Синдром иммунной дисрегуляции, полиэндокринопатии, энтеропатии, Х-сцепленный (IPEX)

Синдром IPEX вызывают мутации гена FOXPЗ, играющего центральную роль в дифференцировке и функционировании регуляторных Treg. Синдром IPEX обычно манифестирует у мальчиков в течение первого года жизни в виде тяжелой диареи, экземы с сахарным диабетом и/или других эндокринопатий.

1.3.5.Группа V. Врожденные дефекты количества или функции фагоцитов

Кданной группе ПИД относятся дефекты, связанные с нарушением подвижности фагоцитов, хемотаксиса, адгезии, эндоцитоза, цитотоксичности, деградации фагоцитированных частиц, секреции цитокинов и др. На сегодняшний день выделено 42 дефектных гена, а вызываемые ими заболевания разделены на четыре подгруппы:

1)врожденные нейтропении;

2)дефекты подвижности;

3)дефекты респираторного «взрыва»;

4)другие нелимфоидые дефекты.

Таблица 5 Некоторые врожденные дефекты фагоцитов, числа илифункций

(по S. G. Tangye et al.,2022)

Дефекты подвижности

47

AD— аутосомно-доминантный; AR — аутосомно-рецессивный, XL - Х- сцепленный.

48

Врожденные нейтропении

Врожденные нейтропении - редко встречающиеся ПИД с частотой (1– 2):1 000 000. Характеризуются ранними проявлениями бактериальных инфекций и персистирующей тяжелой нейтропенией. В 1956 году. это заболевание описал Р. Костман (R. Kostmann) в шведской семье, у членов которой возникали тяжелые бактериальные инфекции на фоне нейтропении, характеризующейся тем, что в стадии перехода промиелоцитов в миелоциты нарушалось созревание нейтрофилов. В группу врожденных нейтропений входит 15 заболеваний, наследуемых как по аутосомно-доминантному, так и аутосомно-рецессивному типу. Для всех заболеваний установлены генные дефекты, приводящие к нарушениям дифференцировки миелоидных клеток. Установлен генетический дефект и для болезни Костмана. Это мутации в гене HAX1, кодирующем повсеместно экспрессируемый многофункциональный белок, вовлеченный, в том числе, в защиту миелоидных клеток от апоптоза.

Усиление апоптоза отмечается и при дефектах в гене ELANE (дефицит эластазы), G6PC3 (нарушения энзиматической активности глюкозо-6- фосфатазы) и других генетических нарушениях. В настоящее время описано 25 генов, мутации в которых приводят к врожденной нейтропении, и, очевидно, что число таких генов будет увеличиваться.

Рецидивирующие бактериальные инфекционные заболевания — главные проявления этого типа иммунодефицита. Обычно манифестация клинических симптомов начинается в возрасте около одного года. К наиболее частым проявлениям относят неглубокие абсцессы, язвы в полости рта, инфекционные поражения кожи, омфалит, пневмонию, средние отиты. Характерно поочередное возникновение абсцессов различной локализации, кожно-слизистых проявлений, респираторных инфекционных заболеваний и диареи. Частые афтозные стоматиты и гингивиты приводят к повреждению зубов у детей. Недавно появились сообщения о неврологических нарушениях в виде задержки развития и эпилепсии у некоторых больных с мутацией гена НАХ1. У 20% больных выявляют спленомегалию. Возможно появление миелодиспластического синдрома и острого миелоидного лейкоза.

Диагностический критерий тяжелой нейтропении — содержание нейтрофилов меньше 500/мм3 и одновременное повышение чувствительности к рецидивирующим бактериальным инфекциям, начиная с раннего возраста. Основная часть алгоритма обследования пациентов с нейтропенией — подсчет клеток крови и формулы крови дважды в неделю в течение 6 недель. У младенцев нужно исключить иммунную нейтропению путем выявления антинейтрофильных антител. Такие антитела, опосредующие нейтропении у новорожденных, образуются не в результате аутоиммунных нарушений, а обычно имеют материнское происхождение. Подобная нейтропения у ребенка исчезает в течение первых месяцев жизни.

При исследовании костного мозга пациентов с тяжелой нейтропенией выявляют нарушенное созревание нейтрофилов из предшественников в

49

ранней стадии (дифференцировка промиелоцитов в миелоциты). Количество клеток обычно в норме или слегка снижено, тогда как количество эозинофилов и моноцитов увеличено.

