CD4+ и CD8+ Т-лимфоцитов. В тяжелых случаях COVID-19 в легких развивается цитокиновый шторм. За ним следует истощение Т-клеток, разрушение легочной ткани и гипоксия, которые являются предрасполагающими факторами к вторичной бактериальной инфекции.

2.1.3 Гематологические злокачественные новообразования

Гематологические злокачественные новообразования, такие как лимфома, лейкемия и миелома, вызывают дефицит антител. К этой группе лимфопролиферативных заболеваний относятся хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ), множественная миелома, неходжкинская лимфома и тимома с иммунодефицитом (Синдром Гуда). Дефицит антител возникает у 85% пациентов с хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ) и считается наиболее важным фактором их восприимчивости к инфекции. На долю инфекции при ХЛЛ приходится до 50% случаев смерти.Лимфома, ХЛЛ и миелома представляют собой клональные нарушения В-клеток, и следовательно, синтеза антител. Заместительная терапия иммуноглобулинами может быть очень полезной в снижении инфекций у этих больных, особенно от инкапсулированных бактерий. Лечение пациентов со злокачественной неоплазией включает различные протоколы химиотерапии, биологические агенты и лучевую терапию, которые часто истощают клетки иммунной системы и вызывают вторичный иммунодефицит Гематологические злокачественные новообразования могут быть осложнены более масштабным иммунодефицитом, особенно если в ходе терапии используются химиотерапевтические средства или трансплантация стволовых клеток (ТГСК).

Тимома и синдром Гуда. Тимома — это общее название для группы опухолей вилочковой железы (тимуса). Приблизительно 10% пациентов с тимомой страдают от сложного иммунодефицита, связанного с аномалиями Т-клеток. Синдром Гуда – ПИД, для которого характерна незрелость тимуса, в котором затем из эпителиоцитов стромы развивается тимома. Характерны а(гипо)гаммаглобулинемия, лимфопения, снижение уровня В- клеток, изменение соотношения CD4/CD8 клеток.

2.1.4. ВИД, ассоциированные с возрастом

ВИД, связанные с возрастом, относят в группу физиологических иммунодефицитов. К этой группе относятся иммунодефицит раннего постнатального периода и иммунодефицит, развивающийся при старении.

а) новорожденные и недоношенные дети. Повышенная восприимчивость новорожденных к инфекциям объясняется незрелыми

87

врожденными и адаптивными иммунными реакциями. За исключением количества лимфоцитов и нейтрофилов, почти все показатели иммунитета при рождении ниже, чем во взрослом возрасте. Адаптивный иммунитет новорожденных смещен в сторону Th2, а не Th1 фенотипа. Мононуклеарные клетки периферической крови новорожденных демонстрируют сниженную реакцию на Toll-подобные рецепторы (TLR) со сниженной выработкой провоспалительных цитокинов. Клетки пуповинной крови в ответ на лиганды TLR продуцируют меньше цитокинов TH1 (IL-12, IFN- и IFN- ) и большее количество цитокинов IL-10 и TH17 (IL-6, IL-23 и IL-1 ), чем мононуклеарные клетки периферической крови взрослого человека. Нейтрофилы новорожденных имеют сниженную экспрессию молекул поверхностной адгезии, что приводит к нарушению миграции в ткани, что выражено у недоношенных детей. Цитотоксичность NK-клеток ниже при рождении и у детей раннего возраста, чем у взрослых. Основные компоненты каскада комплемента (C1q, C3, C4, пропердин и фактор В) также снижены у новорожденных. Нарушенная выработка IL-12p70 у новорожденных приводит к непродуктивной активации и неспособности дифференцироваться в эффекторные цитотоксические Т-клетки. С другой стороны, неонатальные В -клетки в большом количестве присутствуют в крови при рождении, но большинство из них имеют не полный набор иммуноглобулинов клеточной поверхности. Материнские IgG в основном передаются в течение третьего триместра беременности, поэтому у недоношенных детей их количество снижено из-за уменьшения срока беременности. В тоже время реакция на плановые прививки адекватная, за исключением вакцины против гепатита В для новорожденных весом менее 2000 г, для которых может потребоваться дополнительная доза.

