матке, делает эту слизь более вязкой и богатой гликогеном→↓снижению сперматозоидов проникать через шейку матки в ее полость и ↓вероятность оплодотворения яйцеклетки.

• стимулирует деление и дифференцировку клеток молочных желез, способствует развитию альвеол и долек железы, росту сосудов. Т.о. прогестерон подготавливает железу к лактации.

• активирует рецепторы гипофиза и гипоталамуса и по механизму отрицательной обратной связи подавляет ритмическую секрецию гонадолиберина и гонадотропных гормонов→нарушается созревание новой яйцеклетки и ее овуляция до завершения очередного менструального цикла или беременности.

2. Влияние на ЦНС.

• ↑температуру тела на 0,6-1,0С, что связано с его влиянием на центр терморегуляции в гипоталамусе.

• активирует дыхательный центр и повышает его чувствительность к уровню СО2 →↑ вентиляция и парциальное давление СО2 в артериальной и ↓ в венозной крови.

• оказывает на ЦНС гипногенное и общеуспокаивающее воздействие→↓ настроение и может вызвать депрессию.

3. Метаболические эффекты прогестерона.

А. Обмен липидов:

• ↑активности липопротеинлипазы и депонирование жира.

• ↑кетогенеза

• ↑уровня триглицеридов в крови

Б. Обмен углеводов: ↑базальной секреции инсулина и депонирования глюкозы в печени.

В. Обмен минеральных солей: конкурирует с альдостероном за минералокортикоидные рецепторы и, блокируя их, ↓реасорбцию Na+, ↑выведение воды и Na+, ↓выведение К+.

Г. Стероидные гормоны: посредством активации PR-A прогестиновых рецепторов тормозит синтез рецепторов для эстрогенов и андрогенов. Уменьшение числа этих рецепторов обеспечивает слабое антиэстрогенное и антиандрогенное действие прогестерона.

Фармакокинетика:

Прогестерон хорошо всасывается при любом пути введения. Однако, при пероральном введении он практически полностью метаболизируется при первом прохождении через печень, поэтому практически не оказывает своего действия. Поэтому прогестерон применяют только парентерально (как правило, внутримышечно).

В крови прогестерон на 70-90% связан с белками крови, но, несмотря на это, чрезвычайно быстро подвергается элиминации (период полуэлиминации всего 5 минут). В процессе метаболизма образуется неактивный прегнандиол и несколько 20-гидроксипроизводных прогестерона, которые обладают приблизительно 1/5 исходной биологической активности прогестерона. Экскреция прогестерона осуществляется главным образом почками.

Показания для применения чистого прогестерона и прогестинов:

• Дисфункциональные маточные кровотечения, связанные с недостаточностью лютеиновой фазы. Проявляются периодически возникающими нерегулярными кровотечениями в связи со сниженной выработкой прогестерона во вторую фазу цикла. Прогестерон применяют внутримышечно по 5-15 мг/сут или интравагинально по 200- 300 мг/сут начиная с 17 дня цикла в течение 10 дней.

• Привычный выкидыш (невынашивание беременности). Прогестерон применяют по 10-25 мг внутримышечно или 100- 200 мг интравагинально 2 раза в день до 12 недели беременности.

• Предменструальный синдром (нейро-вегето-эндокринные нарушения, которые возникают у женщины в дни, предшествующие менструации) и дисменорея (нерегулярные менструации). Прогестерон применяют по 5-10 мг/сут внутримышечно в течение 6-8 дней. Введение начинают за 6 дней до предполагаемой менструации.

• Диффузная мастопатия и мастодиния – используют только местно в виде геля, который наносят на кожу молочной железы 2 раза в день.

Нежелательные эффекты:

• Прибавка в весе.

• Акнэ, себорея, гирсутизм – данная группа эффектов связана с андрогенными свойствами самого прогестерона.

• Депрессия, сонливость.

• Изменения либидо, кровотечения «прорыва» – обильные ациклические кровотечения возникающие чаще после отмены препарата.

• Артериальная гипертензия и прогрессирование атеросклероза.

• Редко возможно появление тошноты и рвоты.