Молекулярные исследования проводятся, чтобы подтвердить диагноз. Лечение. Трансплантацию костного мозга проводят только пациентам

до 20-летнего возраста. Рекомбинантный G-CSF рекомендуют всем пациентам, которым не требуется трансплантация костного мозга. Использование этого фактора значительно улучшает прогноз и качество жизни пациентов. Более 90% пациентов положительно отвечают на это лечение увеличением числа нейтрофилов и, соответственно, уменьшением числа инфекционных заболеваний (следовательно, и дней госпитализации). Однако у пациентов с мутацией гена, кодирующего рецептор G-CSF (G- CSFR), которые не отвечают на лечение G-CSF, и у которых продолжаются тяжелые бактериальные инфекции, развивается миелодисплазия. В этом случае необходима трансплантация стволовых клеток костного мозга.

Дефекты подвижности лейкоцитов

Дефицит адгезии лейкоцитов (LAD; англ. Leukocyte Adhesion Deficiency) — ПИД, выявляемый с частотой 1:1 000 000 и характеризующийся кожными язвами, плохо заживающими ранами и рецидивирующими бактериальными инфекциями. Впервые заболевание описано в 1970-х годах. В настоящее время выделены три генетические формы синдрома LAD. Наиболее часто встречается I тип LAD, вызываемый дефектами гена ITGB2, кодирующего общую -цепь интегринов CD18. Тип

II LAD обусловлен мутациями в гене SLC35C1 (от англ. solute carrier family

35, member C1 - член C1 семейства растворимых транспортеров 35), кодирующем транспортер АДФ-фускозы аппарата Гольджи. Тип III возникает в результате мутаций в гене гомолога семейства фермитина 3 (FERMT3, от англ. fermitin family homolog 3), который кодирует белок,

участвующий в активации интегринов.

У больных с LAD выявляют аномалии рецепторов необратимой адгезии СD11/СD18. Если на поверхности клеток пациентов представлено менее 1% от нормального уровня этих адгезивных молекул, то у них развиваются угрожающие жизни инфекционные процессы. Если экспрессируется до 10% от нормального уровня этих рецепторов, возможно развитие септицемии, гингивита, периодонтита, некротических поражений кожи, кишечных или перианальных свищей. После перенесенного фурункулеза остаются шрамы, обусловленные выраженным дефицитом инфильтрации раны фагоцитами. Основная проблема LAD состоит в том, что лейкоциты не могут покинуть кровеносные сосуды и мигрировать из крови через эндотелиальный барьер в зону воспаления.

Клинически LAD проявляется с рождения и характеризуются задержкой отделения пупочного канатика и развитием омфалита, рецидивирующими затяжными бактериальными инфекционными поражениями кожи,

50

периодонтитом. Характерно сочетание ранних бактериальных инфекций, особенно, омфалита, с отсутствием формирования гноя и плохим заживлением ран. Наиболее частые возбудители инфекций — S. aureus или грамотрицательные бактерии.

При лабораторном исследовании в крови выявляют массивный нейтрофильный лейкоцитоз до 15 000–75 000 и даже до 100 000 клеток в 1 мкл, что объясняется неспособностью этих клеток выйти из сосудистого русла на периферию. Диагностический признак для первого типа LAD - содержание нейтрофилов до 50 000–100 000/мкл при инфицировании патогеном или в пределах 15 000/мкл в отсутствие инфекции.

В лечении при всех трех генетических типах синдрома дефицита адгезии лимфоцитов нужно применять антибиотики. Кроме того, при тяжелых инфекционных заболеваниях используют G-CSF, трансплантацию стволовых клеток костного мозга.

Прогноз для жизни - при отсутствии адекватного лечения более 75% пациентов умирают до двухлетнего возраста.

Таблица 6

Клиническая характеристика и лечение синдромов дефицита лейкоцитарной адгезии

Хроническая грануломатозная болезнь (ХГБ)

ХГБ характеризуется неспособностью фагоцитов генерировать АФК и создавать «кислородный взрыв», необходимый для уничтожения бактерий и грибов. Наследование в 70–85% Х-сцепленное (болеют мальчики), в остальных случаях — аутосомно-рецессивное.

Развитие ХГБ обусловлено дефектами белков, вовлеченных в формирование функциональной NADPH-оксидазы. Напомним, что активация фагоцитов вызывает объединение мембранных субъединиц p22 и gp91 флавоцитохрома b558 и белка Rap1a с цитоплазматическими белками p40, p47 и p67 и ГТФаза Rac-2 с формированием активной NADPH-оксидазы, способной катализировать образование АФК.

Х-сцепленная форма заболевания развивается вследствие дефекта (например, делеции) фрагмента гена gp91phox, расположенного на коротком плече Х-хромосомы в регионе Хр21. При наследовании ХГБ по аутосомнорецессивному типу выявляют дефект субъединицы p22phox, ген которой расположен на хромосоме 16, или нарушение одного из двух компонентов NADPH-оксидазы — р67 или p47.

