Иммунал (эхинацеи пурпурной травы сок) — сок эхинацеи пурпурной; применяют с 4 лет.

Алпизарин (тетрагидроксиглюкопиранозилксантен) — трава копеечник альпийский; повышает синтез ИФН-α и усиливает противовирусный иммунитет. Выпускают в таблетках по 0,1 г и 5% мазь.

Госсипол (из семян хлопка) усиливает противовирусный иммунитет при герпесе. Выпускается в виде 3% линимента, глазных капель; используют 4–6 раз в сутки в течение 10–15 сут.

Препараты солодки голой: глицирам (аммония глицирризинат) — таблетки; флакарбин — гранулы; ликвиритон (солодки корня флавоноидный препарат) — таблетки. Усиливают фагоцитарную активность, оказывают противовоспалительное и отхаркивающее действие. Показаны при инфекционно-воспалительных заболеваниях дыхательных путей, желудка, 12-перстной кишки.

Тонзилгон (комплекс лекарственных растений) повышает фагоцитарную активность макрофагов и гранулоцитов. Показан для профилактики осложнений острой респираторной вирусной инфекции и заболеваний органов дыхания детям и взрослым по 2 драже или 25 капель 5– 6 раз в сутки.

Хелепин Д (экстракт травы десмодиума канадского) показан при острых респираторных вирусных инфекциях, герпесе, ветряной оспе и других вирусных инфекциях. Выпускают в таблетках, 1% и 5% мазях.

Геримакс (женьшень, витамины, микроэлементы). Показан лицам старше 15 лет.

Гинсана (стандартизированный экстракт женьшеня G115, содержащий

8 важнейших типов гинзенозидов Rb1, Rb2, Rc, Rd, Re, Rf, Rg1, Rg2)

выпускается в капсулах, показан лицам старше 12 лет.

Иммунорм (сок травы эхинацеи пурпурной). Выпускается в таблетках по 100 мг и растворе для приема внутрь. Применяют с 12 лет.

3.3.2 Моноклональные антитела

Начало эре моноклональных антител (mAb) было положено в 1975 г, когда Келером и Мильштейном (Köhler, Milstein) был разработан метод их получения. К настоящему времени во всем мире проведены клинические испытания 570 различных препаратов, из которых 79 разрешены к клиническому применению, в том числе 30 для лечения рака (US, FDA; Lu et al.,2020).

Первый препарат mAb, muromonab-CD3 (Orthoclone OKT3), был одобрен в США в 1986 году и содержал мышиные mAb против Т-клеток, экспрессирующих CD3. Он получил применение в качестве

111

иммунодепрессанта для профилактики острого отторжения трансплантата почки. Использование этого препарата закончилось в 2011 г.

Виды моноклональных антител:

1.Химерные mAB - структура которых более похоже на антитела человека, на при этом без потери свойств связывания. Это химерные mAb, получают путем объединения вариабельного домена мыши с доменом константной области человека; молекула антитела человека сохраняет все элементы тяжелых и легких цепей за исключением вариабельных N- концевых отрезков, которые замещают соответствующими отрезками моноклонального антитела мыши. Таким образом, антитело человека становится носителем антигенсвязывающего фрагмента мышиного иммуноглобулина. Эти препараты на 75% состоят из белка человека и на 25%

—из белка мыши. Такая структура обеспечивает высокое сродство к антигену и уменьшает (хотя и не исключает) возможность образования против них антител организмом хозяина, что может вызвать серьезные побочные реакции, вплоть до развития анафилаксии. Первый химерный препарат, абциксимаб, был одобрен в 1994 г.; а первый mAb с онкологическим показанием, ритуксимаб (химерный анти-CD20 IgG1) для лечения неходжкинских лимфом в 1997 г.

2.Гуманизированные mAb., т.е антитела, в которых только комплементарно-детерминированные регионы (CDR), специфичные к мишени, не являются человеческими; они на 80–95% состоят из белка человека и только на 5–10% — из белка мыши. Первым гуманизированным mAb, одобренным в 1997 г., был рецептор анти-IL-2, даклизумаб, для предотвращения отторжения трансплантата. Гуманизация антител позволила клинически применить новый класс биопрепаратов, направленных против заболеваний, требующих длительного лечения, таких как рак и аутоиммунные заболевания.

3.Полностью человеческие mAb - технология открытия была разработана в 1990 году сэром Грегори П. Винтером (Sir Gregory P. Winter) (Lu et al.,2020). Этот метод основан на генноинженерных работах с нитевидными бактериофагами и получил название «фагового дисплея». Нобелевская премия по химии 2018 г. была присуждена Д. П. Смиту и сэру Грегори П. Винтер. Основываясь на этом методе, первое полностью человеческое терапевтическое антитело, адалимумаб (Humira – против TNFα человека) было одобрено в 2002 г.

