В качестве иммуномодулирующей терапии ВВИГ показаны в следующих случаях:

идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура у детей или у

взрослых при высоком риске кровотечений перед хирургическими вмешательствами с целью коррекции количества тромбоцитов;

синдром Гийена—Барре;

болезнь Кавасаки;

хронические воспалительные демиелинизирующие полинейропатии (ХВДП).

В настоящее время изучается применение ВВИГ при вторичной гипогаммаглобулинемии.

Высокие дозы ВВИГ, наоборот, подавляют активность многих провоспалительных цитокинов: α-фактора некроза опухоли, γ-интерферона, подавляют пролиферацию Т-клеток, индуцируют апоптоз лимфоцитов и моноцитов, нейтрализуют аутоантитела посредством антиидиотипических антител, связывающихся с Fab фрагментом, угнетают продукцию аутоантител, блокируют Fc-рецепторы на клетках ретикулоэндотелиальной системы, угнетают активность системы комплемента у пациентов с аутоиммунными заболеваниями, вызванными активацией системы комплемента.

Дозы ВВИГ при иммуномодулирующй терапии достигают 2 г/кг; при тромбоцитопенической пурпуре — 0,4–1,0 г/кг в сутки в течение 2–5 сут, затем 0,4–1,0 г/кг 1 раз в 3–6 нед.

3.4.3. Виды побочных реакций на ВВИГ

Факторы риска, связанные с приготовлением препарата иммуноглобулинов:

129

Высокая концентрация IgA (выше 15 мкг/мл) и анти-Rh D-антигена (RhD) увеличивает возникновение побочных эффектов иммуноглобулинотерапии.

Факторы риска, связанные с пациентом:

наличие побочных реакций на предыдущее введение ВВИГ

первое введение ВВИГ

наличие дефицита IgA в сыворотке крови пациента

Взависимости от времени возникновения побочные реакции делятся

на:

а) немедленные

б) отсроченные (Yi Guo et al.,2018).

а) немедленные побочные реакции (НПР) включают гриппоподобный синдром, дерматологические проявления, аритмию, гипотензию и острое повреждение легких, связанное с переливанием крови (TRALIсиндром; transfusion–related acute lung injury).

Гриппоподобные симптомы подразделяются на легкие, средние и тяжелые. Легкие побочные эффекты включают легкую головную боль, лихорадку, озноб и усталость; они уменьшаются, когда инфузия замедляется или когда вводятся антигистаминные и нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). НПР средней степени тяжести включают в себя боль в груди, рвоту, артралгию и сильную головную боль; Эти эффекты требуют прекращения инфузии или введения антигистаминных препаратов и НПВП. Тяжелые побочные эффекты включают повышение АД, анафилаксию, бронхоспазм и изменение сознания; Эти побочные эффекты требуют немедленной остановки инфузии и оказания соответствующей медицинской помощи.

Наиболее частыми побочными эффектами являются «гриппоподобные» симптомы. К ним относятся приливы, тошнота, усталость, лихорадка, озноб, недомогание и вялость. У 87,5% пациентов развиваются гриппоподобные симптомы во время введения. Большинство из этих симптомов связаны с быстрой инфузией и развиваются в течение начального периода инфузии; некоторые побочные эффекты, такие как лихорадка или усталость, могут возникнуть в течение 24 часов. Механизмы, лежащие в основе этих симптомов, остаются не до конца ясными. Возможно это связано с присутствием цитокинов, таких как IL-6, TNF-α, активатор прекалликреина и калликреин, в продуктах иммуноглобулина, а также способностью активации комплемента препаратом иммуноглобулина.

Дерматологические побочные реакции. Встречаются почти в 6%

случаев и включают крапивницу, пятнисто-папулезные высыпания, экзему, лихеноидный дерматит и десквамацию. Эпидермолиз наблюдается в некоторых серьезных случаях. Все эти повреждения кожи могут происходить на всех частях тела, хотя руки и ноги являются наиболее распространенными

130

участками. Большинство из этих реакций развиваются в течение 2 недель после введения иммуноглобулина.

