1.3.10. Группа X. Фенокопии врожденных нарушений иммунитета

В ряде случаев выявляют не дефекты в зародышевых генах, а соматические мутации в клеточных линиях, возникающие под действием

76

неблагоприятных факторов среды или появления аутоантител. Такие иммунодефициты были выделены в последних классификациях ПИД в отдельную группу. В данную группу в 2019 г входило 12 заболеваний, а в 2022г уже 15, включая Covid-19. В последнюю классификацию вошло 7 заболеваний, связанных с мутациями в соматических генах и 8 – с появлением аутоантител. Фенотипическая характеристика их сходна с ПИД. Примеры фенокопий врожденных нарушений иммунитета показаны в таблице12.

Таблица 12 Фенокопии врожденных нарушений иммунитета (некоторые формы)

(цит.по S-G. Tangye et al.,2022)

77

1.4. Скрининг новорожденных с целью выявления первичных иммунодефицитов

Скрининг новорожденных необходим для раннего выявления детей с тяжелыми заболеваниями, для которых разработано эффективное лечение и где ранняя диагностика и интервенционная тактика являются профилактикой тяжелых осложнений. До недавнего времени было невозможно идентифицировать младенцев с ПИД до появления у них клинических симптомов. Но к моменту развернутой клинической симптоматики у детей уже наступали тяжелые осложнения и инфекции. Современные технологии исследования иммунитета сделали возможным выявлять младенцев с тяжелыми формами ПИД, проявляющимися Т- и В-лимфопенией. Впервые о

79

массовых скринингах новорожденных начали говорить в 1968 году, когда Д.

Максвел (J. Maxwell), Г.Вилсон (G. Wilson) и Г. Джангнер (G. Jungner)

опубликовали сообщение «Принципы и практика скрининга болезней». Сегодня скрининговые программы широко распространены во всем

мире. По образцу крови новорожденного возможно выявлять до 50 различных заболеваний, в том числе ПИД. Скрининговые исследования позволили оценить распространённость ПИД в популяции. Основываясь на скрининге 300 млн новорожденных в США было обнаружено, что ТКИД встречается с частотой 1:58000, а клинически значимая лимфопения - 1:7300. В РФ неонатальный скрининг всех новорождённых для выявления 36 врожденных генетических заболеваний, в том числе ПИД, начал проводиться с января 2023 года.

Скрининг Т-клеточных дефицитов

ТКИД (тяжелый комбинированный иммунодуфицит) - заболевание, подлежащее популяционному скринингу. Манифестирует ТКИД снижением или отсутствием Т-клеток и, таким образом, стратегия скрининга ---

выявление у новорожденных Т-клеточной лимфопении. В связи с тем, что проточная цитометрия очень дорогостоящий метод для скрининговых исследований, для выявления Т-клеточной лимфопении новорожденных применяют метод определения TREC (T-cell Receptor Excision Circle),

которые формируются в процессе реаранжировки Т-клеточного рецептора и отражают количество Т-клеток. Эмигрирующие из тимуса в периферическую кровь TREC впервые были визуализированы в 1982 году с помощью электронной микроскопии как округлые экстрахромосомные ДНК в мышиных тимоцитах. TREC стабильны, не подвергаются деградации и не реплицируются во время цикла деления клетки. В связи с этим они являются идеальными маркерами для оценки количества наивных Т-лимфоцитов.

Метод определения TREC для популяционного скрининга ТКИД был предложен в 2005 году К. Чан и С. Пак (K. Chan и S. Puck). В 2008 году в США Д. Ройтес и Д. Вербски (J. Routes и J.Verbsky ) провели пилотное исследование, а с 2010 года такой скрининг применяется в рутинной практике в большинстве штатов США, в странах Латинской Америки, Европы и др. В США скринингу подвергаются 92% новорожденных. Следует отметить, что низкое содержание TREC выявляют не только при ТКИД, но и при некоторых других ПИД, таких как атаксия-телеангиэктазия, ОВИН и др. Определение TREC проводят методом ПЦР в реальном времени. Для исследования используют сухие пятна крови.

Скрининг В- клеточных дефицитов

Для скрининга дефицитов В-клеток, таких как Х-сцепленная агаммаглобулинемия, применяется измерение уровня побочного продукта рекомбинации гена В-клеточного рецептора (KREC–Kappa-deleting Recombination Excision Circle). Низкий уровень лимфоцитов, содержащих

80

KREC, в периферической крови, указывает на В-клеточную лимфопению. Скрининговые исследования позволяют выявлять ПИД на самых ранних этапах и, применяя заместительную терапию, предотвращать гибель пациентов.

Таким образом, ПИД - это дефекты нормального развития, созревания или функционирования клеток и органов иммунной системы. Иммунодефициты могут манифестировать с рождения или во взрослом состоянии, приводить к неконтролируемым инфекциям, онкопатологии, аутовоспалительным нарушениям и смерти в раннем возрасте. Инвалидизирующий характер многих ПИД имеет и социальное значение. Ряд ПИД поддается лечению с помощью заместительной терапии (например, ВВИГ), трансплантацией костного мозга или методами таргетной терапии. Больших успехов в лечении некоторых форм ПИД достигают с применением препаратов рекомбинантных МоАТ. Ранняя диагностика имеет первостепенное значение для своевременного назначения терапии.

81