Трансгенные животные представляют собой другую технологию получения полностью человеческих mAb. (Lu et al., 2020).Эта технология была внедрена в 1994 г., когда были получены 2 линии трансгенных мышей (HuMabMouse, XenoMouse). Линии были генетически модифицированы таким образом, что гены человеческого иммуноглобулина (Ig) были вставлены в геном мышей, заменив эндогенные гены Ig и позволив этим

112

животным полностью синтезировать человеческие антитела при иммунизации. Первое человеческое антитело, генерируемое у трансгенной мыши, к рецептору антиэпидермального фактора роста (EGFR), панитумумаб, было одобрено FDA США в 2006 г. Количество полностью человеческих антител, полученных от трансгенных мышей, быстро увеличилось и в настоящее время составляет 19 препаратов.

4. Биспецифичных антитела – создание их открывает новые возможности для конструирования белка нового типа. Биспецифическое антитело может быть получено с использованием методов генной инженерии, позволяющих объединить два антиген-связывающих домена (такие как Fabs или scFvs), что дает возможности антителу одновременно связывать разные антигены. Таким образом, биспецифичные антитела –это полностью сконструированные антитела, демонстрирующие новые функции, которые не существуют в смесях двух родительских антител. Большинство биспецифичных антител предназначены для привлечения цитотоксических эффекторных клеток иммунной системы к мишени. Первое одобренное биспецифичное антитело в Европе - катумаксомабом (Catumaxomab) в 2009 г. предназначается для CD3 и EpCAM для лечения солидных опухолей (отозван с рынка в 2017г.) В настоящее время, два биспецифичных антитела используются в клинике – это блинатумомаб, который является биспецифичным для CD3 и CD19 (для лечения острого лимфобластного лейкоза) и эмицизумаб, представляющий собой биспецифичный IgG, который связывается с активированными факторами свертывания крови IX и X для лечения гемофилии A. На сегодняшний день существует более 85 биспецифичных антител в стадии клинических испытаниях, около 86% из них для терапии рака. Концепции и платформы, стимулирующие разработку биспецифичных антител, продолжают быстро развиваться, создавая много новых возможностей для терапии.

3.3.3. Терапевтические моноклональные антитела (mAb)

Терапевтические моноклональные антитела (mAb) можно условно разделить на две категории (Lu et al.,2020):

1. в первую категорию входят немодифицированные mAb. Если молекулярные механизмы заболевания четко идентифицированы, известны конкретные белки или молекулы, участвующие в патогенезе, то антитела могут обеспечить специфическую ингибицию этих молекул. Например, антитела против рецептора CGRP (эренумаб, галканезумаб или фреманезумаб) были разработаны для профилактики мигрени; антитела против пропротеин-конвертазы (PCSK9) (эволокумаб или алирокумаб) используются для лечения гиперхолестеринемии; антитело против фактора роста фибробластов 23 (FGF23) (буросумаб) используют для лечения Х-связанной гипофосфатемии; антитело против IL6R (сарилумаб

113

и тоцилизумаб) можно использовать для лечения ревматоидного артрита; антитело против фактора IXa / Xa (эмицизумаб) используется для лечения гемофилии A; антитело против фактора Виллебранда (каплацизумаб) одобрено для лечения тромботической тромбоцитопенической пурпуры.

2. во вторую категорию входят модифицированные mAb - это препараты антител, которые дополнительно модифицируются с целью повышения их терапевтической эффективности

Кэтой категории относятся:

иммуноцитокины

конъюгаты антитело-лекарственное средство

конъюгаты антитело-радионуклид

биспецифичные антитела

иммунолипосомы

использование химерного Т-клеточного рецептора

(chimeric antigen receptor T cell (CAR-T therapy)

Для создания иммуноцитокина выбранный цитокин соединяют с mAb для усиления специфичности доставки. Конъюгаты mAb с лекарственными средствами состоят из антител, которые нацелены на специфичный для рака маркер, конъюгированный с низкомолекулярным лекарственным средством; антитело усиливает доставку в опухоль лекарства, увеличивая эффективность и, одновременно снижая побочные эффекты за счет уменьшения неспецифической токсичности на окружающие опухоль ткани. Антитело также может быть конъюгировано с радионуклидом, чтобы более конкретно направить лучевую терапию на участок опухоли. Биспецифичные антител, направленные на два рецептора, разработаны для дальнейшего усиления терапевтического эффекта, а связанные с антителами функции эффекторных клеток могут повышать терапевтическую эффективность биспецифичных антител. Что касается иммунолипосом, то сайт связывания антитела (scFv или Fab) отщепляется от константной области и затем конъюгируется с различными системами доставки нано-лекарств, такими как липосомные лекарственные средства для обеспечения более специфичной доставки. Наконец, CAR-T включает получение сконструированных Т- клеток с химерным Т-клеточным рецептором, нацеленным на специфический маркер рака, так что эти сконструированные клетки эффективно убивают раковые клетки. В последние годы этот подход привлек большое внимание научного и медицинского сообщества из-за его значительных клинических преимуществ для онкологических больных. Во многих случаях пациенты достигали полной ремиссии или даже полностью излечивались от рака.

114

Таблица 18

Терапевтические моноклональные антитела (Lu et al. 2020)

В процессе использования в клинической практике моноклональных антител, расширялись показания к их применению. Это стало возможным благодаря расшифровке молекулярных механизмов заболеваний, а также возможностям использования все новых платформ для создания антител.

Таблица 19

Расширение показаний к применению наиболее часто используемых в мире моноклональных антител (Lu et al., 2020)