1.3.7. Группа VII. Аутовоспалительные заболевания

Аутовоспалительные заболевания представляют собой нарушения иммунной регуляции, которые обычно проявляются в раннем детстве рецидивирующим генерализованным воспалением различных органов и лихорадкой в отсутствии явных инфекционных или аутоиммунных причин.

Термин «аутовоспалительные заболевания» предложил в 1999 году Д. Кастнер (D. Kastner). Первоначально этот термин использовался только для обозначения синдрома врожденной периодической лихорадки, а затем был расширен для группы мультисистемных аутовоспалительных нарушений.

В настоящее время аутовоспалительные заболевания рассматриваются как последствия дисрегуляции преимущественно врожденного, а не адаптивного иммунитета.

Перечень аутовоспалительных синдромов постоянно пополняется. К настоящему времени известно 56 дефектных гена. В классификации 2022 года группа аутовоспалительных заболеваний разделена на три подгруппы:

интерферонопатии тип I;

дефекты, затрагивающие инфламмасомы;

нарушения, не связанные с инфламмасомами.

59

Клинические проявления аутовоспалительных заболеваний

вариабельны, гетерогенны и неспецифичны. Для всех аутовоспалительных заболеваний характерны периодические приступы, сопровождающиеся недомоганием, лихорадкой, артритами или артралгиями, абдоминальными болями и кожной сыпью. Среди распространенных воспалительных проявлений также следует отметить скелетно-мышечные симптомы, абдоминальный и торакальный серозит, головную боль, воспаление глаз, поражения слизистой оболочки полости рта. Частое последствие аутовоспалительных заболеваний — развитие амилоидоза.

Кожные проявления часто преобладают. Дерматологические проявления включают: (1) макулопапулезную сыпь; (2) крапивницу; (3) гнойничковые, пиогенно-нейтрофильные дерматозы (4) панникулит или подкожные узелки; (5) васкулит или васкулопатию; (6) гиперкератотические поражения; (7) гиперпигментированные поражения; (8) буллезные поражения; и (9) афтозные поражения. Наиболее распространенными кожными симптомами являются макулопапулезная сыпь и крапивница.

Заболевание начинается чаще в детском или подростковом возрасте. Лабораторные признаки воспаления возникают в период обострения

заболевания или в субклинической стадии.

Семейная средиземноморская лихорадка (FMF, от англ. Familial Mediterranean Fever)

FMF – наиболее частое моногенное аутовоспалительное заболевание. Его вызвают мутации в гене MEFV (от англ. mediterranean fever gene, ген средиземноморской лихорадки). Ген MEFV кодирует белок пирин – цитозольный PRR, запускающий сборку инфламмасомы в ответ на бактериальные токсины. Ген MEFV, кодирующий человеческий пирин, преимущественно экспрессируется в фагоцитах. К наиболее значимым патогенным мутациям относятся мутации в экзоне 10 гена: M694V, M694I, M680I и V726A. Мутации в гене MEFV приводят к активации пирина в отсутствие индукторов и неконтролируемое высвобождение IL-1β и IL-18.

Заболевание в большинстве случаев наследуется по аутосомнорецессивному типу. Тем не менее, также описан аутосомно-доминантный тип.

Клинически семейная средиземноморская лихорадка характеризуется рецидивирующими воспалительными приступами, продолжающимися в течение 48–72 ч. У больных возникает высокая температура (38–40°C) и серозит, проявляющийся болями в животе и в груди. Кроме того, возможны поражения суставов, миалгия, перикардит и серозный лимфоцитарный менингит.

Кожные высыпания в виде эризипелоидных («рожисто-подобная эритема») считаются патогномоничными.

62

Рис.2. Эризипелоид у больного с семейной средиземноморской лихорадкой

(заимствовано из Figueras-Nart, I., Mascaró Jr, J.M., Solanich, X. and Hernández-Rodríguez, J., 2019. Dermatologic and dermatopathologic features of monogenic autoinflammatory diseases. Frontiers in Immunology, 10, p.2448)

У больных с мутацией M694V (от 3 до 46% пациентов, особенно среди турок и евреев) появляются одноили двусторонние эритематозные отечные высыпания, обычно меньше 15 сантиметров, локализованные ниже колена и на дорсальной стороне конечностей.