Аритмия и гипотензия. Это редкое состояние, развивающееся во время или после инфузии иммуноглобулина, которое описано у детей и взрослых. Может включать в себя суправентрикулярную тахикардию и брадикардию.

TRALI-синдром - острое повреждение легких, связанное с переливанием крови. Это серьезное неблагоприятное состояние с высокой смертностью, проявляющееся острым респираторным дистресс-синдромом и некардиальным отеком легких в течение 6 часов после переливания. Иммуноглобулины являются продуктами крови и также могут вызвать данное побочное действие. Впервые описано в 2001 г. у 23-летнего мужчины с мультифокальной моторной невропатией, у которого развился данный синдром после введения ВВИГ. В последующем описаны пациенты, которым вводили ВВИГ по поводу идиопатической тромбоцитопенической пурпуры, а также у пациентов с синдромом Шегрена, синдромом Гийена-Барре, трансплантацией легких, иммунодефицитом или миастенией. . Диагностика: а) клинические симптомы дыхательной недостаточности, которые появляются после введения препаратов крови при отсутствии других явных причин; б) рентгенограмма грудной клетки, показывающая диффузный двусторонний отек легких.

б) отсроченные побочные реакции

Эти реакции могут быть серьезными или даже летальными. В среднем встречаются менее, чем у 1% пациентов. Они включают в себя тромбозы, неврологические расстройства, почечную недостаточность, гематологические расстройства, нарушение электролитного баланса и инфекцию, связанную с переливанием крови.

Тромбозы. Предполагаемая частота составляет от 1% до 16,9%. Тромбозы могут возникать в артериях, венах и синусах внутричерепных вен. Клинические проявления различны; наиболее частыми являются артериальные тромботические состояния, такие как инсульт, инфаркт миокарда и легочная эмболия. Около 80% побочных реакций составляют инсульты и инфаркты миокарда, которые произошли в течение 24 часов после завершения введения иммуноглобулина.

Факторы риска тромбоза включают:

первую инфузию ВВИГ,

большую доза препарата

применение оральных контрацептивов

пожилой возраст

ранее существовавшего атеросклеротического заболевания

наследственный гиперкоагуляционный синдром

предшествующий тромбоз

повышенная вязкость плазмы

131

Механизмы, которые могут вызвать тромботические явления, включают увеличение вязкости плазмы, активацию прокоагулянтных факторов, спазм сосудов, аутоиммунный васкулит и увеличение количества тромбоцитов. Повышенная вязкость плазмы, связанная с концентрацией IgG во время или после инфузии иммуноглобулина, в наибольшей степени способствует возникновению тромботических явлений.

Неврологические расстройства включают головную боль,

асептический менингит, синдром задней обратимой энцефалопатии (PRES), судороги.

Головная боль после ВВИГ является распространенным побочным эффектом. Больше чем у половины пациентов развиваются головные боли после введения иммуноглобулина, причем она отсрочена и возникает спустя 6–12 ч после вливания и может длиться от 24 до 72 ч. Инфузия высоких доз иммуноглобулина является основным фактором риска возникновения головной боли; наличие мигрени в анамнезе также способствуетразвитию головных болей после инфузии ВВИГ.

Когда головная боль длится длительное время или устойчива к медикаментозной терапии, нельзя забывать о возможности асептического менингита. Асептический менингит как побочная реакция на введение ВВИГ встречается у 0,6–1% пациентов. Наиболее распространенными симптомами этого состояния являются постоянная головная боль, тошнота, рвота, светобоязнь, лихорадка, озноб и положительные симптомы Кернига и Брудзинского. Диагноз подтверждается при исследовании спинно-мозговой жидкости. Способствующими факторами являются большая кумулятивная доза ВВИГ (1-2 г/кг) и наличие мигрени.

Синдром задней обратимой энцефалопатии является еще одним неврологическим расстройством, которое может развиться после терапии иммуноглобулином. Впервые описан в 2005 г. Накаджа (Nakaja). Клинические проявления у этих пациентов включают острое начало, характеризующееся головной болью, нарушением зрения и измененным психическим состоянием. Полное разрешение было достигнуто после прекращения введения иммуноглобулина.

