2.1.7. Генетические дефекты, отличные от первичных иммунодефицитов

Многие генетические синдромы, не относящиеся к ПИД, также связаны с рецидивирующими инфекциями. Факторы, способствующие развитию инфекций, подразделяются на следующие категории: нарушение выведения секрета, анатомические аномалии и метаболические нарушения. Все эти факторы косвенно влияют на функцию клеток иммунной системы, хотя молекулярные механизмы не всегда ясны. Примерами могут служить приведенные ниже состояния, чтобы проиллюстрировать связь этих генетических состояний со вторичным иммунодефицитом.

Таблица 17

Врожденные нарушения метаболизма, связанные с иммунными нарушениями ( Karen S et al, 2021)

Отдельно рассмотрим особенности иммунитета при некоторых заболеваниях.

а) синдром Дауна (трисомия 21) является наиболее распространенным генетическим диагнозом. У этих пациентов отмечается повышенная частота инфекций, аутоиммунные и аутовоспалительные заболевания, гематологических злокачественных новообразования. Иммунные дефекты у этих пациентов возникают в результате нарушения регуляции экспрессии генов, расположенных в 21-й хромосоме, в частности генов, связанных с интерфероном. Наличие анатомических изменений верхних дыхательных путей, таких как макроглоссия, увеличенные миндалины и аденоиды, узкие

93

носовые проходы способствуют дисфункции евстахиевой трубы и повышают риск респираторных инфекций. У детей с синдромом Дауна может наблюдаться уменьшение тимуса и его преждевременная инволюция со снижением функции. У многих пациентов отмечается гипогаммаглобулинемия и снижение количества наивных В-клеток и В- клеток памяти, высокая скорость апоптоза В-клеток.

б) синдром Тернера (моносомия XO) - генетическое заболевание, характеризующееся отсутствием всей или части Х-хромосомы. У носителей генетического дефекта выявляют иммунные нарушения, такие как низкое содержание Т- и В-клеток, лимфопения и гипогаммаглобулинемия, обычно легкой или умеренной степени тяжести. Для пациентов характерны рецидивирующие отиты, что вероятно связано со структурными аномалиями черепа и лицевых костей (низко посаженные уши, чашеобразные ушные раковины, узкие наружные слуховые проходы, высоко изогнутое небо и микрогнатия), а также дисфункцией евстахиевой трубы.

2.1.8. Нарушение целостности барьерных тканей при травмах, ожогах и хирургических вмешательствах

Тяжелые и обширные травмы, ожоги и операции являются основными повреждениями, связанными с выраженной иммуносупрессией. У части пострадавших иммуносупрессия приводит к послеоперационному сепсису со смертностью почти у трети пациентов (Almansa R. и др., 2013).

а) травмы и ожоги

Разрушение эпителиальных барьеров и повреждение тканей, сопровождающееся массовой гибелью клеток, при травме приводит к высвобождению DАМР и развитию иммунного ответа: активации комплемента и клеток ВИ, индукции воспаления, вслед за которым вследствие быстрого повышения уровня воспалительных цитокинов может развиться «синдром системной воспалительной реакции» (SIRS, от англ. systemic inflammatory response syndrome). Одновременно активируются компенсаторные механизмы, например, усиливается выработка IL-10 и других противовоспалительных цитокинов. Дисбаланс про- и противовоспалительных регуляторных механизмов может привести к длительному состоянию иммуносупрессии и анергии (Hotchkiss RS. и др. 2013). Структурные нарушения кожи (например, рубцы), которые изменяют местный иммунитет, также могут привести к рецидивирующим инфекциям. Высокому риску инфекций подвержены пациенты, находящиеся на гемодиализе или перитонеальном диализе, и пациенты, которым требуется катетеризация или длительный венозный доступ.

б) тимэктомия

Частичная или полная тимэктомия обычно выполняется во время операций на сердце по поводу врожденных пороков сердца для улучшения

94

хирургического доступа к сердцу. Тимэктомия у младенцев приводит к Т- клеточной лимфопении, причем CD4+ T-клетки поражаются в большей степени, чем CD8+ Т-клетки, возможно смещение популяции лимфоцитов в сторону эффекторных Т-клеток и снижение разнообразия репертуара Т- клеток, что свидетельствует о преждевременном старении (Gudmundsdottir J, и др., 2016). В настоящее время исследуются долгосрочные риски инфекции или развитие аутоиммунитета, вызванные тимэктомией.