Рецидивы кожных проявлений, как правило, происходят в одном и том же месте и имеют тенденцию к разрешению в течение 24–48 часов.

Другие кожные поражения включают диффузную ладонноподошвенную эритему и пурпурные папулы, затрагивающие лицо, туловище и конечности. У пациентов с FMF наблюдается повышенная частота ассоциированных системных васкулитов, таких как IgA васкулит (пурпура Геноха-Шенлейна), узловой полиартериит и болезнь Бехчета. Во время приступов наблюдается повышение концентрации белков острой фазы (СРБ, сывороточного амилоидного белка), фибриногена и роста скорости оседания эритроцитов (СОЭ). Все эти показатели имеют тенденцию к нормализации во время бессимптомных периодов.

Наиболее распространенным осложнением, которое обычно связано с тяжелым течением заболевания или устойчивостью к терапии, является вторичный амилоидоз, обычно с участием почек.

В лечении используют моноклональные антитела (анти-IL-1), такие как anakinra, canakinumab, rilonacept.

63

Связанный с рецептором TNF периодический синдром (TRAPS, от англ. tumor necrosis factor receptor-associated periodic syndrome)

TRAPS является наиболее частым аутосомно-доминантным аутовоспалительным заболеванием. Активирующие мутации в гене TNFRSF1A, кодирующем рецептор TNF, обуславливают повышенную выработку IL-1β. Мутации, приводящие к замене в последовательности аминокислот Thr50Met, связаны с более ранним и более тяжелым проявлением заболевания, развитием осложнений, таких как амилоидоз. Варианты аминокислотных замен Arg92Gln и Pro46Leu обычно приводят к более легкому заболеванию с более поздним началом.

Клинически TRAPS обычно проявляется у детей в виде периодических и нерегулярных лихорадочных эпизодов с генерализованной миалгией, артралгией, абдоминальными болями, поражением глаз (конъюнктивит, увеит и периорбитальный отек). Около 80% пациентов имеют поражения кожи в виде мигрирующей болезненной эритемы, уртикарной сыпи и васкулитов мелких сосудов кожи. Приступы могут быть спонтанными или спровоцированными инфекциями и другими стрессовыми ситуациями.

Лабораторные исследования показывают, что во время приступов в анализе крови отмечается повышение СОЭ и концентрации белков острой фазы, включая СРБ и ферритин. Эти показатели нормализуются после приступа.

Использование в лечении нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) и ГКС во время приступов может облегчить состояние у 40% больных. В настоящее время в лечении больных находят применение моноклональные антитела (МАТ), в основном, ингибиторы IL-1. Есть положительный опыт применения анти-TNF антител. Вторичный амилоидоз может возникнуть у 25% пациентов, в основном, у не проходивших лечение.

Гипер-IgD синдром и мевалоновая ацидурия

Гипер-IgD синдром (HIDS) и мевалоновая ацидурия представляют собой варианты дефицита мевалонаткиназы. Оба заболевания наследуются по аутосомно-рецессивному типу и вызваны инактивирующими мутациями в гене MVK (от англ. mevalonate-kinase), - фермента, осуществляющего раннюю стадию биосинтеза изопреноидов --- превращение мевалоновой кислоты в фосфомевалоновую кислоту. Нарушение работы фермента приводит к накоплению мевалоновой кислоты и дефициту конечных изопреноидов. Дефицит некоторых изопреноидов приводит к активации гена MEFV, образованию инфламмасом и опосредованному каспазой-1 высвобождению IL-1β.

Выраженность заболевания обратно пропорционально зависит от остаточной ферментативной активности MVK. Мутации, приводящие к аминокислотным заменам Val377Ile и Ile268Thr, являются наиболее частыми. Большинство пациентов с гипер-IgD синдромом гетерозиготны по двум различным сайтам гена MVK. Наличие гомозиготных мутаций I268T связано

64

с мевалоновой ацидурией - наиболее тяжелым заболеванием.

Мевалоновая ацидурия имеет неонатальную манифестацию с повторными приступами лихорадки. В дальнейшем может развиваться тяжелое поражение глаз, неврологические нарушения, костно-мышечная патология, связанная с задержкой роста и дисморфичными аномалиями, гепатоспленомегалия, лимфаденопатия и кожные поражения.