Почечная недостаточность. Почечная недостаточность после лечения иммуноглобулином является редким, но опасным побочным эффектом. Частота иммуноглобулин-связанной почечной недостаточности точно не установлена, так же как и механизм, лежащий в основе ВВИГсвязанной почечной недостаточности, остается неясным. Потенциальные механизмы включают в себя преципитацию иммунных комплексов в клубочках, осмотический нефрит, острую трубчатую обструкцию, связанную с иммунологическим гемолизом, и преходящую ишемию сосудов из-за снижения почечной перфузии. Пациенты пожилого возраста, имеющие диабет или почечную дисфункцию имеют повышенный риск развития почечной недостаточности после введения иммуноглобулина. Почечная недостаточность обычно развивается в течение 10 дней после начала

132

инфузии иммуноглобулина. Клинически проявляется олигурией, гематурией, снижением скорости клубочковой фильтрации и повышением уровня креатинина в сыворотке крови. Уровень креатинина в сыворотке обычно достигает пика примерно на 5-й день от введения ВВИГ. Функция почек, как правило, возвращается к норме после прекращения инфузии ВВИГ или проведения кратковременного гемодиализа. Но в редких случаях иммуноглобулиновая почечная недостаточность принимает хронический характер, что может явиться причиной смерти больного (8–15%). Факторы рискапожилой возраст, неконтролируемый диабет или предшествующая почечная дисфункция. У пациентов с почечной недостаточностью следует тщательно контролировать функцию почек как до, так и после лечения (включая уровень креатинина в сыворотке, мочевины и скорость клубочковой фильтрации). Если почечная функция прогрессивно снижается, скорость инфузии должна быть уменьшена или лечение должно быть прекращено. Гематологические нарушения: гемолиз и нейтропения.

Гемолиз - это побочная реакция, связанная с введением ВВИГ, которая встречается примерно у 1,6% пациентов. Обычно гемолиз не распознают и не лечат, поскольку у него отсутствуют клинические симптомы. Гемолиз может привести к острой почечной недостаточности и тромбозу. В анализе крови определяется низкий уровень гемоглобина. Гемолиз, связанный с инфузией ВВИГ, наблюдается через 12–10 дней после первой инфузии , при этом самый низкий уровень гемоглобина отмечается между 1 и 2 неделями после последней инфузии ВВИГ. Гемолиз является распространенным осложнением ВВИГ в высоких дозах (2 г/кг), полученной из крови, не относящейся к группе О. Гемолиз чаще встречается у пациентов с группой крови A (65%) или AB (26%). Этот эффект может быть связан с присутствием изоагглютининов A и B (анти-A и анти-B-антител) в продукте ВВИГ. Лабораторные анализы, которые могут указывать на гемолиз, включают снижение уровня гемоглобина и гаптоглобина, повышение уровня лактатдегидрогеназы и увеличение количества гемобилирубина и ретикулоцитов. Гемолиз в большинстве случаев протекает в легкой и среднетяжелой форме и самостоятельно купируется.

Нейтропения . Впервые описана в 1998 году Майером и соавт.(Majer et al.) как осложнение терапии ВВИГ у детей с идиопатической тромбоцитопенией. Это состояние обычно возникает в течение 4 дней после инфузии и восстанавливается самопроизвольно через 2 недели. Нарушение электролита Нарушение электролитного баланса. Редкая побочная реакция, связанная с введением иммуноглобулина. Показано снижение уровня натрия и магния у пациентов, получавших ВВИГ, на 4 и 7% ниже исходного уровня соответственно. Эти нарушения электролитного баланса обычно не имеют клинических симптомов и пациенты не требуют добавления электролитов. Что касается пациентов с сильно нарушенной функцией почек, рекомендуется проводить мониторинг уровня электролитов для выявления гипонатриемии и гиперкалиемии.

133