б) Старение. Пожилой возраст

Пожилое население имеет повышенный риск заражения инфекциями, а также высокую тяжесть и повышенную смертность при заболеваниях, что было продемонстрировано во время пандемии COVID19. Ослабление иммунитета, вызванное старением, включает снижение функции TLR, хемотаксиса и фагоцитоза, выработки цитокинов. NK-клетки у пожилых людей представляют собой преимущественно зрелую подгруппу CD14+CD56+ , но со сниженной способностью к цитотоксичности, продукции цитокинов и миграции. Инволюция тимуса способствует количественным изменениям, приводящим к уменьшению числа наивных Т- клеток и эффекторных Т-клеток памяти. Вследствие хронических воспалений отмечается увеличение уровня циркулирующих белков острой фазы и провоспалительных цитокинов- IL-6, TNF, IL-1β. При хронических заболеваниях у пожилых, таких как болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, атеросклероз увеличивается чувствительность Т-лимфоцитов к апоптозу. Важно отметить, что выявление и успешная отмена

88

повреждающего фактора, если это возможно, позволяют скорректировать иммунные нарушения.

С возрастом происходят изменения иммунной системы, которые затрагивают все звенья иммунитета. Основные изменения, известные к настоящему времени, представлены в табл.

2.1.5. ВИД, ассоциированный с недоеданием

Во всем мире одной из наиболее распространенных причин ВИД является недоедание, которое негативно влияет на иммунные реакции, приводя к увеличению частоты и тяжести инфекций. Следует заметить, что, инфекции в свою очередь приводят к недоеданию в результате ограниченного потребления пищи и ее усвоения, а также повышенных метаболических потребностей у инфицированных.

Недостаточное питание может быть общим или конкретным, если оно приводит к недостатку определенных микроэлементов и витаминов. Считается, что общее недоедание ежегодно приводит к смерти более трех миллионов детей, главным образом, от инфекций на фоне ВИД.

89

При недоедании страдает как врожденный, так и адаптивный иммунитет, а именно:

нарушаются фагоцитарные функции, так как недостаток белков снижает способность к формированию лизосом и элиминации внутриклеточных патогенов

снижается уровень С3 и С5 компонентов комплемента, что приводит к нарушению процессов опсонизации микроорганизмов;

белковая недостаточность подавляет пролиферацию тимоцитов, что отрицательно сказывается на функциях клеточного иммунитета, что особенно заметно у детей младшего возраста

снижается продукция IgA в слизистых;

снижается продукция IL-2 и TNF.

В экспериментах на мышиной модели недостаточное питание приводила к атрофии тимуса, апоптозу тимоцитов, снижению уровня секреторного IgA и уменьшению количества клеток в селезенке и лимфатических узлах.

Тяжелая острая недостаточность питания приводит к изменениям в микробиоте кишечника, падению активности нейтрофилов, концентрации белков комплемента; числа циркулирующих ДК. Отмечается пониженный уровень секреторного IgA, а также числа В-клеток и функциональная способность Т-клеток.

Недостаток конкретных микронутриентов (витаминов и микроэлементов) также приводит к нарушениям функционирования иммунной системы (табл.

Таблица 15

Микронутриенты и их влияние на иммунную систему (Karen S et al, 2021)

2.1.6. ВИД, ассоциированный с хроническими заболеваниями и нарушением обмена веществ

ВИД часто встречается у пациентов с хроническими заболеваниями. Иммунодефицит приводит к утяжелению заболеваний.

а) энтеропатия, приводящая к потере белка, возникает вторично вследствие эрозивных и неэрозивных заболеваний желудочно-кишечного тракта. У пациентов отмечается гипогаммаглобулинемия, тяжелая лимфопения со снижением количества CD4-Т-клеток. Однако у этих пациентов может сохраняться синтез специфических антител. Частота инфекций зависит от тяжести лимфопении и гипогаммаглобулинемии.

91

б) у детей с белково-энергетической недостаточностью наблюдается снижение сывороточных уровней IL-1, IL-6, TNF и компонентов системы комплемента, а также нарушение хемотаксиса и функции нейтрофилов, цитотоксичности NK-клеток и созревания дендритных клеток. Кроме того, наблюдается снижение количества Т-клеток памяти и эффекторных клеток, снижение гиперчувствительности замедленного типа, уменьшается количество циркулирующих В-клеток.

в) сахарный диабет повышает риск инфекций, связанных с нарушениями метаболизма глюкозы. Гипергликемия снижает функцию нейтрофилов и образование нейтрофильных внеклеточных ловушек; отмечается снижение выработки цитокинов в ответ на митогены и антигены. Предполагается наличие хронического воспаления и «иммунного старения» в зависимости от степени контроля гликемии. Эти изменения приводят к повышению тяжести инфекций.

г) хронические заболевания почек приводят к иммунной дисфункции,

которая обусловлена протеинурией и уремией. Нефропатии, связанные с протеинурией, обычно сопровождаются гипогаммаглобулинемией. В этом случае может быть рассмотрено применение внутривенных иммуноглобулинов (ВВИГ) для снижения риска инфекций. В целом, иммунные нарушения захватывают как врожденный, так и адаптивный иммунитет

92