У пациентов с гипер IgD синдромом поражение кожи наблюдается примерно в 70% случаев. Кожные поражения неоднородны и обычно состоят из неспецифических пятнисто-папулезных высыпаний. Также часто встречаются небольшие эритематозные пятна, папулы, узелки или бляшки, похожие на целлюлит. У некоторых пациентов были описаны узловатая эритема и крапивница, а также петехии или пурпура, напоминающие IgAваскулиты. Почти у 50% пациентов на слизистой полости рта образуются афты.

Гипер-IgD синдром характеризуется началом в детском возрасте, ежемесячными или двухмесячными рецидивами фебрильных приступов, продолжительностью от 3 до 7 дней. Другие типичные признаки включают шейную или генерализованную лимфаденопатию, выраженные афты на слизистой полости рта, артралгию или артрит крупных суставов, боли в животе и гепатоспленомегалию. Приступы системных и кожных симптомов могут быть индуцированы инфекциями, вакцинами или травмой.

Диагностика. Специфическим лабораторным маркером дефицита MVK является повышение уровня мевалоновой кислоты в моче во время приступов. Также во время приступов отмечается повышение в крови уровней белков острой фазы, IgD и IgA. Вторичный амилоидоз выявляют примерно у 3% пациентов.

В лечении некоторых пациентов применяют ГКС в высоких дозах для контроля приступов, но большинству из них требуется терапия моноклональными блокаторами IL-1. Так, доказано, что анакинра полезна при длительном приеме или по требованию; применение канакинумаба для лечения пациентов с гипер IgD синдромом одобрено в РФ. В случаях неотвечаемости на указанную терапию положительного эффекта удается добиться с помощью МоАТ к IL-6R, в частности, тоцилизумаб эффективен в некоторых случаях, устойчивых к предыдущему лечению биологическими препаратами.

Криопирин-ассоциированные периодические синдромы (криопиринопатии)

Криопиринопатии вызваны мутациями в гене, который кодирует белок NLRP3, приводящими к конститутивной активации NLRP3, сборке инфламмасом и перепроизводству IL-1β. Наследуются по аутосомнодоминантному типу. По клинической симптоматике выделяют три заболевания с различной степенью тяжести: самая легкая форма – семейный холодовой аутовоспалительный синдром тип 1 (FCAS, от англ. familial cold

65

autoinflammatory syndrome), промежуточный фенотип --- синдром МаклаУэллса, и наиболее тяжелая форма --- неонатальное мультисистемное воспалительное заболевание (NOMID, от англ. neonatal-onset multisystem inflammatory disease), также известный как хронический младенческий неврологический, кожный и суставный (CINCA, от англ. chronic infantile neurologic, cutaneous, articular) синдром. Более половины случаев NOMID

вызываются мутациями de novo.

Клинические признаки, общие для всех форм криопиринопатии, включают раннее начало заболевания с длительной или эпизодической лихорадкой, скелетно-мышечными симптомами и поражением глаз, такими как конъюнктивит и увеит. Также у больных возникает крапивница, однако без зуда, часто симметричная с поражением туловища и конечностей.

Рис. 3. Генерализованная крапивница у пациента с синдромом Макла-Уэллса

Заимствовано из Figueras-Nart, I., Mascaró Jr, J.M., Solanich, X. and Hernández-Rodríguez, J., 2019. Dermatologic and dermatopathologic features of monogenic autoinflammatory diseases. Frontiers in Immunology, 10, p.2448.

Эпизоды FCAS, как правило, возникают под действием холода и купируются самостоятельно в течение 24 часов. Следует заметить, что контакт с холодными объектами не вызывает приступов болезни, и тест с кубиком льда является отрицательным.

При синдроме Макла-Уэллса приступы обычно длятся 1-2 дня, у больных часто развиваются нейросенсорная тугоухость и амилоидоз.

NOMID характеризуется устойчивым системным воспалением, которое включает в себя постоянную лихорадку, поражение мочевого пузыря, и

66

тяжелые поражения костно-суставной системы, глаз и ЦНС. Заболевание обычно приводит к необратимым последствиям: когнитивным нарушениям, низкому росту, деформации костей и суставов, прогрессирующей потере слуха и зрения.

В диагностике криопиринопатий решающую роль играет генетический анализ, а во время приступов - оценка уровня белков острой фазы, которые у большинства пациентов повышаются.