в) спленэктомия

Спленэктомия и гипоспленизм возникают у пациентов, которым была удалена селезенка или имеются симптомы снижения функции селезенки (например, при серповидно клеточной анемии или целиакии). У этих пациентов повышается риск возникновения молниеносной инфекции, особенно вызванной инкапсулированными бактериями, такими как S. pneumoniae, Haemophilus infuenzae или Neisseria meningitidis. Этим пациентам рекомендуют профилактическую антибиотикопрофилактику. Вакцинация против инкапсулированных бактерий рекомендуется всем пациентам со спленэктомией или пониженной функцией селезенки.

2.1.9. Курение и алкоголь

Известно, что курение приводит к структурному повреждению легких и ХОБЛ. У курильщиков чаще возникают аутоиммунные состояния, включая ревматоидный артрит. Алкоголь усиливает хронические воспалительные реакции (Szabo and Saha, 2015), подавляет синтез IL-17, вызывает снижение поступления нейтрофилов в зону воспаления.

2.1.10.ВИД и окружающая среда

Улюдей, живущих в экстремальных условиях окружающей среды, может наблюдаться определенная степень иммунодефицита. С увеличением масштабов освоения космоса и проникновения в места с суровыми условиями окружающей среды растет интерес к влиянию этих условий на иммунный ответ. В частности, вторичный иммунодефицит, вызванный окружающей средой, представляет опасность для определенных профессий, таких как астронавты, пилоты высотных самолетов и шахтеры.

а) воздействие ультрафиолетового излучения

Ультрафиолетовое облучение (УФО) обладает иммуносупрессивным действием и используется для лечения воспалительных заболеваний кожи. Естественным источником УФО является солнце, и в зависимости от его длины волны его можно разделить на три подтипа: УФО-А (длина волны 320-400 нм), УФО-В ( 280-320 нм) и УФО-С (<280 нм). Атмосфера блокирует УФО С-излучение и около 90% УФО-В-излучения. УФО-А и УФО-В обладают иммуносупрессивным и повреждающим ДНК и РНК действием, причем УФО-В излучение - в большей мере. Под действием УФО возрастает

95

секреция IL-10, угнетается активность клеток Лангерганса и дифференцировка Т-регуляторных клеток. УФО увеличивает риск злокачественной трансформации клеток кожи.

б) пребывание на большой высоте

Люди, живущие на большой высоте, и альпинисты постоянно подвергаются воздействию гипоксической среды, холода и ультрафиолетового излучения. В иммунограмме обнаруживают повышенные уровни сывороточных IgA и IgG , снижение количества и нарушение функции CD4+Т-клеток, снижение фагоцитоза. Кожные реакции ГЗТ на большой высоте были снижены на 50%, что указывает на то, что большая высота ухудшает клеточный иммунитет.

в) космические путешествия

Воздействие внеземных условий, таких как космическая радиация и отсутствующие или экстремальные гравитационные силы, являются мощными стрессорами, которые могут повлиять на иммунную систему. Космические корабли сконструированы таким образом, чтобы ослаблять воздействие этих элементов на человеческий организм. Однако было показано, что космические полеты приводят к стойким иммунным нарушениям. Эти изменения включают лимфопению Т-лимфоцитов и нарушение функции CD4+ Т-лимфоцитов. Увеличение уровня провоспалительных цитокинов (TNF и IL-8) и хемокинов (CXCL5 и CCL2) были отмечены во время космического полета, но вернулись к исходному состоянию после приземлении ( B.Crucian et al , 2015) .

В исследовании B.V Rooney и соавторов в 2019 году было установлено, что у 72 астронавтов во время космического полета происходила реактивация латентных вирусов герпеса (ВПГ-1, ВЭБ, ЦМВ и ВЗВ) (B.V Rooney и др.,2019). Неясно, являются ли эти выводы результатом влияния только одного условия, например, космической радиации, или комбинации всех уникальных факторов, присутствующих во время космических полетов.

2.1.11. ВИД и феномен «гиперактивации иммунной системы»

В последние годы накапливается всё больше данных о развитии иммунодефицита на фоне феномена «гиперактивации иммунной системы», в частности, под влиянием инфекционных агентов. Например, важные прогностические факторы перехода ВИЧ-инфекции в СПИД — повышенная активация Т-лимфоцитов и компонентов ВИ и избыточная выработка провоспалительных цитокинов (TNF, IL-1, IL-6 и др.).Так же этот феномен был обнаружен при SARS-COV2.

Среди других новых механизмов иммуносупрессии рассматривают повышенную активацию регуляторных T-клеток с активной выработкой противовоспалительных цитокинов (TGFβ, IL-10). Излишне активированные

96