Антиэстрогенные препараты:
а) Ингибиторы синтеза эстрогенов (ингибиторы ароматазы)
Стероидные- ковалентно образуют связь с активным центром фермента, необратимо подавляя его активность.
Форместан
Экземестан
Нестероидные- конкурентные ингибиторы ароматазы.
Анастразол
Летрозол
б) Модуляторы эстрогеновых рецепторов
Производное трифенилэтилена
Кломифен
Тамоксифен
Торемифен
Производное бензтиофена
Ралоксифен
1. Ингибиторы синтеза эстрогенов (ингибиторы ароматазы)-синтез эстрогенных гормонов в яичниках нарушает гонадолиберин (при постоянном введении) и его аналоги длительного действия при сохранении синтеза эстрогенов из надпочечниковых андрогенов в периферических тканях. Поскольку образование эстрогенов из андрогенов происходит при участии ароматазы, препараты, ингибирующие этот фермент, вызывают дальнейшее угнетение образования эстрогенов.
Первым представителем этой группы был аминоглутетимид. Он блокирует ароматазу, что приводит к нарушению синтеза эстрогенов из предшественников. Однако он оказывает неизбирательное действие (помимо ароматазы препарат ингибирует ключевые стадии в синтезе гормонов коры надпочечников), что приводит к нарушению синтеза глюкокортикоидов и минералокортикодов.
В процессе поиска препаратов, нарушающих синтез эстрогенов в периферических тканях, были получены избирательные ингибиторы ароматазы. За счет подавления активности фермента эти препараты препятствуют образованию эстрона из андростендиона и эстрадиола из тестостерона в периферических тканях. Дефицит эстрогенов приводит к подавлению пролиферации эстрогензависимых тканей.
Показания: в постменопаузном периоде при эстрогензависимом раке молочной железы
2. Модуляторы эстрогеновых рецепторов — это ЛС, которые в одних тканях взаимодействуют с эстрогеновыми рецепторами как агонисты, а в других - как антагонисты. В идеале такие препараты должны стимулировать эстрогеновые рецепторы в тех тканях, где эстрогены оказывают положительные эффекты (кости, печень), и блокировать - в молочной железе и эндометрии, где митогенное действие эстрогенов нежелательно.
Механизм действия: конкурируют с эстрадиолом, занимая участки его связывания на эстрогеновых α- и β-рецепторах. Однако эти рецепторы приобретают различную конформацию в зависимости от того, какой лиганд с ними связан. С активированными рецепторами могут взаимодействовать разные коактиваторы и корепрессоры, которые затем воздействуют на промотор гена-мишени. Таким образом, тканевую специфичность селективных модуляторов эстрогеновых рецепторов объясняют, во-первых, различиями в конформации рецепторов при связывании разных лигандов и, во-вторых, особым для каждого типа клеток набором коактиваторов и корепрессоров.
1) Кломифен-блокирует эстрогеновые рецепторы в гипоталамо-гипофизарной системе→нарушение отрицательной обратной связи и устранению ингибирующего действия эстрогенов на выделение гонадотропных гормонов гипофиза→↑секреция ФСГ и ЛГ→ созревание фолликулов в яичниках и наступлению овуляции. Кроме того, кломифен взаимодействует с эстрогеновыми рецепторами в периферических тканях.
Применение: индуктор овуляции для лечения бесплодия, связанного с нарушением овуляции (ановуляторное бесплодие).
Побочные эффекты: приливы, нечеткость зрения, расстройства менструального цикла.
2) Тамоксифен-блокирует эстрогеновые рецепторы в молочных железах, в связи с чем его назначают в постменопаузном периоде при раке молочной железы. В качестве агониста эстрогеновых рецепторов в костной ткани тамоксифен препятствует возникновению остеопороза.
Побочные эффекты:
взаимодействуя с рецепторами в эндометрии по типу частичного агониста, препарат при длительном применении может способствовать развитию гиперплазии и рака эндометрия.
приливы, потливость, сердцебиение - проявления, характерные для гипоэстрогенных состояний.
3) Торемифен по свойствам и применению аналогичен тамоксифену.
4) Ралоксифен оказывает на костную ткань эстрогенное действие, а на эндометрий и молочные железы - антиэстрогенное. Препарат показан для профилактики и лечения остеопороза у женщин в постменопаузном периоде. В отличие от тамоксифена и торемифена, он не повышает риск гиперплазии и рака эндометрия.