Для лечения криопиринопатий используют МоАТ к IL-1, такие как анакинра и канакинумаб. Раннее начало терапии позволяет снизить риск возникновения амилоидоза, потери слуха и неврологических осложнений или улучшить прогноз при развитии.

Прогноз. Без целенаправленного лечения CINCA и NOMID являются инвалидизирующими заболеванием с повышенной смертностью.

Дефицит антагониста рецептора IL-1 (DIRA, от англ. deficiency of the interleukin 1 receptor antagonist)

DIRA — аутосомно-рецессивное аутовоспалительное заболевание, вызванное мутациями в гене IL1RN, кодирующем рецептор-антагонист IL-1- белок IL-1RA. Мутации приводят к дефициту IL-1RA и вызывают повышенную активность IL-1.

DIRA клинически характеризуется появлением у новорожденных хронически-рецидивирующего кожного пустулеза, суставной болью и болью в костях вследствие болезненного мультифокального асептического остеомиелита, периостита длинных костей, чрезмерного роста эпифиза и вторичных пороков развития скелета. У новорожденных на коже возникают локализованные или генерализованные эритематозные бляшки и покрывающие их стерильные пустулы, при этом ладони и подошвы остаются интактными. Элементы сыпи могут шелушиться и напоминают ихиозоформные поражения. Часто встречаются изменения ногтей, подобные тем, которые возникают при псориазе. На слизистой полости рта могут образовываться язвы и везикулёзный стоматит Другие проявления, такие как интерстициальные заболевания легких, васкулиты центральной нервной системы, тромбозы и респираторный дистресс-синдром, встречаются значительно реже. Хотя лихорадка обычно отсутствует.

Лабораторно выявляют повышение белков острой фазы во время приступов.

В лечении методом выбора является применение МоАТ к IL-1, в частности, применение анакинра в дозах 1–5 мг / кг / сутки остается методом выбора, так как обеспечивает быстрое и полное клиническое разрешение у большинства пациентов.

Прогноз. При отсутствии лечения заболевание имеет тенденцию к развитию полиорганной недостаточности с высоким уровнем смертности.

67

Сочетание стерильного гнойного артрита, гангренозной пиодермии и акне (PAPA синдром, от англ. pyogenic arthritis, pyoderma gangrenosum и

acne syndrome).

PAPA синдром относится к аутосомно-доминантным аутовоспалительным заболеванием, вызываемым мутациями в гене PSTPIP1 (от англ. proline-serine-threonine phosphatase interacting protein 1 - белок-1,

взаимодействующий с пролин-серин-треонинфосфатазой). Хотя молекулярные механизмы PAPA полностью не изучены, предполагается, что мутации гена PSTPIP1 приводят к избыточной продукции IL-1β и IL-18.

Клинические проявления начинаются в детском возрасте с рецидивов стерильного, деформирующего артрита локтевых и коленных суставов. Этот артрит приводит к раннему разрушению суставов. Кожные проявления в виде гангренозной пиодермии и акне возникают в подростковом возрасте. Вовлечение кожи включает гангренозную пиодермию и тяжелые кистозные прыщи, которые усиливаются в период полового созревания. Гангренозная пиодермия может возникать самопроизвольно или после травмы и начинается в виде папулы, узелка или стерильной пустулы, которая быстро расширяется и некротизируется, захватывая окружающие ткани (рис. 7-4 А,

Б).

Рис. 4. Различные стадии гангренозной пиодермии при PAPA синдроме. (А).

Начальное поражение в виде эритематозной болезненной бляшки со стерильной пустулой в центре. (Б) Изъязвления с некротическими границами. (В) Плохо заживающая и болезненная язва с подрытыми краями и решетчатыми рубцами. Заимствовано из FiguerasNart, I., Mascaró Jr, J.M., Solanich, X. and Hernández-Rodríguez, J., 2019. Dermatologic and dermatopathologic features of monogenic autoinflammatory diseases. Frontiers in Immunology, 10, p.2448.

Затем происходит образование плохо заживающей и болезненной язвы с неровными краями (рис.). Келлоидное рубцевание является признаком заболевания и может помочь в диагностике. У некоторых больных возможны псориазоподобные высыпания, а также розацеа. Лихорадка возникает редко. С возрастом число эпизодов заболевания уменьшается.

68

Лабораторное обследование во время обострений выявляет повышение

концентраций белков острой фазы и лейкоцитоз.