В стимулированных фагоцитах больных выделенный супероксид составляет 3–38% от нормы. Нейтрофилы больных способны к нормальному хемотаксису, сохранена их фагоцитарная и секреторная активности; основное нарушение при данном дефекте - неспособность фагоцитов к выполнению кислородзависимой бактерицидной функции. ХГБ называют «болезнью парадоксов», поскольку наиболее вирулентные возбудители такие, как пневмококки и Haemophilus influenzae обычно не вызывают заболеваний у пациентов с данной патологией. Эти патогены являются каталазонегативными и погибают внутри фагоцитов в результате активации кислороднезависимой бактерицидности. В то же время менее вирулентные каталазопозитивные возбудители, для уничтожения которых требуется «кислородный взрыв» внутри фагоцитов, для этой категории больных крайне опасны.

Клинические проявления ПИД могут возникать как у детей в раннем возрасте (в 1–1,5 года), так и у подростков. ХГБ, как правило, проявляется в виде рецидивирующих инфекционных заболеваний, поражающих органы дыхания и пищеварения, кожу, лимфатические узлы, печень, почки и др. Отличительная особенность ХГБ — формирование в любых органах гранулем, содержащих гигантские многоядерные клетки.

У 70–80% детей пневмония осложняется абсцедированием или эмпиемой плевры. Часто встречается аспергиллез органов дыхания. Характерно возникновение лимфаденита, БЦЖита, появление абсцессов в печени, легких, параректальной области, гепатоспленомегалии. Тяжело протекают инфекционные заболевания пищеварительного тракта, у 25% детей сальмонеллез приводит к летальному исходу. Если ПИД манифестирует у подростков, то чаще развиваются гнойные поражения кожи (фурункулы, карбункулы, абсцессы с медленным прогрессированием).

52

При ХГБ у 15–30% больных развивается остеомиелит мелких костей пальцев рук и ног и остеоартрит, вызванный стафилококком или аспергиллами. Нередко гранулематозный процесс приводит к утолщению костей, придавая им вид «вздутых». Гнойный лимфаденит с преимущественным поражением шейных и подмышечных лимфатических узлов выявляют в 75–100% случаев ХГБ.

Для иммунодиагностики ХГБ используют тесты, помогающие выявить нарушения фагоцитоза. В иммунограмме выявляют снижение высвобождения супероксида из стимулированных фагоцитов до 3–30% от нормы. Помимо фагоцитарных нарушений, у большинства больных выявляют повышенный уровень сывороточных иммуноглобулинов (IgA, IgM, IgG).

Лечение включает:

1)пожизненную антибактериальную терапию, в ряде случаев в план лечения дополнительно включают препараты на основе IFN ;

2)применение антимикотических препаратов;

3)генную терапию — введение в стволовые клетки костного мозга гена gp91phox (при ХГБ, вызванной повреждением этого гена).

Прогноз для жизни сравнительно благоприятный, особенно когда заболевание развилось после первого года жизни. Пациенты в среднем живут 30 лет и больше. Описаны случаи беременности и родов у пациенток с ХГБ.

Дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы нейтрофилов (Г-6-ФДГ- дефицит)

Г-6-ФДГ-дефицит — частая форма энзимопатии, служащая причиной несфероцитарной анемии. Заболевание возникает в результате мутации гена G6PC3, кодирующего глюкозо-6-фосфатдегидрогеназу на хромосоме Xq28 и относится к патологии «кислородного взрыва». Впервые дефицит был описан в 1972 году М. Купером (М. Cooper) и соавт. как патология, характеризующаяся тяжелыми бактериальными инфекциями и отсутствием глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы в лейкоцитах. Такие лейкоциты неспособны разрушать поглощенные бактерии. При тяжелых формах заболевания развиваются абсцессы в разных органах, тяжелые пневмонии и признаки гемолитической анемии.

Диагностируют заболевание на основе определения активности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы в эритроцитах и лейкоцитах флуоресцентным методом. Лечение - симптоматическое.

1.3.6. Группа VI. Дефекты врождённого иммунитета

В настоящее время выделяют целый ряд заболеваний, в основе которых лежат дефекты врожденного иммунитета. В современной классификации (S. G. Tangye и др., 2022) выделяют девять подгрупп, а именно:

53

1.Менделевская предрасположенность к микобактериальным заболеваниям (например, дефицит β1 цепи IL-12 и IL-23 рецепторов, дефицит рецептора IFN , дефицит STAT1, дефицит Tyk-2 и др.);

2.Бородавчатые эпидермодисплазии (дефицит EVER1, WHIM

синдром);

3.Предрасположенность к тяжелым вирусным инфекциям (дефициты STAT1 и STAT2, дефицит CD16 и др.);

4.Энцефалиты, вызванные вирусом простого герпеса (дефицит TLR3, дефицит TRAFT3 и др.);

5.Предрасположенность к инвазивным грибковым заболеваниям (дефицит CARD9);

6.Предрасположенность к кожно-слизистому кандидозу (дефицит

IL-17RA, IL-17RC, IL-17, FSTAT1 и др.)