В лечении артрита и гангренозной пиодермии используют ГКС, блокаторы IL-1 и TNF.

После описания PAPA-синдрома в 1997 году Lindor et al., были охарактеризованы другие аутовоспалительные синдромы, характеризующиеся гангренозной пиодермой и поздней манифестацией Они были объединены в группу PAPA-подобных синдромов.

Синдром Блау и саркоидоз с ранним началом

Синдром Блау и саркоидоз с ранним началом являются двумя формами гранулематозного артрита у детей, вызываемыми мутациями в гене NOD2. В то время как синдром Блау наследуется по аутосомно-доминантному типу, саркоидоз с ранним началом является спонтанной формой, вызванной мутациями de novo.

Клиника. При обоих расстройствах симптомы появляются в течение первого десятилетия жизни с последовательной, но не постоянной, триадой, включающей макулопапулезную сыпь, артрит лучезапястных, локтевых и голеностопных суставов и увеит.

Поражение кожи является наиболее выраженным и самым ранним симптомом заболевания и проявляется в виде макулопапулезной мелкой сыпи на туловище и конечностях, напоминающей ихтиозоформную экзантему. Постепенно сыпь становится рыжевато-коричневой с лихеноидными характеристиками и грязным чешуйчатым шелушением. К другим поражениям кожи, возникающим при синдроме Блау, относятся очаги эритемы, лихеноидные высыпания, язвы на ногах и лейкоцитокластический васкулит. К менее частым проявления синдрома относят лихорадку, васкулиты крупных и мелких сосудов, интерстициальнолегочную болезнь, нейропатию и гранулематозное поражение слюнных желез, почек, селезенки и печени.

Общеклинические лабораторные анализы у больных, как правило, остаются в норме. В некоторых случаях наблюдается повышение СОЭ, концентрации ангиотензин-превращающего фермента и гипергаммаглобулинемия.

В лечении применение высоких доз ГКС может быть полезным при воспалительных симптомах. В некоторых исследованиях показана эффективность талидомида, метотрексата, циклоспорина и других иммунодепрессантов, а также терапия анти-IL-1, анти-IL-6, анти-TNF антителами.

Дефицит аденозиндезаминазы 2 (DADA2, от англ. deficiency of adenosine deaminase 2)

DADA2-это аутосомно-рецессивное аутовоспалительное заболевание, вызываемое мутациями в гене, кодирующем аденозиндезаминазу ADA2

69

(другое название – CECR1). ADA2 действует как фактор роста миелоидной линии, участвуя в дифференцировке макрофагов, а также играет роль в

развитии и поддержании эндотелиальных клеток.

Дефицит ADA2 связан с поляризацией макрофагов в сторону провоспалительных макрофагов М1, способствующих воспалению и повреждению тканей, которое поддерживаются повышенной продукцией провоспалительных цитокинов. Хотя заболевание обычно возникает в раннем детстве, были описаны случаи более позднего дебюта.

Клинические проявления. Пациенты с DADA2 обычно имеют постоянную или рецидивирующую лихорадку, кожные поражения (в основном, livedo reticularis и подкожные узелки, устойчивые к обычной иммуносупрессивной терапии, периферическую нейропатию и сосудистые поражения, часто неотличимые от узелкового полиартериита. Частыми симптомами DADA2 являются афты в полости рта, артралгия и гепатоспленомегалия. У части пациентов развиваются синдром Рейно, некроз, язвы и узловатая эритема.

Лабораторные исследования во время приступов выявляют высокий уровень белков острой фазы, наличие различных цитопений периферической крови и низкий уровень иммуноглобулинов..

Использование высоких доз ГКС для терапии DADA2 эффективно лишь у некоторых пациентов. Показаны так же иммуносупрессивные препараты. В последние годы обнадёживающие результаты получают при использовании биологическая терапии моноклональными антителами. В частности, применяют антитела к CD20, IL-1 , IL-6-, TNF.

Рис. 5 Livedo reticularis на нижних конечностях при синдроме DADA2.

Заимствовано из Figueras-Nart, I., Mascaró Jr, J.M., Solanich, X. and Hernández-Rodríguez, J., 2019. Dermatologic and dermatopathologic features of monogenic autoinflammatory diseases. Frontiers in Immunology, 10, p.2448.

70