7.Дефекты TLR сигнальных путей с восприимчивостью к бактериям (дефицит (IRAK4, дефицит MyD88 и др.);

8.Другие врожденные нарушения иммунитета, связанные с негематопоэтическими тканями (изолированная врожденная аспления, острая печеночная недостаточность, связанная с NBAS-дефицитом, трипаносомиаз при мутации в APOL1).

9.Другие врожденные нарушения иммунитета связанные с лейкоцитами (IL-18BP-дефицит и др.)

Установлено 72 дефектных гена в этой группе ПИД.

Таблица 7

Примеры заболеваний, связанных с дефектами системы врожденного иммунитета

Другие врожденные нарушения иммунитета, связанные с негематопоэтическими тканями

AR --- аутосомно-рецессивный, AD --- аутосомно-доминантный

Хронический кожно-слизистый кандидоз

Упациентов выявляют частые поражения кожи и слизистых оболочек, вызванные Candida albicans. В 50% случаев обнаруживают сочетание кандидоза с аутоиммунной полиэндокринопатией в виде патологии паращитовидных, щитовидной, половых желез, гипофиза.

Хронический кожно-слизистый кандидоз клинически проявляется с первых месяцев жизни в виде упорного кандидоза слизистой оболочки ротовой полости и рецидивирует на протяжении всей жизни больного. Одновременно возникает грибковый дерматит, сохраняющийся у детей в среднем до трёхлетнего возраста.

Убольных детей часто развивается онихомикоз, возникающий в возрасте одного двух лет, при этом ногтевые пластины деформируются, появляется их поперечная исчерченность. Важная особенность заболевания

—отсутствие глубоких микозов внутренних органов. В то же время характерно присоединение бактериальной инфекции и возникновение пневмоний, отитов, гайморитов, остеомиелита.

В возрасте 4–10 лет у больных детей могут возникать тяжелые эндокринные нарушения, затрагивающие паращитовидные железы. Развивается гипопаратиреоз, клинически проявляющийся внезапными мышечными болями и тетаническими судорогами. При этом выявляют снижение уровня кальция в сыворотке крови, замедление свертывания крови.

57

У некоторых детей с возрастом развивается диффузный остеопороз. Помимо нарушений со стороны паращитовидных желез, может развиваться надпочечниковая недостаточность.

Клинически часто обнаруживают гиперплазию лимфатических узлов в шейной и подчелюстной группах, сохраняющуюся на протяжении всей жизни. Лицо ребенка изменено за счет седловидной переносицы; характерно истончение волос. В поведении детей обращает на себя внимание заторможенность, а также отставание в психическом и интеллектуальном развитии.

Прогноз для жизни сравнительно благоприятный. Причинами смерти могут быть хронический гепатит (25% случаев), а также сепсис и тяжелые инфекционные заболевания. Для лечения применяют антифунгицидные средства в течение длительного времени, а также внутривенные иммуноглобулины для профилактики инфекционных осложнений.

ПИД с нарушениями в сигнальной системе TLR

ПИД с нарушениями в сигнальной системе TLR - это группа заболеваний, вызываемых дефектами в рецепторных сигнальных путях TLR. Охарактеризованы, например, мутации генов, кодирующих TLR3, киназу IRAK4, трансмембранный белок эндоплазматического ретикулума, который вовлечен в транспортировку эндосомальных TLR - UNC93B и т.д. Эти дефекты обусловливают повышенную чувствительность пациентов к инфекциям. Например, дефицит IRAK4 приводит к развитию бактериальных инфекций, часто вызываемых Streptococcus pneumoniae и Staphylococcus aureus, иногда у пациентов выявляют Neisseria meningitidis и Shigella sonnei. IRAК4-дефицит можно заподозрить у больных с тяжелыми инфекционными заболеваниями, протекающими без лихорадки, при выделении из крови или церебральной жидкости S. pneumoniae. Инфекционные заболевания начинаются у больных в грудном или раннем детском возрасте; часто протекают в виде менингита, артрита, септицемии. Следует отметить, что лихорадка и другие симптомы воспаления, как правило, слабо выражены или отсутствуют. Пациенты резистентны к другим инфекционным заболеваниям, включая вызываемые микобактериями, вирусами и грибами.

При лабораторном исследовании показатели воспаления, такие, как СРБ, остаются в норме.

При дефиците UNC93 или TLR3 характерны герпесвирусные инфекции.

В лечении больных с дефицитом IRAK4 рекомендуют применять антибактериальную терапию; у больных с нарушенным иммунным ответом на полисахаридные антигены — заместительную терапию иммуноглобулинами; больным с симптомами герпетической инфекции назначают препараты интерферонов и противовирусные препараты.